Фармакодинаміка.

Механізм дії

Препарат є комбінацією лозартану і гідрохлортіазиду. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка лозартан, часто у комбінації з гідрохлортіазидом, зменшує ризик серцево-судинних захворювань і летальності, що було доведено у результаті оцінки частоти розвитку серцево-судинної летальності, інсульту та інфаркту міокарда.

Компоненти препарату проявляють адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи рівень артеріального тиску більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо. Внаслідок свого діуретичного ефекту гідрохлортіазид підвищує активність реніну плазми крові (АРП), стимулює секрецію альдостерону, збільшує рівень ангіотензину II і знижує рівень калію у сироватці крові. Прийом лозартану блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину ІІ і внаслідок пригнічення ефектів альдостерону може сприяти зменшенню втрати калію, пов’язаної з прийомом діуретика.

Лозартан має помірний та минущий урикозуричний ефект.

Гідрохлортіазид незначно підвищує рівень сечової кислоти в крові. Комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду сприяє зменшенню вираженості гіперурикемії, спричиненої діуретиком.

Антигіпертензивний ефект лозартану калію/гідрохлоротіазиду триває протягом 24 годин та зберігається при безперервному лікуванні. Препарат клінічно значуще не впливає на частоту серцевих скорочень. Відомо, що після 12 тижнів застосування комбінації лозартану калію та гідрохлоротіазиду (50 мг/12,5 мг) мінімальний показник діастолічного артеріального тиску в положенні пацієнта сидячи зменшувався у середньому на 13,2 мм рт.ст.

Лозартан калію/гідрохлоротіазид є ефективним засобом для зниження артеріального тиску у чоловіків та жінок, осіб негроїдної раси та представників інших рас, молодших пацієнтів та осіб літнього віку (>65 років) при будь-якому ступені тяжкості гіпертонічної хвороби.

Лозартан

Лозартан — синтетичний препарат, антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (тип АТ₁), високоефективний при прийомі внутрішньо.

Ангіотензин II є потужним вазоконстриктором, головним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи, а також вирішальним патофізіологічним фактором розвитку артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІI зв’язується з AT₁-рецепторами, виявленими у багатьох тканинах (наприклад у гладких м’язах судин, надниркових залозах, нирках і серці) і спричиняє ряд важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію та вивільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію клітин гладких м’язів. Роль іншого виду рецепторів ангіотензину II AT₂-підтипу у серцево-судинному гомеостазі не відома.

Ангіотензин II вибірково зв’язується з AT₁-рецепторами. Лозартан і його фармакологічно активний метаболіт (Е-3174) як in vitro, так і in vivо блокують усі фізіологічні ефекти ангіотензину II, незалежно від джерела або шляху синтезу. На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину II, лозартан калію не є антагоністом.

Лозартан вибірково зв’язується з АТ₁-рецепторами і не зв’язується та не блокує рецептори інших гормонів та іонних каналів, що відіграють важливу роль у регуляції функції серцево-судинної системи. Крім того, лозартан не інгібує АПФ, що сприяє деградації брадикініну. Отже, до дії лозартану не мають відношення ефекти, прямо не пов’язані з блокадою AT₁-рецепюрів, зокрема посилення ефектів, пов’язаних із впливом брадикініну, або розвиток набряків (лозартан — 1,7%, плацебо — 1,9%).

При застосуванні лозартану спостерігається пригнічення негативного зворотного впливу ангіотензину II на секрецію реніну, що призводить до підвищення активності реніну у плазмі крові. Підвищення активності реніну призводить до підвищення концентрації ангіотензину II у плазмі крові. Незважаючи на це, антигіпертензивна активність і зниження концентрації альдостерону у плазмі крові зберігаються, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після припинення лікування лозартаном активність реніну у плазмі крові та концентрація ангіотензину II повертаються до початкових значень протягом 3 днів.

Лозартан і його основний активний метаболіт виявляють вищу спорідненість з рецепторами АТ₁, ніж з рецепторами АТ₂. У перерахуванні на масу активний метаболіт в 10–40 разів активніший, ніж лозартан.

Відомо, що частота виникнення кашлю у пацієнтів, які отримують лозартан або гідрохлоротіазид, була схожою і була значно нижчою, ніж при застосуванні інгібіторів АПФ.

