Фармакодинаміка.

Механізм дії

Терифлуномід — імуномодулюючий засіб з протизапальними властивостями, що селективно та оборотно інгібує мітохондріальний фермент дигідрооротатдегідрогеназу (ДГО-ДГ), функціонально пов’язану з дихальним ланцюгом. Внаслідок цього інгібування терифлуномід загалом зменшує проліферацію клітин, які швидко діляться та потребують de novo синтезу піримідину для свого розвитку. Точний механізм, за рахунок якого терифлуномід реалізує свій терапевтичний ефект щодо розсіяного склерозу (РС), не до кінця зрозумілий, але він опосередковується зменшенням кількості лімфоцитів.

Фармакодинамічні ефекти.

Імунна система. Вплив на кількість імунокомпетентних клітин в крові: у плацебо-контрольованих дослідженнях терифлуномід у дозі 14 мг один раз на добу викликав легке зменшення кількості лімфоцитів — у середньому менш ніж на 0,3 × 10⁹/л — протягом перших 3 місяців лікування, після чого цей рівень зберігався до кінця лікування.

Потенціал щодо подовження інтервалу QT. У плацебо-контрольованому комплексному дослідженні інтервалу QT, що проводилось за участю здорових добровольців, терифлуномід у середній рівноважній концентрації не проявляв жодного потенціалу щодо подовження інтервалу QTcF порівняно з плацебо: найбільша відмінність між середньою величиною цього показника на тлі прийому терифлуноміду та плацебо у відповідні моменти часу становила 3,45 мс з верхньою межею 90% ДІ 6,45 мс.

Вплив на функцію ниркових канальців. У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, яких лікували терифлуномідом, спостерігалося зменшення рівня сечової кислоти в сироватці крові в середньому в діапазоні від 20% до 30% порівняно з тими, хто отримував плацебо. Середнє зниження вмісту фосфору в сироватці крові становило близько 10% у групі прийому терифлуноміду порівняно з плацебо. Ці ефекти розглядаються як пов’язані з посиленням ниркового канальцевого виведення і не пов’язані зі змінами у функціях клубочків.

Клінічна ефективність та безпека.

Ефективність препарату Обаджіо^® була продемонстрована у двох плацебо-контрольованих дослідженнях — TEMSO і TOWER, в яких оцінювався прийом терифлуноміду в дозах 7 мг та 14 мг один раз на добу дорослими пацієнтами з рецидивуючим розсіяним склерозом (РРС).

У дослідженні TEMSO загалом 1088 пацієнтів з РРС рандомізували для прийому або терифлуноміду у дозах 7 мг (n = 366) чи 14 мг (n = 359), або плацебо (n = 363) протягом періоду тривалістю 108 тижнів. Усі пацієнти були з підтвердженим діагнозом РС (на основі критеріїв МакДональда, 2001 р.) з рецидивуючим клінічним перебігом, з прогресуванням або без нього, та мали принаймні 1 рецидив протягом року, що передував дослідженню, або принаймні 2 рецидиви протягом 2 років, що передували дослідженню. На момент включення у дослідження пацієнти отримали ≤ 5,5 бала за Розширеною шкалою оцінки вираженості інвалідизації (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Середній вік учасників дослідження становив 37,9 року. У більшості пацієнтів був діагностований розсіяний склероз рецидивуючо-ремітуючого перебігу (91,5%), але у невеликої підгрупи пацієнтів був вторинно-прогресуючий (4,7%) або прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз (3,9%). Середня кількість рецидивів протягом року до включення пацієнтів у дослідження становила 1,4, при цьому у 36,2% пацієнтів на початковому рівні виявлялися контрастовані гадолінієм вогнища ураження. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила 2,50, при цьому у 249 пацієнтів (22,9%) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила > 3,5. Середня тривалість захворювання від часу появи перших симптомів становила 8,7 року. Більшість пацієнтів (73%) не отримували препаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення у дослідження. Результати дослідження показано в таблиці 1.

Результати тривалого спостереження, отримані у ході подовженого вивчення довгострокової оцінки безпеки в учасників дослідження TEMSO (медіана загальної тривалості лікування становила приблизно 5 років, а максимальна тривалість лікування становила приблизно 8,5 року), не виявили жодних нових або неочікуваних даних щодо безпеки.

