Фармакодинаміка

Механізм дії

Синдром Хантера являє собою Х-зчеплене захворювання, викликане недостатнім рівнем в організмі лізосомального ферменту ідуронат-2-сульфатази. Функцією ідуронат-2-сульфатази є катаболізм глікозаміногліканів (ГАГ) дерматансульфату і гепарансульфату шляхом руйнування олігосахаридозв’язаних сульфатних половинок. У зв’язку з відсутністю ферменту ідуронат-2-сульфатази або наявністю дефектного ферменту ідуронат-2-сульфатази у пацієнтів з синдромом Хантера глікозаміноглікани прогресивно накопичуються у клітинах, призводячи до клітинного перенасичення, органомегалії, руйнування тканин і порушення функції органів.

Ідурсульфаза — це очищена форма лізосомального ферменту ідуронат-2-сульфатази, отримана на лінії клітин людини, що забезпечує профіль глікозилювання, аналогічний такому природного ферменту. Ідурсульфаза секретується у вигляді 525-амінокислотного глікопротеїну і містить 8 N-пов’язаних глікозильованих ділянок, які займають ланцюжки складних гібридних олігосахаридів, а також олігосахаридів з великим вмістом манози. Молекулярна маса ідурсульфази становить приблизно 76 кДа.

Ідурсульфаза, що вводиться внутрішньовенно пацієнтам з синдромом Хантера, забезпечує надходження екзогенного ферменту у клітинні лізосоми. Маннозо-6-фосфатні (М6Ф) залишки на олігосахаридних ланцюгах дають змогу ферменту специфічно зв’язуватися з М6Ф-рецепторами на клітинній поверхні, що призводить до клітинної інтерналізації ферменту, націленого на внутрішньоклітинні лізосоми, і подальшого катаболізму накопичених ГАГ.

Клінічна ефективність і безпека

Безпека та ефективність Елапрази була продемонстрована у трьох клінічних дослідженнях: два рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідження (TKT008 та TKT024) за участю дорослих та дітей віком від 5 років і одне відкрите дослідження безпеки (HGT-ELA- 038) за участю віком від 16 місяців до 7,5 року.

Загалом 108 пацієнтів чоловічої статі з синдромом Хантера і широким спектром симптомів були включені у два рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідження, 106 з них продовжили терапію під час двох відкритих розширених досліджень.

Дослідження TKT024

Під час 52-тижневого рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження 96 пацієнтів у віці від 5 до 31 року отримували препарат Елапраза в дозі 0,5 мг/кг 1 раз на тиждень (n = 32) або у дозі 0,5 мг/кг 1 раз на 2 тижні (n = 32), або плацебо (n = 32). У дослідження були включені пацієнти з документально підтвердженим дефіцитом активності ферменту ідуронат-2-сульфатази, часткою прогнозованої форсованої життєвої ємності легень (ФЖЄЛ) <80% і широким діапазоном клінічної виразності захворювання.

Первинним критерієм оцінки ефективності був двокомпартментний комбінований показник на основі суми рангів зміни від початку до кінця дослідження відстані, пройденої за 6 хвилин (6-хвилинний тест ходьби, або 6-ХТХ), як показник витривалості, а також відсоток прогнозованої ФЖЄЛ як показник функції легень. Цей критерій суттєво відрізнявся у пацієнтів, які щотижня отримували лікування, від такого у групі плацебо (p = 0,0049).

Додатковий аналіз клінічної ефективності проводила за окремими компонентами первинного комбінованого критерію, абсолютними змінами ФЖЄЛ, змінами концентрації ГАГ в сечі і розмірів печінки та селезінки, об’ємом форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁) і динамікою маси лівого шлуночка (МЛШ). Дані представлено в таблиці 1.

Таблиця 1. Результати клінічного дослідження застосування Елапрази в дозі 0,5 мг/кг маси тіла щотижня (ТКТ024).

