Фармакодинаміка.

Механізм дії

Рилпівірин є діарилпіримідиновим ННІЗТ ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1. Рилпівірин не пригнічує клітинні ДНК-полімерази α, β і γ людини.

Противірусна дія in vitro

Рилпівірин активний відносно лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостроінфікованій лінії Т-клітин; середнє значення 50% ефективної концентрації (ЕС₅₀) для HIV-1/IIIB становить 0,73 нм (0,27 нг/мл). Хоча рилпівірин продемонстрував обмежену активність in vitro щодо ВІЛ-2 (значення ЕС₅₀ в діапазоні від 2510 до 10830 нм (від 920 до 3970 нг/мл)), лікування ВІЛ-2 інфекції Едюрантом^® не рекомендується через відсутність клінічних даних.

Крім того, рилпівірин продемонстрував противірусну активність щодо широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (підтип A, B, C, D, F, G, H) з показниками EC₅₀ у діапазоні від 0,07 до 1,01 нм (0,03 до 0,37 нг/мл), а також щодо первинних ізолятів групи O з показниками EC₅₀ у діапазоні від 2,88 до 8,45 нм (1,06 до 3,10 нг/мл).

Резистентність

У клітинних культурах. Резистентні до рилпівірину штами відбиралися у культурах клітин, починаючи з ВІЛ-1 дикого типу різного походження і підтипів, а також стійких до ННІЗТ штамів ВІЛ-1. Найбільш часто виникаючими мутаціями, які асоціювалися з резистентністю, були L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C і M230I.

Резистентність до рилпівірину визначалася як кратна зміна (FC) EC₅₀вище біологічного порогового значення (BCO), характерного для методу аналізу, що використовується.

У пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. Для досліджень резистентності було використано більш широке поняття вірусологічної невдачі, ніж для первинного аналізу ефективності. При кумулятивному аналізі загальної резистентності на 48 тижні ІІІ фази досліджень у 62 (з 72) пацієнтів з вірусологічною невдачею у групі Едюранту^® були дані тестування резистентності на початку лікування та на момент невдачі. У цьому аналізі ННІЗТ-асоційованими резистентними мутаціями, які розвивалися, найчастіше були: V90I, K101E, Е138К, Е138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y та F227C. Під час клінічних досліджень наявність мутацій V90I та V189I на початку лікування не впливала на відповідь на терапію. Мутація E138K, як правило у поєднанні з мутацією M184I, виникала найбільш часто при лікуванні рилпівірином. У аналізі на 48 тижні у 31 пацієнта з 62 з вірусологічною невдачею була продемонстрована поява супутніх ННІЗТ- та НІЗТ-мутацій; у 17 випадках з 31 це була комбінація мутацій E138K та M184I. Найчастіші мутації зберігалися в аналізах на 48 та 96 тижнях.

У кумулятивному аналізі резистентності на 96 тижні спостерігалася нижча частота виникнення вірусологічних невдач протягом других 48 тижнів лікування, ніж протягом перших 48 тижнів. У аналізі від 48 до 96 тижня 24 (3,5%) та 14 (2,1%) вірусологічних невдач додатково виникло у групі Едюранту^® та ефавіренцу відповідно. 9 з 24 та 4 з 14 цих вірусологічних невдач виникли у пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням < 100 000 копій/мл.

З огляду на всі наявні дані досліджень in vitro та in vivo у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, нижчезазначені мутації, пов’язані з резистентністю, при їх наявності на початку лікування можуть впливати на активність рилпівірину: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I і M230L. Дані мутації, пов’язані з резистентністю до рилпівірину, потрібно враховувати лише при застосуванні Едюранту^® пацієнтам, які раніше не отримували антиретровірусного лікування. Зазначені мутації, асоційовані з резистентністю, були отримані в дослідженнях in vivo у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусного лікування, тому не можна посилатися на наведені дані для прогнозування ефективності Едюранту^® у пацієнтів з вірусологічною невдачею попередньої антиретровірусної терапії.

Як і для інших антиретровірусних засобів, при призначенні Едюранту^® слід керуватися результатами аналізу на резистентність.

Перехресна резистентність.