У дослідженні TOWER загалом 1169 пацієнтів з РРС рандомізували для прийому або терифлуноміду у дозах 7 мг (n = 408) чи 14 мг (n = 372), або плацебо (n = 389) протягом періодів різної тривалості, які закінчилися через 48 тижнів після рандомізації останнього пацієнта. Усі пацієнти були з підтвердженим діагнозом РС (на основі критеріїв МакДональда, 2005 р.) з рецидивуючим клінічним перебігом, з прогресуванням або без нього, та мали принаймні 1 рецидив протягом року, що передував дослідженню, або принаймні 2 рецидиви протягом 2 років, що передували дослідженню. На момент включення у дослідження пацієнти мали ≤ 5,5 бала за Розширеною шкалою оцінки ступеня інвалідизації (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Середній вік учасників дослідження становив 37,9 роки. У більшості пацієнтів був розсіяний склероз рецидивуючо-ремітуючого перебігу (97,5%), але у невеликої підгрупи пацієнтів був вторинно-прогресуючий (0,8%) або прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз (1,7%). Середня кількість рецидивів протягом року до включення пацієнтів у дослідження становила 1,4. Щодо наявності контрастованих гадолінієм вогнищ ураження на початковому рівні дані відсутні. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила 2,50, при цьому у 298 пацієнтів (25,5%) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила > 3,5. Середня тривалість захворювання від часу появи перших симптомів становила 8 років. Більшість пацієнтів (67,2%) не отримували препарат, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення у дослідження. Результати дослідження показані в таблиці 1.

Таблиця 1

Основні результати для схваленої дози (дані для популяції пацієнтів, що були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату [ITT])

**** p < 0,0001, *** p < 0,001, ** p < 0,01, * p < 0,05 порівняно з плацебо

¹ТЗ — тяжкість захворювання: загальний об’єм вогнищ ураження (T2 і T1, гіпоінтенсивних) у мілілітрах.

Ефективність терапії пацієнтів з високою активністю захворювання

У дослідженні TEMSO був відзначений стабільний ефект лікування щодо частоти рецидивів та рівня стійкого прогресування інвалідизації протягом 3 місяців у підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання (n = 127). Згідно з особливостями дизайну дослідження висока активність захворювання визначалася як 2 рецидиви або більше протягом 1 року у разі наявності на МРТ головного мозку 1 контрастованого гадолінієм вогнища ураження або більше. У дослідженні TOWER подібний аналіз підгруп не виконувався, оскільки у цьому дослідженні не отримували дані МРТ. Відсутні дані щодо кількості пацієнтів, у яких не відзначалося відповіді на повний та належний курс лікування бета-інтерфероном (зазвичай не менше 1 року лікування), які мали принаймні 1 рецидив протягом попереднього року на тлі отримання лікування та у яких на МРТ головного мозку відзначалося принаймні 9 гіпоінтенсивних вогнищ ураження у режимі Т2 або принаймні 1 контрастоване гадолінієм вогнище ураження, а також щодо кількості пацієнтів, у яких частота рецидивів протягом року, що передував дослідженню, не змінилася або збільшилася порівняно з попередніми 2 роками.

Дослідження TOPIC було подвійно сліпим плацебо-контрольованим дослідженням, у якому оцінювали терапію терифлуномідом у дозах 7 мг і 14 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 108 тижнів у пацієнтів з першим клінічним проявом демієлінізуючого процесу (середній вік пацієнтів становив 32,1 року). Первинною кінцевою точкою був час до виникнення другого клінічного епізоду (рецидиву). Загалом 618 пацієнтів рандомізували для прийому або терифлуноміду у дозах 7 мг (n = 205) чи 14 мг (n = 216), або плацебо (n = 197). Ризик другого клінічного епізоду протягом 2 років становив 35,9% у групі плацебо і 24,0% у групі прийому терифлуноміду в дозі 14 мг (відношення ризиків: 0,57, 95% довірчий інтервал: 0,38−0,87, p = 0,0087). Результати дослідження TOPIC підтвердили ефективність терифлуноміду при рецидивуючо-ремітуючому розсіяному склерозі (РРРС), у тому числі на ранній стадії РРРС з першим клінічним проявом демієлінізуючого процесу і дисемінуванням вогнищ ураження на МРТ за часом та локалізацією.