Кінцева точка	52-тижневе лікування 0,5 мг/кг на тиждень
	Опосередковано зважені (OM) середні (SE)		Середня відмінність у лікування порівняно з плацебо (SE)	Значення P (порівняно з плацебо)
	Ідурсульфаза	Плацебо	Середня відмінність у лікування порівняно з плацебо (SE)	Значення P (порівняно з плацебо)
Комбінований критерій (6-ХТХ та% ФЖЄЛ)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6-ХТХ (м)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
% прогнозованої ФЖЄЛ	4,2 (1,6)	0,04(1,6)	4,3 (2,3)	0,0650
Абсолютний об’єм ФЖЄЛ (л)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Рівні ГАГ у сечі (мкг ГАГ/мг креатинін)	-223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	-275,5 (30,1)	<0,0001
% зміни розміру печінки	-25,7(1,5)	-0,5 (1,6)	-25,2 (2,2)	<0,0001
% зміни розміру селезінки	-25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	-33,2 (4,8)	<0,0001

Загалом у 11 пацієнтів з 31 (36%) у групі щотижневої терапії в порівнянні з 5 пацієнтами з 31 (16%) у групі плацебо підвищилося значення ОФВ₁принаймні на 0,2 л під час або перед закінченням дослідження, що вказує на дозозалежне зниження обструкції дихальних шляхів. У пацієнтів групи щотижневої терапії істотно, в середньому на 15%, покращився ОФВ₁на момент завершення дослідження.

Концентрація ГАГ в сечі знизилася нижче ВМН (визначається як 126,6 мкг ГАГ/мг креатиніну) у 50% хворих, які отримували щотижневу терапію.

У 80% (20 хворих з 25) хворих з гепатомегалією на момент оцінки вихідного стану, які щотижня отримували лікування препаратом, відзначено зменшення розмірів печінки на кінець дослідження до норми.

З 9 хворих групи щотижневої терапії зі спленомегалією на момент оцінки вихідного стану у 3 хворих розміри селезінки відновилися до нормальних до кінця дослідження.

Приблизно у половини пацієнтів з групи щотижневої терапії (15 з 32; 47%) виявлена гіпертрофія лівого шлуночка на початку дослідження, яка визначалася за індексом МЛШ > 103 г/м². У 6 (40%) з цих хворих МЛШ нормалізувалася до кінця дослідження.

Усі хворі отримували ідурсульфазу щотижня у період до 3,2 року у рамках додаткового розширеного дослідження (TKT024EXT).

У пацієнтів, які отримували ідурсульфазу щотижня в рамках дослідження TKT024, у середньому максимальне поліпшення дистанції, пройденої за 6 хв спостерігалося на 20 місяці, а частка прогнозованої ФЖЄЛ досягла максимуму в середньому на 16 місяці.

У всіх пацієнтів спостерігали статистично значуще середнє збільшення дистанції, пройденої за 6 хв, у більшості моментів часу оцінки від початку лікування (для пацієнтів, які отримували ідурсульфазу, початком був початок дослідження TKT024, а для хворих, які отримували плацебо, початком був тиждень 53), при цьому значний середній і відсотковий коефіцієнт збільшення дистанції ходьби варіювали від 13,7 м до 41,5 м (максимум на 20 місяці) і від 6,4 до 13,3% (максимум на 24 місяці) відповідно. У більшості моментів часу у хворих, які спочатку отримували щотижневу терапію в рамках дослідження TKT024, дистанція ходьби покращилася більшою мірою, ніж у двох інших групах лікування.

Середня відсоткова частка прогнозованої ФЖЄЛ істотно збільшилася на 16 місяць у всіх хворих, хоча до 36 місяця вона була схожа зі значенням на момент оцінки вихідного стану. У пацієнтів з найбільш тяжкими легеневими захворюваннями на початку дослідження (згідно з вимірюваннями частки прогнозованої ФЖЄЛ) спостерігалося мінімальне поліпшення.

