ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Росукор 10 таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг, Torrent (Індія)
Росукор 20 таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг, Torrent (Індія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Склад:

діюча речовина: rosuvastatine;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить розувастатину кальцію еквівалентнo розувастатину 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, триацетин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору, з лінією розлому з обох боків, з тисненням «11» та «36» з одного боку з двох боків від лінії розлому, та тисненням «10» з іншого боку від лінії розлому;

таблетки по 20 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору, з лінією розлому з обох боків, з тисненням «11» та «37» з одного боку з двох боків від лінії розлому, та тисненням «20» з іншого боку від лінії розлому.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Код АТХ C10A A07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії препаратом, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно зберігається.

Клінічна ефективність

Препарат ефективний для дорослих пацієнтів з гіперхолeстеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від раси, статі або віку, у тому числі для пацієнтів із цукровим діабетом та з сімейною гіперхолeстеринемією.

У 80% пацієнтів з гіперхолeстеринемією ІІа та ІІв типу (середній базовий рівень ХС-ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) на тлі прийому препарату у дозі 10 мг рівень ХС-ЛПНЩ досягає значень < 3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолeстеринемією, які отримують препарат у дозі 20–80 мг, спостерігається позитивна динаміка ліпідного профілю. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають препарат у дозі 20 мг, середнє зниження рівня ХС-ЛПНЩ становить 22%.

Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофібратом щодо вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою щодо вмісту ХС-ЛПВЩ.

Профілактика серцево-судинних проявів: під час клінічного дослідження (JUPITER) вивчався вплив розувастатину кальцію на частоту виникнення основних подій, пов'язаних з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями, у 17 802 чоловіків (≥50 років) та жінок (≥60 років), які не мали діагнозу серцево-судинного захворювання, рівні ХС-ЛПНЩ становили <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а рівні високочутливого С-реактивного білка ≥ 2 мг/л. Розрахунковий початковий ризик розвитку ішемічної хвороби серця у досліджуваній популяції становив 11,3% протягом 10 років за Фрамінгемськими критеріями ризику; значну частину популяції становили пацієнти з артеріальною гіпертензією (58%), низькими рівнями ХС-ЛПВЩ (23%), курці (16%) або особи із наявністю у сімейному анамнезі ранньої ішемічної хвороби серця (12%). Учасники дослідження були рандомізовані в групи прийму плацебо (n=8901) або розувастатину у дозі 20 мг 1 раз на добу (n=8901), і за їх станом в подальшому спостерігали у середньому протягом 2 років.

Первинна кінцева точка була комбінованою та охоплювала час до першої появи будь-якої із таких серцево-судинних (СС) подій: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, нестабільна стенокардія або процедура артеріальної реваскуляризації.

Розувастатин значно знижував ризик СС подій (252 випадки у групі плацебо і 142 — у групі розувастатину) та статистично значуще (p < 0,001) зменшував відносний ризик на 44%. Виражений ефект спостерігався протягом перших 6 місяців лікування. Зниження ризику було порівнянним у багатьох заздалегідь встановлених підгрупах різного віку, статі, раси, статусу куріння, наявності у сімейному анамнезі передчасної ІХС, індексу маси тіла, рівнів ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ або високочутливого С-реактивного білка на час залучення до дослідження. Відмічалося статистично значуще зменшення на 48% частоти комбінованої кінцевої точки СС смерті, інсульту та інфаркту міокарда (відношення ризику (ВР): 0,52, 95% ДІ: 0,40–0,68, p < 0,001), зниження на 54% частоти летального або нелетального інфаркту міокарда (ВР: 0,46, 95% ДІ: 0,30–0,70) та на 48% — частоти летального чи нелетального інсульту. Загальна смертність у групі розувастатину знизилась на 20% (ВР: 0,80, 95% ДІ: 0,67- 0,97, p=0,02). Рівень ХС-ЛПНЩ у групі розувастатину знизився на 45% (p < 0,001) порівняно з групою плацебо.

Профіль безпеки розувастатину у дозі 20 мг загалом був подібний до плацебо. 1,6% учасників групи прийому розувастатину та 1,8% групи плацебо вийшли із дослідження через розвиток побічних реакцій, незалежно від їх пов'язаності з лікуванням. Частішими побічними реакціями, що призводили до припинення лікування, були: міалгія (0,3% у групі розувастатину, 0,2% у групі плацебо), абдомінальний біль (0,03% у групі розувастатину, 0,02% у групі плацебо) та висипання (0,03% у групі розувастатину та 0,03% у групі плацебо). Побічні реакції, відзначенні у ≥ 2% пацієнтів та з більшою, ніж у групі плацебо, або подібною частотою — міалгія (7,6% у групі розувастатину, 6,6% — плацебо), запор (3,3% у групі розувастатину, 3%д — плацебо) та нудота (2,4% у групі розувастатину, 2,3% — плацебо).

