Фармакодинаміка.

Механізм дії

Непафенак належить до нестероїдних протизапальних та знеболювальних проліків. Після місцевого застосування в око непафенак проникає у рогівку та за допомогою гідролази тканини ока перетворюється на амфенак, нестероїдний протизапальний препарат. Амфенак пригнічує дію синтази простагландину Н (циклооксигенази), ферменту, необхідного для продукування простагландину.

Вторинна фармакологія

У ході досліджень на тваринах було встановлено, що у кролів непафенак зменшує проникність гематоретинального бар’єра одночасно з пригніченням синтезу PGE₂ (простагландину Е₂). В умовах еx vivo було підтверджено, що одноразова доза непафенаку місцево в око пригнічує синтез простагландину у райдужній оболонці/ циліарному тілі (85 — 95%) та сітківці/ судинній оболонці (55%) на період до 6 годин та 4 годин відповідно.

Фармакодинамічні властивості

Більшість гідролітичних перетворень відбувається у сітківці/ судинній оболонці, потім у райдужній оболонці/циліарному тілі та рогівці залежно від ступеня васкуляризації тканини.

Результати клінічних досліджень вказують на те, що очні краплі Неванак^® не виявляють значного впливу на внутрішньоочний тиск.

Клінічні ефекти

Попередження та лікування післяопераційного болю та запалення, пов’язаного з операцією з видалення катаракти.

Було проведено три основних дослідження для оцінки ефективності та безпеки застосування препарату Неванак^® (по 1 краплі препарату у кон’юнктивальний мішок ураженого ока (очей) 3 рази на день) порівняно із застосуванням плацебо та/або кеторолаку трометамолу для попередження та лікування післяопераційного болю та запалення у пацієнтів, яким здійснювали операцію з видалення катаракти. Під час досліджень препарат почали застосовувати за 1 день до проведення операції, продовжували застосовувати в день операції та ще протягом 2–4 тижнів у післяопераційний період. Крім того, майже всі пацієнти отримували антибіотики з профілактичною метою відповідно до клінічної практики кожного з місць проведення клінічного дослідження.

У результаті двох подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень у пацієнтів, яким застосовували препарат Неванак^®, спостерігалося значно менше запалення (преципітати у внутрішньоочній рідині та опалесценція) протягом раннього післяопераційного періоду і до кінця лікування, ніж у пацієнтів, яким застосовували плацебо.

В ході одного подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження з контролем активного компонента у пацієнтів, яким застосовували препарат Неванак^®, спостерігалося значно менше запалення, ніж у тих, кому застосовували плацебо. Крім того, препарат Неванак^® продемонстрував не нижчу ефективність щодо зменшення очного болю та запалення порівняно з кеторолаком 5 мг/мл та виявився більш зручним у закапуванні.

Значно більший відсоток пацієнтів, яким застосовували Неванак^®, повідомили про відсутність очного болю після операції з видалення катаракти порівняно з пацієнтами, яким застосовували плацебо.

Зменшення ризику виникнення післяопераційного макулярного набряку, пов’язаного з операцією з видалення катаракти, у пацієнтів, хворих на цукровий діабет.

Для оцінки ефективності та безпеки застосування препарату Неванак^® з метою попередження макулярного набряку після здійснення операції з видалення катаракти було проведено три дослідження (одне за участю пацієнтів, хворих на цукровий діабет, два інші — за участю пацієнтів без цукрового діабету). В ході цих досліджень препарат застосовували за 1 день до операції, в день операції та протягом післяопераційного періоду, що тривав до 90 днів.