Статистично значимі збільшення абсолютного об’єму ФЖЄЛ від початку терапії спостерігали під час більшості візитів у всіх комбінованих групах лікування та кожній передуючій групі лікування в рамках дослідження TKT024. Зміни середніх значень ФЖЄЛ варіювали від 0,07 л до 0,31 л, а відсоткових — від 6,3 до 25,5% (максимум на 30 місяць). Зміни середніх і відсоткових значень ФЖЄЛ у кожен момент часу від початку лікування були найбільшими у групі щотижневої терапії в рамках дослідження TKT024.

Під час останнього візиту в рамках дослідження TKT024 у 21 з 31 пацієнтів групи щотижневої терапії, у 24 з 32 хворих групи лікування один раз на 2 тижні та у 18 з 31 пацієнтів групи плацебо спостерігалася остаточна нормалізація концентрації ГАГ в сечі, яка була нижче ВМН. Зміни концентрації ГАГ в сечі були найбільш ранніми ознаками клінічного поліпшення на фоні терапії ідурсульфазою, а найбільше зниження концентрації ГАГ в сечі спостерігалося протягом перших 4 місяців терапії у всіх групах лікування; зміни з 4 по 36 місяць були незначними. Чим вище концентрація ГАГ у сечі на момент оцінки вихідного стану, тим більшою мірою знижується концентрація ГАГ в сечі у період лікування ідурсульфазою.

Зменшення розмірів печінки та селезінки, які спостерігали наприкінці дослідження TKT024 (тиждень 53), зберігалися під час додаткового дослідження (TKT024EXT) у всіх пацієнтів незалежно від попереднього розподілу за групами лікування. Розміри печінки нормалізувалися до місяця 24 у 73% (52 з 71) пацієнтів, що мали гепатомегалію на момент оцінки вихідного стану. Крім того, розміри печінки скоротилися максимально в середньому до 8-го місяця у всіх пацієнтів, які раніше отримували лікування, при цьому до 36-го місяця спостерігалося незначне збільшення розмірів печінки. Зменшення розміру печінки не залежало від віку, тяжкості захворювання, наявності антитіл до IgE або нейтралізуючих антитіл. Під час дослідження TKT024 розміри селезінки нормалізувалися до місяця 12 та до місяця 24 у 9,7% хворих спленомегалією, які отримували щотижневу терапію.

Під час дослідження TKT024 середній індекс МЛШ залишався стабільним упродовж 36 місяців терапії ідурсульфазою у всіх групах лікування.

Ретроспективний аналіз імуногенності за даними досліджень TKT024 та TKT024EXT (див. розділ «Побічні реакції») встановив, що пацієнти мають або міссенс-мутацію, або фреймшіфт/нонсенс-мутацію. Після 105 тижнів застосування ідурсульфази, ані статус антитіл, ані генотип не вплинули на зменшення розмірів печінки та селезінки або пройдену відстань під час 6-хвилинного тесту ходьби або вимірювання форсованої життєвої ємності легенів. Пацієнти, які мали позитивний результат тесту на антитіла, демонстрували менше зменшення рівня глікозаміногліканів у сечі, ніж пацієнти з негативним результатом тесту на антитіла. Довгострокові ефекти появи антитіл на клінічні наслідки встановлені не були.

Дослідження HGT-ELA-038

Відкрите багатоцентрове дослідження було проведено в одній групі з застосуванням інфузій ідурсульфази хлопчикам із синдромом Хантера віком від 16 місяців до 7,5 року.

Лікування Елапразою забезпечило майже 60% зниження рівня глікозаміногліканів у сечі і зменшення розмірів печінки та селезінки: результати цього дослідження та дослідження TKT024 були порівнюваними. Зменшення цих показників спостерігали на тижні 18 і продовжували спостерігати на тижні 53. Пацієнти, у яких з’явився високий титр антитіл, демонстрували меншу відповідь на ідурсульфазу за оцінкою показника глікозаміногліканів у сечі та за оцінкою розмірів печінки та селезінки.