Фармакокінетика

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин накопичується в печінці. Об'єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншу участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих

Вік та стать

Відсутній клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Етнічні групи

Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих монголоїдної раси, які проживають в Азії, показали збільшення AUC та C_maxприблизно удвічі порівняно з показниками європейців, що проживають в Європі та Азії. Впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності у фармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та темношкірих пацієнтів.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П'ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-П'ю спостерігалось подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.

Генетичний поліморфізм

Інгібітори ГМГ-КoA редуктази, включаючи розувастатин, зв'язуються з транспортними білками OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов'язаний з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 та 2,4 раза порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі

Лікування гіперхолестеринемії

Первинна гіперхолестеринемія (тип ІІа, у тому числі гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія) або змішана дисліпідемія (тип IIb), як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних засобів (таких як фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія, як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів (таких як аферез ЛПНЩ) або у разі, коли такі види лікування не є доречними.

Профілактика серцево-судинних порушень

Препарат показаний для зниження ризику серйозних серцево-судинних порушень у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, про що свідчить наявність таких факторів ризику, як вік, артеріальна гіпертензія, низький рівень ХС-ЛПВЩ, підвищений рівень С-реактивного білка, паління або наявність у сімейному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця.

Лікування атеросклерозу

З метою сповільнення або відстрочки прогресування захворювання у пацієнтів, яким показана ліпідознижувальна терапія.

Діти та підлітки (від 10 до 17 років: хлопчики — стадія ІІ за шкалою Танера та вище, дівчата — щонайменше через рік після першої менструації).

Лікування первинної гіперхолестеринемії (тип ІІа) або змішаної дисліпідемії (тип IІb) внаслідок гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних методів (таких як фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до розувастатину або будь-якої допоміжної речовини;
захворювання печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН);
порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
міопатія;
одночасне застосування циклоспорину;

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

- порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

- гіпотиреоз;

- наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;

- наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази або фібратами;

- зловживання алкоголем;

- ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі;

- належніть пацієнтів до негроїдної раси;

- супутнє застосування фібратів.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестеринзнижувальну дієту, якої необхідно дотримуватись і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосовуючи діючі узгоджені рекомендації.

Препарат можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Таблетку не слід розжовувати або дробити. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Підбираючи початкову дозу, слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів та майбутній серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. далі). За необхідності через 4 тижні дозу можна збільшити. Оскільки у разі застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж за менших доз, титрувати дозу до максимального рівня 40 мг слід лише для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема в осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату за дози 20 мг і які повинні перебувати під регулярним наглядом.

Профілактика серцево-судинних порушень

У ході досліджень зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг. Пацієнтам із гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій із дозування для лікування гіперхолестеринемії.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком понад 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози залежно від віку не потрібна.

Застосування дітям

Звичайна доза препарату для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5–20 мг 1 раз на добу перорально. Для досягнення терапевтичного ефекту дозу необхідно належним чином титрувати. Безпека та ефективність доз, що перевищують 20 мг, у цій популяції не вивчалися.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає необхідності у корекції дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки

Пацієнтам, стан яких оцінювався на 8 та 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування розувастатину пацієнтам з показником 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки застосовувати препарат у дозі вище 10 мг слід з обережністю.

Раса

Рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Максимально добова доза становить 20 мг.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг.

Максимальна добова доза становить 20 мг.

Генетичний поліморфізм

Генотипи SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC та ABCG2 (BCRP) c.421AA порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT та ABCG2 c.421CC асоційовані з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину. Для пацієнтів з генотипами c.521CC або c.421AA максимальна рекомендована добова доза препарату становить 20 мг.

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі препарату разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрацію розувастатину в плазмі через взаємодію з цими транспортними білками (такими як циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром). Якщо можливо, необхідно розглянути альтернативне лікування і у разі необхідності тимчасово припинити лікування препаратом. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із препаратом уникнути неможливо, потрібно зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу препарату.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні препарату, зазвичай слабкі та транзиторні.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, поліневропатія, втрата пам'яті.

З боку травного тракту: запор, нудота, біль у животі, панкреатит, діарея.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця, гепатит; рідко: підвищення активності печінкових трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: свербіж, висип та кропив'янка, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку ендокринної системи: цукровий діабет, частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові, індекс маси тіла, підвищення рівня тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

З боку репродуктивної системи: частота невідома: гінекомастія.

З боку системи крові: частота невідома: тромбоцитопенія.

З боку кістково-м'язової системи: імуноопосередкована некротизуюча міопатія, міалгія, артралгія, міопатія (в тому числі міозит) та рабдоміоліз. Захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

З боку дихальної системи: кашель, диспное.