Сайт-спрямований ННІЗТ мутантний вірус. Рилпівірин демонстрував антивірусну активність проти 64 (96%) штамів з 67 рекомбінантних лабораторних штамів ВІЛ-1 з однією мутацією в гені зворотної транскриптази, асоційованою з резистентністю до ННІЗТ, у т.ч. з найбільш частими мутаціями K103N та Y181C. Одиничними мутаціями, пов’язаними із втратою чутливості до рилпівірину, були K101P, Y181I та Y181V. Поява мутації K103N сама по собі не спричиняла зменшення чутливості до рилпівірину, проте комбінація мутацій K103N та L100I демонструвала зменшення чутливості до рилпівірину у 7 разів.

Ізоляти рекомбінантних штамів. Рилпівірин зберігав активність (FC ≤ BCO) проти 62% з 4786 ізолятів рекомбінантних штамів ВІЛ-1, резистентних до ефавіренцу та/або невірапіну.

Пацієнти з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. У кумулятивному аналізі на 96 тижні ІІІ фази досліджень (ECHO та THRIVE) 42 з 86 пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування Едюрантом^® продемонстрували резистентність до рилпівірину, викликану лікуванням (генотипний аналіз). У цих пацієнтів частота фенотипічної перехресної резистентності до інших ННІЗТ була такою: етравірин 32/42, ефавіренц 30/42 та невірапін 16/42. Серед пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл 9 з 27 пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування Едюрантом^® продемонстрували резистентність до рилпівірину (генотипний аналіз) з частотою фенотипічної перехресної резистентності до етравірину — 4/9, ефавіренцу — 3/9 та невірапіну — 1/9.

Вплив на показники електрокардіограми.

Вплив застосування Едюранту^® у рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу на коригований інтервал QT (QTc) оцінювався у клінічному дослідженні за участю 60 здорових добровольців. При застосуванні у рекомендованій дозі клінічно важливого впливу Едюранту^® на інтервал QTс не спостерігалося.

При вивченні застосування Едюранту^® в надтерапевтичних дозах (75 мг один раз на день і 300 мг один раз на день) здоровим добровольцям максимальне середнє і узгоджене в часі (верхня межа довірчого інтервалу 95%) відхилення у значеннях інтервалу QTcF між досліджуваним препаратом і плацебо після корекції значень становило 10,7 (15,3) і 23,3 (28,4) мс відповідно. На тлі рівноважного стану прийом препарату в дозах 75 мг один раз на день та 300 мг один раз на день призводив до підвищення C_max приблизно в 2,6 та 6,7 раза відповідно, в порівнянні з середнім значенням C_maxпри застосуванні Едюранту^® в рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості рилпівірину оцінювалися у дорослих здорових добровольців і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів віком від 12 років, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. Експозиція рилпівірину зазвичай була нижчою у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, ніж у здорових добровольців.

Всмоктування

Після прийому внутрішньо максимальна концентрація рилпівірину у плазмі зазвичай досягається протягом 4 — 5 годин. Абсолютна біодоступність Едюранту^® невідома.

Вплив їжі на абсорбцію

Експозиція рилпівірину була приблизно на 40% нижчою при прийомі Едюранту^® натще порівняно з такою при прийомі разом з їжею стандартної калорійності (533 ккал) або з висококалорійною їжею з високим вмістом жирів (928 ккал). Коли Едюрант^® застосовували тільки разом з багатими на білок поживними напоями, експозиція була на 50% нижчою, ніж при прийомі з їжею. Едюрант^® слід приймати під час їди для досягнення оптимальної абсорбції. Прийом Едюранту^® натще або тільки разом з багатими на білок поживними напоями може призвести до зниження концентрації рилпівірину в плазмі та зменшення терапевтичного ефекту Едюранту^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Рилпівірин приблизно на 99,7% зв’язується з білками плазми in vitro, в першу чергу, з альбумінами. Розподіл рилпівірину в інших середовищах, окрім плазми (наприклад спинномозковій рідині, секреті статевих шляхів), у людей не вивчався.

Біотрансформація

Дослідження in vitro показують, що рилпівірин головним чином піддається окисному метаболізму за участю системи цитохрому Р450 (CYP) 3А.

Виведення

Кінцевий період напіввиведення рилпівірину становить приблизно 45 годин. Після перорального прийому одноразової дози ¹⁴С-рилпівірину близько 85% і 6,1% дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі та сечі відповідно. Виведення рилпівірину у незмінному вигляді з фекаліями в середньому складало 25% прийнятої дози. Лише незначна кількість рилпівірину у незміненому вигляді (< 1% дози) була виявлена у сечі.

Особливі групи пацієнтів

Едюрант (EDURANT)