Аналіз генотипів пацієнтів у дослідженні HGT-ELA-038

Пацієнтів класифікували за такими групами: міссенс-мутація (13), повна делеція/значне реаранжування (8) та фреймшіфт-мутації/мутації сайту сплайсингу (5). Один пацієнт не був класифікований/не піддавався класифікації.

Повна делеція/значне реаранжування генотипу найчастіше пов’язували з появою високих титрів антитіл та нейтралізуючих антитіл до ідурсульфази. Саме у цій категорії пацієнтів, найімовірніше, спостерігають пом’якшену відповідь на даний лікарський засіб. Однак неможливо точно прогнозувати окрему клінічну відповідь на основі відповіді антитіл або генотипу.

Немає клінічних даних, які демонструють переваги з точки зору неврологічних проявів захворювання.

Фармакокінетика.

Механізм поглинання ідурсульфази опосередкований селективним зв’язуванням з рецепторами манозо-6-фосфату. Після інтерналізації клітинами вона локалізується в клітинних лізосомах, таким чином обмежуючи розподілення білка. Деградація ідурсульфази відбувається шляхом добре зрозумілих механізмів білкового гідролізу з утворенням невеликих пептидних залишків і амінокислот. Отже, порушення функції нирок або печінки не впливає на фармакокінетичні параметри ідурсульфази.

Фармакокінетичні параметри, визначені на тижні 1 досліджень TKT024 (група застосування препарату у дозі 0,5 мг/кг на тиждень) та HGT-ELA-038 після першого внутрішньовенного введення препарату Елапраза, представлені у таблицях 2 і 3 як функція віку та маси тіла.

Таблиця 2. ФК параметри на тиждень 1 як функція віку: дослідження TKT024 та HGT-ELA-038.

	Дослідження
Показники	HGT-ELA-038	TKT024
Вік (роки)	1,4 - 7,5 (n=27)	5 - 11 (n=11)	12 - 18 (n=8)	18 (n =9)
C_max (мкг/мл), середнє ± SD	1,3 ± 0,8	1,6 ± 0,7	1,4 ± 0,3	1,9 ± 0,5
AUC_0-∞ (хв*мкг/мл), середнє ± SD	224,3 ± 76,9	238 ± 103,7	196 ± 40,5	262 ± 74,5
Кліренс (мл/хв/кг), середнє ± SD	2,4 ± 0,7	2,7 ± 1,3	2,8 ± 0,7	2,2 ±0,7
V_ss (мл/кг), середнє ± SD	394 ± 423	217 ± 109	184 ± 38	169 ±32

Пацієнти-учасники досліджень TKT024 та HGT-ELA-038 також були стратифіковані за п’ятьма категоріями маси тіла (див. таблицю).

Таблиця 3. ФК параметри на тижні 1 як функція маси тіла: дослідження TKT024 та HGT-ELA-038.

Вага (кг)	<20 (n=17)	≥20 та <30 (n=18)	≥30 та < 40 (n=9)	≥ 40 та < 50 (n=5)	≥50 (n=6)
C_max (мкг/мл), середнє ± SD	1,2 ± 0,3	1,5 ± 1,0	1,7 ± 0,4	1,7 ± 0,7	1,7 ± 0,7
AUC_0-∞ (хв*мкг/мл)	206,2 ± 33,9	234,3 ± 103,0	231,1 ± 681,0	260,2 ± 1 13,8	251,3 ± 86,2
Кліренс (мл/хв/кг), середнє ± SD	2,5 ± 0,5	2,6 ± 1,1	2,4 ± 0,6	2,4 ± 1,0	2,4 ± 1,1
V_ss (мл/кг)	321 ± 105	397 ± 528	171 ± 52	160 ± 59	181 ± 34

Більш високий об’єм розподілу в рівноважному стані (V_ss) спостерігали у групах пацієнтів з меншою масою тіла.

Загалом при оцінці віку або маси тіла не виявлено очевидної тенденції ані щодо системного впливу, ані щодо швидкості кліренсу Елапрази.

Аналоги Елапраза