З боку сечовидільної системи: гематурія.

Загальні порушення: астенія, набряк.

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігалися випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за тестом смужки). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий час у < 1% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг та 20 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Перегляд даних досліджень на сьогодні не виявив причинного зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігалась у пацієнтів, які застосовували розувастатин, і дані досліджень свідчать про її низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит) та рідко рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї спостерігалися при застосуванні будь-яких доз препарату, а особливо при застосуванні доз >20 мг. Повідомлялося про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляється стійкою проксизмальною м'язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром'язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

У пацієнтів, які приймають розувастатин, можливе дозозалежне зростання рівнів креатинфосфокінази (КФК). Якщо рівні КФК підвищені (>5 x верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

Вплив на лабораторні показники

Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозопропорційне зростання рівня печінкових трансаміназ та креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA1c. У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази, спостерігались патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчила про протеїнурію). Виявлений білок був, як правило, канальцевого походження. У більшості випадків протеїнурія стає менше вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії та не свідчить про гостре чи прогресуюче захворювання нирок.

При застосуванні деяких статинів повідомлялось про такі небажані явища: депресія; порушення сну, у тому числі безсоння та нічні кошмари; розлади статевої функції; окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо у разі тривалої терапії; збільшення випадків рабдоміолізу, тяжких порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ).

Передозування.

Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримуюча терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Особливості застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані про застосування препарату під час вагітності і годуванню груддю не вивчалися. Препарат протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку під час прийому препарату повинні використовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату в період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Діти.

Не рекомендовано застосування препарату дітям віком до 10 років.

Відомий вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10–17 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів застосування досліджуваного препарату жодного впливу на зріст, масу тіла, ІМТ або статевий розвиток виявлено не було.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували препарат у високих дозах, відзначалася протеїнурія (визначена за тестом смужки), переважно канальцева за походженням та у більшості випадків тимчасова або нетривала. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Інколи спостерігалися явища з боку нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та рідко рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів при застосуванні усіх доз препарату, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази дуже рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, випадки рабдоміолізу, пов'язані із застосуванням препарату, у постмаркетинговий період інколи траплялися частіше при дозі 40 мг. Існує інформація про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляється стійкою проксизмальною м'язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром'язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинфосфокінази

Рівні креатинфосфокінази не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення креатинфосфокінази, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні креатинфосфокінази значно підвищені (> 5х верхньої межі норми), протягом 5–7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень > 5 х верхньої межі норми, починати лікування не слід.

Перед лікуванням

Росукор, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід починати лікування у разі значно підвищених початкових рівнів КФК (>5 х ВМН).

У період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез'ясований м'язовий біль, м'язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (>5xВМН) або якщо м'язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 х ВМН). Якщо симптоми минають та рівень КФК повертається до норми, розувастатин або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний.

У ході досліджень у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Росукор та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі з гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, тому препарат не рекомендовано застосовувати у комбінації з гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Росукору з фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації.

Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії, такими як ниркова недостатність, літній вік, гіпотиреоз, або у ситуаціях, коли може збільшитися концентрація препарату в плазмі крові

Препарат не слід застосовувати пацієнтам із гострими, тяжкими станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення, або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування препарату слід припинити. Інколи повідомлялося про тяжкі порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) у постмаркетинговий період.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування препарату.

Раса

Відомо, що системна експозиція зростає у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями.

Інгібітори протеази

Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендоване.

Непереносимість лактози

Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у разі довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. Повідомлялось про зростання частоти захворювання на діабет при застосуванні розувастатину у пацієнтів із факторами ризику розвитку діабету.

Діти та підлітки від 10 до 17 років

Вплив розувастатину на лінійній ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10–17 років оцінювалося лише протягом одного року.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості малоймовірно, що препарат впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Опубліковані дані свідчать про те, що розувастатин не має клінічно значущої взаємодії (як субстрат, інгібітор чи індуктор) з цитохромом Р450. Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та для ефлюксного переносника BCRP. Одночасне введення розувастатину з лікарськими засобами — інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастину в плазмі та збільшення ризику міопатії (див. таблицю).

Таблиця.