У недіабетичних пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією під час застосування лозартану калію спостерігалося значне зменшення рівня протеїнурії, фракційної екскреції альбуміну та IgG у плазмі крові. Лозартан підтримує рівень клубочкової фільтрації і знижує фільтраційну фракцію. У цілому лозартан сприяє зниженню концентрації сечової кислоти у плазмі крові (зазвичай <0,4 мг/дл), що зберігається у ході тривалої терапії.

Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси та не має стійкого впливу на рівень норепінефрину у плазмі крові.

У пацієнтів з лівошлуночковою недостатністю на тлі доз лозартану 25 мг і 50 мг відзначався позитивний гемодинамічний і нейрогормональний ефект, що характеризувався підвищенням серцевого індексу та зниженням тиску заклинювання у легеневих капілярах, системного судинного опору, середнього артеріального тиску і частоти серцевих скорочень, а також зменшення рівня циркулюючого альдостерону та норепінефрину відповідно. Виникнення артеріальної гіпотензії у хворих на серцеву недостатність залежить від дози.

У двох великих плацебо-контрольованих дослідженнях (ONTARGET та NEPHRON-D) вивчали переваги одночасного застосування інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. З досліджень відомо, що одночасне застосування інгібіторів АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання чи цукровий діабет 2 типу з ознаками ураження органів-мішеней, не виявляло суттєвого позитивного впливу на функціонування нирок та/або серцево-судинну систему та показники летальності, при цьому відзначався підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. У зв’язку з цим не рекомендоване одночасне застосування інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам з діабетичною нефропатією.

У дослідженні ALTITUDE, що проводили з метою перевірки переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам з діабетом 2 типу та хронічним нирковим та/або серцево-судинним захворюванням, був виявлений високий ризик несприятливих наслідків і дослідження було зупинене. Серцево-судинна смертність та інсульти були набагато частішими у групі, де застосовувався аліскірен, ніж у плацебо-групі, крім цього, небажані явища та серйозні побічні ефекти, такі як гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та ниркова дисфункція, також були більш поширеними у групі, що лікувалась аліскіреном, ніж у групі плацебо.

У період прийому лозартану усунення негативного зворотного зв’язку, що полягає у пригніченні ангіотензином II секреції реніну, призводить до збільшення активності реніну плазми крові (АРП). Підвищення АРП супроводжується зростанням рівня ангіотензину II у плазмі крові. При тривалому (6-тижневому) лікуванні лозартаном у дозі 100 мг/добу пацієнтів з артеріальною гіпертензією у момент досягнення максимальної концентрації препарату у плазмі крові спостерігалося триразове підвищення рівня ангіотензину II у плазмі крові. У деяких пацієнтів спостерігалося ще більше підвищення, особливо при невеликій тривалості лікування (2 тижні). Однак антигіпертензивна активність і зниження концентрації альдостерону плазми крові проявлялися через 2 і 6 тижнів терапії відповідно, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. АРП і рівень ангіотензину II відновлювалися через 3 доби після відміни лозартану. Вплив лозартану калію/гідрохлоротіазиду 50/12,5 мг на АРП та рівень ангіотензину II було порівняно з таким при прийомі 50 мг лозартану. Порівняння впливу лозартану калію/гідрохлортіазиду 100/12,5 мг із впливом лозартану 50 мг на АРП та рівень ангіотензину II не проводили.

Оскільки лозартан є специфічним антагоністом АТ₁-рецепторів ангіотензину II, він не інгібує АПФ-кініназу II — фермент, що інактивує брадикінін. Дослідження, у якому порівнювалися ефекти 20 мг і 100 мг лозартану калію з ефектами інгібітору АПФ відносно реакції на ангіотензин I, ангіотензин II і брадикінін, показало, що лозартан блокує ефекти ангіотензину I і ангіотензину II, не впливаючи на ефекти брадикініну. Ці результати відповідають специфічному механізму дії лозартану. Навпаки, інгібітор АПФ блокував реакцію на ангіотензин I і підвищував вираженість відповіді на брадикінін, не впливаючи на вираженість відповіді на ангіотензин II, що вказує на різницю у фармакодинаміці лозартану та інгібіторів АПФ.

Концентрації лозартану і його активного метаболіту у плазмі крові, а також антигіпертензивний ефект лозартану зростають зі збільшенням дози препарату. Оскільки лозартан і його активний метаболіт є антагоністами рецепторів ангіотензину II, обидва вони суттєво впливають на антигіпертензивний ефект.