Ефективність терифлуноміду порівнювалася з ефективністю підшкірного введення бета-1а-інтерферону (у рекомендованій дозі — 44 мкг тричі на тиждень) у 324 рандомізованих пацієнтів у дослідженні (TENERE) з мінімальною тривалістю лікування 48 тижнів (максимальною — 114 тижнів). Первинною кінцевою точкою був ризик неуспішності лікування (підтверджений рецидив або остаточне припинення лікування досліджуваним препаратом залежно від того, що настає раніше). Кількість пацієнтів, яким було остаточно припинено лікування досліджуваним препаратом, у групі прийому терифлуноміду 14 мг становила 22 зі 111 пацієнтів (19,8%), і причинами цього були побічні реакції (10,8%), відсутність ефективності (3,6%), інші причини (4,5%) та неможливість проведення спостереження за пацієнтом (0,9%). Кількість пацієнтів, яким було остаточно припинено лікування досліджуваним препаратом, у групі підшкірного введення інтерферону бета-1а становила 30 зі 104 пацієнтів (28,8%), і причинами цього були побічні реакції (21,2%), відсутність ефективності (1,9%), інші причини (4,8%) та незадовільне дотримання протоколу дослідження (1%). За первинною кінцевою точкою застосування терифлуноміду у дозі 14 мг/добу не мало переваг перед застосуванням бета-1а-інтерферону: відсоток пацієнтів з неуспішністю лікування через 96 тижнів, розрахований методом Каплана−Мейєра, становив 41,1% порівняно з 44,4% (у групі прийому терифлуноміду у дозі 14 мг порівняно з групою прийому бета-1а-інтерферону, p = 0,595).

Педіатрична популяція

Діти (віком від 10 до 17 років)

Дослідження EFC11759/TERIKIDS було міжнародним подвійно сліпим плацебо-контрольованим дослідженням за участю пацієнтів віком від 10 до 17 років з рецидивуючо-ремітуючим РС, в якому оцінювалося застосування терифлуноміду один раз на добу (дози скориговано для досягнення впливу, еквівалентного такому при дозі 14 мг у дорослих) протягом 96 тижнів з подальшим відкритим розширеним дослідженням. У всіх пацієнтів стався щонайменше 1 рецидив протягом 1 року або щонайменше 2 рецидиви за 2 роки до дослідження. Неврологічні обстеження проводилися при скринінгу та кожні 24 тижні до завершення дослідження, а також під час позапланових візитів у разі підозри на рецидив. Пацієнти з клінічним рецидивом або високою активністю за даними МРТ принаймні 5 нових або прогресуючих Т2-зважених вогнищ ураження на 2 послідовних скануваннях були переведені у відкрите розширене дослідження до 96 тижня для забезпечення активного лікування. Первинною кінцевою точкою був час до першого клінічного рецидиву після рандомізації. Час до першого підтвердження клінічного рецидиву або високої активності за даними МРТ, залежно від того, що сталося раніше, був попередньо визначений як аналіз чутливості, оскільки він включає як клінічні, так і МРТ-умови, які відповідають умовам переходу у відкрите розширене дослідження.

Для прийому терифлуноміду (n = 109) або плацебо (n = 57) загалом було рандомізовано 166 пацієнтів у співвідношенні 2 : 1. На момент включення у дослідження показник за Розширеною шкалою оцінки вираженості інвалідизації (Expanded Disability Status Scale, EDSS) у пацієнтів становив ≤ 5,5 бала; середній вік учасників дослідження становив 14,6 року; середня маса тіла дорівнювала 58,1 кг; середня тривалість захворювання від часу встановлення діагнозу становила 1,4 року; а середня кількість Т1-зважених вогнищ ураження, контрастованих гадолінієм, виявлених під час МРТ-сканування, дорівнювала 3,9 вогнища на момент початку дослідження. Всі пацієнти хворіли на рецидивуючо-ремітуючий РС із середнім показником за EDSS 1,5 на момент початку дослідження. Середній час лікування становив 362 дні у групі плацебо та 488 днів у групі терифлуноміду. Перехід від подвійно сліпого періоду до відкритого лікування через високу активність за даними МРТ відбувався частіше, ніж очікувалося, а також частіше та раніше в групі плацебо, ніж в групі терифлуноміду (26% в групі плацебо, 13% в групі терифлуноміду).

Терифлуномід знижував ризик клінічного рецидиву на 34% порівняно з плацебо, що не було статистично значущим (p = 0,29) (таблиця 2). У заздалегідь визначеному аналізі чутливості терифлуномід досяг статистично значущого зниження сукупного ризику клінічного рецидиву або високої активності за даними МРТ на 43% відносно плацебо (р = 0,04) (таблиця 2).

Терифлуномід суттєво зменшив кількість нових та прогресуючих Т2-зважених вогнищ ураження на 55% (p = 0,0006) (ретроспективний аналіз також скоригований на вихідні показники T2: 34%, p = 0,0446), а також кількість Т1-зважених вогнищ ураження, контрастованих гадолінієм на скануванні, на 75% (p <0,0001) (таблиця 2).