У результаті одного подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю пацієнтів з діабетичною ретинопатією було встановлено, що у пацієнтів, яким застосовували плацебо, макулярний набряк спостерігався значно частіше (16,7%), ніж у пацієнтів, яким застосовували препарат Неванак^® (3,2%). У більшого відсотка пацієнтів, яким застосовували плацебо, спостерігалося зниження гостроти зору з корекцією на більш ніж 5 рядків у період з 7-го по 90-й день (або при достроковому припиненні участі у дослідженні) (11,5%) порівняно з пацієнтами, яким застосовували препарат Неванак^® (5,6%). У більшості пацієнтів, яким застосовували препарат Неванак^®, було досягнуто покращення гостроти зору з корекцією на 15 рядків порівняно з пацієнтами, яким застосовували плацебо, 56,8% порівняно з 41,9% відповідно, р=0,019.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не виявили жодного особливого ризику для людини на основі стандартних досліджень безпеки, фармакології, токсичності багаторазових доз та генотоксичності.

Довготривалі дослідження канцерогенних властивостей непафенаку не проводилися.

У результаті досліджень впливу непафенаку на репродуктивну функцію, що проводилися на щурах, при дозах ≥10 мг/кг, токсичних для матері, спостерігалася дистоція, підвищений ризик постімплантаційної втрати, зменшення маси тіла та уповільнення росту ембріона, а також зниження показників виживання плода. Застосування вагітним кролицям дози 30 мг/кг, яка призводила до незначної токсичності у кролиць, продемонструвало статистично значуще збільшення частоти вад розвитку плода.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після закапування очних крапель Неванак^® 3 рази на день в обидва ока концентрація непафенаку та амфенаку у плазмі крові більшості пацієнтів через 2 та 3 години після застосування відповідно була низькою, але такою, що піддавалася кількісному визначенню. Середнє постійне значення концентрації у плазмі С_макс непафенаку та амфенаку після місцевого застосування становило 0,310±0,104 нг/мл та 0,422±0,121 нг/мл відповідно.

Розподіл

Амфенак має високу спорідненість з альбуміном сироватки крові. Іn vitro відсоток, який зв’язувався з альбуміном у щурів, альбуміном у людини та сироваткою крові людини, становив 98,4%, 95,4% та 99,1% відповідно.

Дослідження на щурах показало, що після перорального введення одноразової чи багаторазової дози ¹⁴С-непафенаку радіоактивно мічені речовини, пов’язані з активною субстанцією препарату, поширюються по всьому тілу.

Біотрансформація

Непафенак відносно швидко біоактивується до амфенаку за допомогою внутрішньоочної гідролази. Після цього амфенак піддається повному метаболізму до утворення більш полярних метаболітів, включаючи гідроксилювання ароматичного кільця, що призводить до утворення глюкуронідного кон’югату. Радіохроматографічний аналіз до та після гідролізу β-глюкуронідази показав, що всі метаболіти були у формі глюкуронідних кон’югатів, крім амфенаку. Амфенак переважав у плазмі, становлячи приблизно 13% загальної радіоактивності плазми. Другим метаболітом, який у великій кількості був присутній у плазмі, виявився 5-гідроксинепафенак з показником приблизно 9% від загальної радіоактивності при С_макс.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами: у людини непафенак та амфенак не пригнічують метаболізму основних цитохромів Р450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4) in vitro у концентраціях до 300 нг/мл. Таким чином, взаємодія, пов’язана з CYP-опосередкованим метаболізмом інших лікарських засобів, що застосовуються супутньо, є малоймовірною. Взаємодія, опосередкована зв’язуванням з білком, також малоймовірна.

Виведення

Після перорального прийому ¹⁴С-непафенаку здоровими добровольцями було встановлено, що речовина виводиться головним чином з сечею, приблизно 85%, тоді як через кишечник виводиться лише близько 6% дози. Кількість непафенаку та амфенаку у сечі була такою, що не піддається кількісному визначенню.

Після застосування одноразової дози препарату Неванак^® 25 пацієнтам після операції з приводу видалення катаракти концентрацію речовин у внутрішньоочній рідині було виміряно через 15, 30, 45 та 60 хвилин після застосування препарату. Максимальна концентрація речовини у внутрішньоочній рідині спостерігалася через 1 годину (концентрація непафенаку становила 177 нг/мл, концентрація амфенаку — 44,8 нг/мл). Ці дані свідчать про швидке проникнення активної речовини препарату у рогівку.

Аналоги Неванак®