У ході клінічного дослідження з одноразовим прийомом 100 мг лозартану калію, до якого залучали здорових добровольців (чоловіків), прийом препарату в умовах високо- і низькосольової дієти не впливав на швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), ефективний нирковий плазмотік та фільтраційну фракцію. Лозартан має натрійуретичний ефект, що був більш виражений при низькосольовій дієті і не був пов’язаний з пригніченням ранньої реабсорбції натрію у проксимальних ниркових канальцях. Лозартан також спричиняв тимчасове збільшення секреції сечової кислоти нирками. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, протеїнурією (> 2 г/добу), які не страждали на цукровий діабет і приймали протягом 8 тижнів лозартан у дозі 50 мг з поступовим збільшенням дози до 100 мг, відзначалося достовірне зниження протеїнурії на 42%. Фракційна екскреція альбуміну та IgG також значно зменшилася. У цих пацієнтів лозартан стабілізував ШКФ і зменшував фільтраційну фракцію. У жінок у періоді постменопаузи з артеріальною гіпертензією, які приймали лозартан калію в дозі 50 мг на добу протягом 4 тижнів, не було виявлено впливу терапії на нирковий та системний рівень простагландинів. Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси і не має тривалого ефекту відносно рівня норадреналіну у плазмі крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартан у дозах до 150 мг/добу не спричиняв клінічно значущих змін рівня тригліцеридів при прийомі натщесерце, загального холестерину і холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). У тих же дозах лозартан не впливав на рівень глюкози в крові при прийомі натщесерце. Загалом лозартан спричиняв зниження сироваткового рівня сечової кислоти (як правило, менше 0,4 мг/дл), що зберігалося під час тривалої терапії. У ході контрольованих клінічних досліджень, до яких залучали пацієнтів з артеріальною гіпертензією, не зареєстровано випадків відміни препарату через зростання рівнів креатиніну або калію сироватки крові.

У ході 12-тижневого паралельного дослідження, до якого включали пацієнтів з лівошлуночковою недостатністю (II-IV функціонального класу за класифікацією NYMA), більшість з яких застосовували діуретики та/або серцеві глікозиди, із плацебо порівнювали ефекти лозартану в дозах 2,5, 10, 25 і 50 мг на добу. У дозах 25 мг і 50 мг на добу препарат мав позитивні гемодинамічні та нейрогуморальні ефекти, що спостерігалися протягом усього дослідження. Гемодинамічні ефекти включали збільшення серцевого індексу та зниження тиску заклинювання у легеневих капілярах, а також зменшення системного судинного опору, середнього системного артеріального тиску і частоти серцевих скорочень (ЧСС). Частота виникнення артеріальної гіпотензії у цих пацієнтів залежала від дози препарату. Нейрогуморальні ефекти включали зниження рівня альдостерону та норадреналіну в крові.

Гідрохлортіазид

Механізм антигіпертензивної дії тіазидів невідомий. Тіазиди зазвичай не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Гідрохлортіазид є діуретиком та антигіпертензивним засобом. Він впливає на реабсорбцію електролітів у дистальних канальцях нирок. Гідрохлортіазид приблизно однаковою мірою збільшує екскрецію натрію хлориду. Натрійурез може супроводжуватися невеликою втратою іонів калію та бікарбонату. При прийомі внутрішньо діуретичний ефект розвивається через 2 години, досягає максимуму у середньому через 4 години і триває від 6 до 12 годин.

Антигіпертензивний ефект утримується до 24 годин.

Немеланомний рак шкіри

На основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається сукупний дозозалежний зв’язок між гідрохлортіазидом та виникненням немеланомного раку шкіри.

Одне дослідження включало популяцію з 71533 пацієнтів із базально-клітинною карциномою (БКК) і 8629 пацієнтів із плоскоклітинною карциномою (ПКК), які порівнювалися з 1430833 і 172462 пацієнтами з контрольної популяції відповідно. Високе споживання ГХТЗ (≥50000 мг сумарно) пов’язували зі скоригованим коефіцієнтом ризику (КР) 1,29 (95% довірчий інтервал: 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95% довірчий інтервал: 3,68–4,31) — для ПКК. Спостерігалася залежність сукупного доза-ефекту для БКК і ПКК.

Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та застосуванням гідрохлортіазиду: 633 пацієнти з раком губи (ПКК) порівнювалися з 63067 пацієнтами з контрольної популяції з використанням стратегії випадкової вибіркової сукупності. Залежність сукупного доза-ефекту була продемонстрована зі скоригованим КР 2,1 (95% довірчий інтервал: 1,7–2,6) при загальному використанні з підвищенням КР до 3,9 (3,0–4,9) при високому використанні (~25 000 мг) і КР 7,7 (5,7–10,5) при найвищій сукупній дозі (~100000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Лозартан

При прийомі внутрішньо лозартан добре всмоктується і піддається метаболізму при «першому проходженні» через печінку, внаслідок чого утворюється активний карбоксильований метаболіт та неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану у таблетованій формі становить приблизно 33%. Середні максимальні концентрації лозартану і його активного метаболіту досягаються через 1 годину та через 3–4 години відповідно. При застосуванні лозартану під час звичайного прийому їжі клінічно значущого впливу на профіль концентрації лозартану у плазмі крові виявлено не було.

Розподіл

Лозартан

Лозартан і його активний метаболіт зв’язуються з білками плазми крові (в основному з альбуміном) більше ніж на 99%, Об’єм розподілу лозартану становить 34 л. Дослідження на тваринах показали, що лозартан практично не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид проникає через плацентарний (але не гематоенцефалічний) бар’єр і виводиться у грудне молоко.

Метаболізм

Лозартан

Приблизно 14% дози лозартану, введеного внутрішньовенно або прийнятого внутрішньо, перетворюється на його активний метаболіт. Після перорального і внутрішньовенного застосування лозартану, міченого ¹⁴С, радіоактивність циркулюючої плазми насамперед пов’язана з наявністю в ній лозартану і його активного метаболіту.

Крім активного метаболіту, утворюються біологічно неактивні, у тому числі два основні метаболіти, що утворюються внаслідок гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, і один другорядний — N-2-тетразол-глюкуронід.

Виведення

Лозартан

Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. При прийомі лозартану внутрішньо майже 4% дози виводиться із сечею в незміненому вигляді та майже 6% — у вигляді активного метаболіту. Лозартан та його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному прийомі лозартану у дозах до 200 мг.

Після прийому внутрішньо плазмові концентрації лозартану і його активного метаболіту знижуються поліекспоненційно з кінцевим періодом напіввиведення приблизно 2 і 6–9 годин відповідно. При одноразовому добовому прийомі препарату в дозі 100 мг ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються у плазмі крові.

Виведення лозартану і його метаболітів відбувається із жовчю та сечею. Після прийому внутрішньо лозартану, міченого ¹⁴С, приблизно 35% радіоактивності виявляється в сечі та 58% — у калі. Після внутрішньовенного введення лозартану, міченого ¹⁴С, приблизно 43% радіоактивності виявляється в сечі та 50% у калі.

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками. При контролі рівня препарату у плазмі крові протягом мінімум 24 годин період напіввиведення варіював від 5,6 до 14,8 години. Не менше 61% прийнятої внутрішньо дози виводилося у незміненому вигляді протягом 24 годин.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Лозартан/гідрохлортіазид

Концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові і швидкість всмоктування гідрохлоротіазиду у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією значуще не відрізняються від даних показників у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Лозартан

Стать

Концентрації лозартану у плазмі крові були в 2 рази вищими у жінок, хворих на артеріальну гіпертензію, ніж у чоловіків з артеріальною гіпертензією. Концентрації активного метаболіту у чоловіків і жінок не різнилися. Це явне фармакокінетичне розходження не має клінічного значення.

Порушення функції печінки та нирок

При прийомі внутрішньо пацієнтами з легким та помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові виявлялися відповідно в 5 — 1,7 раза більшими, ніж у молодих добровольців чоловічої статі.

Концентрації лозартану у плазмі крові у пацієнтів із кліренсом креатиніну вище 10 мл/хв не відрізнялися від таких в осіб з незміненою функцією нирок. При порівнянні площі під кривою концентрації (ППК) у пацієнтів з нормальною нирковою функцією та хворих, які перебувають на гемодіалізі, ППК лозартану в останніх виявилася приблизно в 2 рази вищою. Плазмові концентрації активного метаболіту не змінюються у пацієнтів з порушенням функції нирок або хворих, які перебувають на гемодіалізі. Лозартан і його активний метаболіт не видаляються шляхом гемодіалізу.