Дія на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зниження) лікарських засобів, що вводяться одночасно, за даними опублікованих клінічних досліджень:

Режим дозування лікарського засобу	Режим дозування розувастатину	Зміна AUC розувастатину
Циклоспорин від 75 мг 2 рази на добу до 200 мг 2 рази на добу, 6 місяців	10 мг 1 раз на добу, 10 днів	7,1 раза ↑
Атаназавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	3,1 раза ↑
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів	20 мг 1 раз на добу, 7 днів	2,1 раза ↑
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	1,9 раза ↑
Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 днів	10 мг, разова доза	1,6 раза ↑
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на добу, 7 днів	1,5 раза ↑
Типранавір 500 мг /ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів	10 мг, разова доза	1,4 раза ↑
Дронедарон 400 мг 2 рази на добу	Дані відсутні	1,4 раза ↑
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів	10 мг або 80 мг, разова доза	1,4 раза ↑
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу, 14 днів	1,2 раза ↑
Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	↔
Алеглітазар 0,3 мг 7 днів	40 мг, 7 днів	↔
Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів	10 мг, разова доза 10 мг, 7 днів	↔ ↔
Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів	20 мг, разова доза	↔
Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	↔
Флюконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів	80 мг, разова доза	↔
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу 7 днів	80 мг, разова доза	28% ↑
Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів	20 мг, разова доза	47% ↑

Коли необхідно застосовувати препарат разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують експозицію розувастатину, дозу препарату слід коригувати. Слід починати з дози 5 мг один раз на добу, якщо очікується зростання експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або більше. Максимальну добову дозу розувастатину потрібно скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину, ймовірно, не перевищувала б концентрацію, що відмічається тоді, коли прийом добової дози 40 мг розувастатину відбувається за відсутності взаємодіючих лікарських засобів. Наприклад, доза 5 мг розувастатину при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатину при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атаназавір (збільшення експозиції в 3,1 раза) та доза 20 мг розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення експозиції в 1,9 раза).

Антациди

Одночасне застосування препарату із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після застосування препарату.

Фенофібрати, похідні фіброєвої кислоти

Хоча не спостерігалось ніякої фармакокінетичної взаємодії між розувастатином та фенофібратом, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат та інші фіброєві кислоти, включаючи нікотинову кислоту, можуть підвищувати ризик міопатії при одночасному введенні з інгібіторами ГМГ-КoA редуктази.

Циклоспорин

Одночасне застосування препарату і циклоспорину не впливає на плазмові концентрації циклоспорину.

Антагоністи вітаміну K

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, початок лікування препаратом або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Після відміни препарату або зменшення дози МНВ може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНВ. У пацієнтів, які застосовують антагоністи вітаміну К, рекомендовано контролювати МНВ як на початку лікування, так і після припинення або при подальшій зміні його дозування.

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати

Одночасне застосування препарату та гемфіброзилу призводило до 2-кратного підвищення максимальної концентрації (C_max) та AUC розувастатину. За даними спеціальних досліджень взаємодії, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (більше або дорівнює 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо.

Лікування препаратом у таких випадках слід також починати з дози 5 мг.

Для пацієнтів, які одночасно приймають гемфіброзил, доза препарату не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату та езетимібу не впливало на їх значення AUC або C_max. Однак фармакодинамічної взаємодії між препаратом та езетимібом, що може призвести до побічних ефектів, виключити не можна.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, сумісне застосування інгібіторів протеази може різко посилювати дію розувастатину. Тому призначення Росукору ВІЛ-інфікованим пацієнтам, які вже приймають інгібітори протеази, не рекомендується.

Антацидні препарати

Одночасне застосування препарату із суспензіями антациду, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижує концентрацію розувастатину приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антациду через 2 години після прийому Росукору. Клінічне значення цієї взаємодії не вивчалося.

Еритроміцин

Одночасне застосування препарату та еритроміцину знижувало AUC_(0-t) розувастатину на 20%, а C_max – на 30%. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування препарату та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають розувастатин та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак така комбінація широко застосовувалася жінкам у ході клінічних досліджень та переносилася добре.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує та не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4). Супутнє застосування розувастатину з ітраконазолом (інгібітором CYP3A4) призвело до підвищення AUC розувастатину на 28%. Це невелике збільшення не розглядалось як клінічно значуще. Тому взаємодії між препаратами, пов'язаної із метаболізмом, опосередкованим цитохромом Р450, не очікується.

Лопінавір/ритонавір

Супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п'ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0–24)та C_max для розувастатину відповідно. Взаємодія між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчалася.

Інші лікарські засоби

Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується. Опубліковано дані, що під час клінічних досліджень розувастатину при супутньому застосовуванні з антигіпертензивними, антидіабетичними засобами і гормонозамісною терапією не встановлено жодних доказів клінічно значущих небажаних взаємодій.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістера у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Торрент Фармасьютікалс Лтд.

Місцезнаходження.

Індрад Плант, Вілл. Індрад, Талука Каді, Діст. Мехсана Гуджарат 382721, Індія.

Росукор 10 таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг, Torrent (Індія)Росукор 20 таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг, Torrent (Індія)

Аналоги Росукор (Rosukor)