Таблиця 2

Клінічні та МРТ результати дослідження EFC11759/TERIKIDS

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило виробника від зобов’язання надати результати досліджень застосування препарату Обаджіо^®дітям віком від народження до менше 10 років для лікування розсіяного склерозу (інформація щодо застосування препарату дітям наведена в розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Медіана часу до досягнення максимальної концентрації у плазмі крові після багатократного перорального прийому терифлуноміду становить від 1 до 4 годин після застосування дози; біодоступність препарату є високою (близько 100%).

Їжа не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику терифлуноміду.

На основі середніх прогнозованих фармакокінетичних показників, обчислених за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (ПопФК) з використанням даних щодо здорових добровольців та пацієнтів з РС, рівноважна концентрація препарату досягається повільно (приблизно протягом 100 днів, 3,5 місяця, до досягнення 95% рівноважної концентрації), а розраховане відношення кумуляції AUC становить приблизно 34.

Розподіл.

Терифлуномід значною мірою зв’язується з білками плазми крові (> 99%), імовірно, з альбуміном, і розподіляється переважно у плазмі. Об’єм розподілу після однократного внутрішньовенного введення препарату становить 11 л. Проте цей рівень, найімовірніше, є заниженим, оскільки у щурів спостерігався значний розподіл в органи.

Біотрансформація

Терифлуномід помірно метаболізується і є єдиною сполукою, що виявляється у плазмі крові. Основним шляхом біотрансформації терифлуноміду є гідроліз; менш значущим шляхом — окислення. Другорядні метаболічні шляхи включають окислення, N-ацетилювання та сульфатне кон’югування.

Елімінація.

Терифлуномід екскретується у шлунково-кишковий тракт переважно з жовчю у вигляді незміненої діючої речовини, найбільш імовірно, шляхом прямої секреції. Терифлуномід є субстратом ефлюксного транспортера ВCRP, що може брати участь у прямій секреції. Протягом 21-го дня 60,1% введеної дози екскретується з калом (37,5%) та сечею (22,6%). Після процедури швидкого виведення з використанням холестираміну виводиться ще 23,1% (переважно з калом). За результатами індивідуального прогнозу фармакокінетичних показників з використанням ПопФК моделі терифлуноміду, у здорових добровольців та пацієнтів з РС медіана термінального періоду напіввиведення (t_1/2z) становила приблизно 19 днів після багатократного прийому препарату у дозі 14 мг. Після однократного внутрішньовенного введення загальний кліренс терифлуноміду становить 30,5 мл/год.

Процедура прискореного виведення: холестирамін та активоване вугілля.

Виведення терифлуноміду з кровообігу можна прискорити, застосувавши холестирамін або активоване вугілля, які, як вважається, блокують процеси реабсорбції в кишечнику. Концентрації терифлуноміду, які визначалися під час 11-денної процедури прискорення виведення терифлуноміду з прийомом 8 г холестираміну тричі на добу, 4 г холестираміну тричі на добу або 50 г активованого вугілля двічі на добу після припинення лікування терифлуномідом, продемонстрували ефективність цих режимів для прискорення виведення терифлуноміду, що забезпечували зменшення концентрації терифлуноміду у плазмі крові більш ніж на 98%; при цьому холестирамін діяв швидше, ніж активоване вугілля. Після відміни терифлуноміду та призначення холестираміну у дозі 8 г тричі на добу концентрації терифлуноміду в плазмі крові зменшилися на 52% на кінець дня 1, на 91% на кінець дня 3, на 99,2% на кінець дня 7 і на 99,9% на кінець дня 11. Вибір однієї з цих трьох процедур прискорення виведення препарату визначається переносимістю пацієнта. Якщо холестирамін у дозі 8 г тричі на добу переноситься погано, можна призначити холестирамін у дозі 4 г тричі на добу. Як альтернатива може також використовуватись активоване вугілля (ці 11 днів не обов’язково мають бути послідовними, якщо немає потреби у швидкому зниженні концентрації терифлуноміду у плазмі крові).

Лінійність/нелінійність.

Системна експозиція після перорального прийому терифлуноміду в дозах від 7 до 14 мг зростає пропорційно до дози.

Характеристики в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти чоловічої/жіночої статі, пацієнти літнього віку. За результатами ПопФК аналізу у здорових добровольців та пацієнтів з РС виявлено декілька індивідуальних факторів варіабельності фармакокінетики препарату: вік, маса тіла, стать, расова приналежність та рівні альбуміну і білірубіну. Проте вплив цих факторів на фармакокінетику препарату залишається обмеженим (≤ 31%).

Печінкова недостатність. Легке та помірне порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику терифлуноміду. У зв’язку з цим корекція дози для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки не передбачена. Проте терифлуномід протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою дисфункцією (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Тяжке порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику терифлуноміду. У зв’язку з цим корекція дози для пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок не передбачена.

Діти

У дітей з масою тіла понад 40 кг, які отримували 14 мг на добу, рівноважна концентрація знаходилася у діапазоні, який спостерігався у дорослих пацієнтів, що отримували такий самий режим дозування.

У пацієнтів дитячого віку з масою тіла ≤ 40 кг лікування дозою 7 мг один раз на добу (на підставі обмежених клінічних даних та моделювання) призвело до рівноважної концентрації у діапазоні, що спостерігався у дорослих пацієнтів, які отримували 14 мг один раз на добу.

Спостережувані індивідуальні мінімальні рівноважні концентрації були дуже варіабельними, як це спостерігалося і у дорослих пацієнтів з РС.

Доклінічні дані з безпеки.

Токсичність повторних доз

При багатократному пероральному застосуванні терифлуноміду мишам, щурам та собакам протягом періоду тривалістю до 3, 6 та 12 місяців відповідно було з’ясовано, що основними органами-мішенями токсичності препарату були червоний кістковий мозок, лімфоїдні органи, порожнина рота/ шлунково-кишковий тракт, репродуктивні органи і підшлункова залоза. Також спостерігались ознаки окислювального впливу на еритроцити. Анемія, зменшення кількості тромбоцитів та ефекти з боку імунної системи, що включали лейкопенію, лімфопенію та вторинні інфекції, були пов’язані з впливом на червоний кістковий мозок та/або лімфоїдні органи. Більшість ефектів є відображенням основного механізму дії сполуки (інгібування поділу клітин). Тварини більш чутливі до фармакологічних і, відповідно, до токсичних ефектів терифлуноміду, ніж людина. Внаслідок цього у тварин токсичні ефекти препарату спостерігалися при рівнях експозиції, що є еквівалентними таким у людини при застосуванні терапевтичних доз або нижчими.

Генотоксичний та канцерогенний потенціали

Терифлуномід не був мутагенним in vitro або кластогенним in vivo. Кластогенність, виявлена in vitro, розглядалась як непрямий ефект, пов’язаний з дисбалансом нуклеотидного пулу внаслідок фармакологічних ефектів інгібування ДГО-ДГ. Другорядний метаболіт ТФМА (4-трифторметиланілін) спричиняв мутагенність та кластогенність in vitro, але не in vivo.

Ознак канцерогенності препарату у щурів та мишей не виявлено.

Репродуктивна токсичність

Фертильність у щурів не зазнавала змін, незважаючи на небажаний вплив терифлуноміду на репродуктивні органи самців, у тому числі зменшення кількості сперматозоїдів. У потомства самців щурів, яким терифлуномід вводили до спарювання з інтактними самками, не спостерігалось зовнішніх вад розвитку. Терифлуномід був ембріотоксичним у щурів та кролів при застосуванні у дозах, що знаходяться в межах терапевтичного діапазону для застосування людині. При введенні терифлуноміду вагітним самкам щурів впродовж гестації та під час лактації також спостерігався небажаний вплив на потомство. Ризик ембріофетальної токсичності у результаті прийому терифлуноміду батьком дитини вважається низьким. Очікується, що розрахована плазмова експозиція у жінок в результаті передачі препарату через сім’я пацієнта, який отримує лікування препаратом, буде у 100 разів нижчою, ніж плазмова експозиція після перорального прийому 14 мг терифлуноміду.

Ювенільна токсичність

У молодих щурів, які отримували терифлуномід перорально протягом 7 тижнів з моменту відлучення від грудного вигодовування та до досягнення зрілого віку, не виявили несприятливого впливу на зростання, фізичний або неврологічний розвиток, здатність до навчання та пам’ять, рухову активність, статевий розвиток або фертильність. Небажані явища включали анемію, зниження лімфоїдної чутливості, дозозалежне зниження Т-клітинозалежної відповіді антитіл та значне зниження концентрацій IgM і IgG, що загалом збігалося зі спостереженнями в дослідженнях токсичності з застосуванням повторних доз у дорослих щурів. Однак збільшення кількості В-клітин, яке спостерігалося у молодих щурів, у дорослих щурів було відсутнє. Значущість цієї різниці невідома, але була продемонстрована повна її оборотність, як і для більшості інших висновків. Через високу чутливість тварин до терифлуноміду молоді щури зазнавали впливу нижчих рівнів, ніж діти при максимальній рекомендованій дозі для людини (МРДЛ).

Аналоги Обаджіо®