Фармакодинаміка.

Механізм дії

Лінагліптин — це інгібітор ферменту ДПП-4 (дипептидилпептидази-4, EC 3.4.14.5), ферменту, який залучений до інактивації гормонів інкретину GLP-1 та GIP (глюкагонподібного пептиду-1, глюкозозалежного інсулінотропічного поліпептиду). Ці гормони швидко розпадаються за участю ферменту ДПП-4. Обидва гормони інкретину залучені у фізіологічну регуляцію гомеостазу глюкози. Інкретини виділяються на низькому базальному рівні протягом всього дня, їх рівні збільшуються відразу після прийому їжі. GLP-1 та GIP збільшують біосинтез інсуліну та секрецію з бета-клітин підшлункової залози у присутності нормальних та підвищених рівнів глюкози в крові. Більш того, GLP-1 також знижує секрецію глюкагону альфа-клітин підшлункової залози, призводячи до зниження викиду глюкози з печінки. Лінагліптин дуже ефективно зв’язується з ДПП-4 зворотно та, таким чином, призводить до стійкого збільшення та пролонгації рівнів активного інкретину. Лінагліптин залежно від рівня глюкози збільшує рівні секреції інсуліну та знижує секрецію глюкагону, призводячи до загального покращення гомеостазу глюкози. Лінагліптин селективний до ДПП-4 та демонструє більшу (>10000 раз) селективність до данного ферменту, ніж до ДПП-8 чи ДПП-9 in vitro.

Дослідження безпеки застосування лінагліптину для серцево-судинної системи та нирок (CARMELINA)

CARMELINA — це рандомізоване дослідження за участю 6979 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та підвищеним серцево-судинним ризиком, що підтверджується встановленим макросудинним або нирковим захворюванням в анамнезі, які отримували лінагліптин 5 мг (3494) або плацебо (3485) на додаток до стандартного лікування згідно з регіональними стандартами щодо цільового рівня HbA_1c, серцево-судинних (СС) факторів ризику та захворювання нирок. У дослідженні взяли участь 1211 (17,4%) пацієнтів віком ≥ 75 років та 4348 (62,3%) пацієнтів з нирковою недостатністю. Приблизно 19% пацієнтів мали eGFR від ≥45 до <60 мл/хв/1,73 м², 28% — від ≥30 до <45 мл/хв/1,73 м² та 15% — < 30 мл/хв/1,73 м².

Середній показник HbA_1c на початковому рівні становив 8,0%.

Метою дослідження було продемонструвати не меншу ефективність щодо первинної кінцевої точки з боку кардіо-васкулярної системи, яка включала перший випадок смерті внаслідок кардіо-васкулярного захворювання або перший випадок появи нелетального інфаркту міокарду (ІМ), або перший розвиток нелетального інсульту (3P-MACE). Об’єднана ниркова кінцева точка визначалась як смерть внаслідок захворювання нирок або стійке захворювання нирок термінальної стадії, або стійке зниження eGFR на 40% або більше.

Після середнього періоду спостереження тривалістю 2,2 роки лінагліптин на додаток до стандартного лікування не підвищував ризик серйозних явищ з боку серцево-судинної системи або нирок. Не спостерігалось підвищеного ризику госпіталізації через серцеву недостатність (це було додатковою встановленою кінцевою точкою порівняно зі стандартним лікуванням без лінагліптину пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу) (див. таблицю).

Наслідки з боку серцево-судинної системи та нирок за групами лікування у дослідженні CARMELINA.

* п/р — пацієнто-років.

** Дослідження щодо не меншої ефективності для демонстрації того, що верхня межа 95% ДІ для відношення ризиків становить менше 1,3.

Під час аналізів прогресування альбумінурії (зміна від нормоальбумінурії до мікро- або макроальбумінурії або від мікроальбумінурії до макроальбумінурії) відношення ризиків становило 0,86 (95% ДІ 0,78, 0,95) для лінагліптину порівняно з плацебо.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування 5 мг здоровими добровольцями лінагліптин швидко всмоктувався; максимальна концентрація (середній T_max) в плазмі досягається через 1,5 години після прийому дози.

Концентрація лінагліптину в плазмі знижується трифазним способом з тривалим кінцевим періодом напіввиведення (кінцевий період напіввиведення для лінагліптину становить більше ніж 100 годин), що більшою мірою пов’язано з насиченим, тісним зв’язуванням лінагліптину з ДПП-4 та не впливає на накопичення препарату. Ефективний період напіввиведення для накопичення лінагліптину, як визначено з перорального застосування багаторазових доз 5 мг лінагліптину, становить приблизно 12 годин. Після застосування 1 раз на день 5 мг лінагліптину стабільна концентрація в плазмі досягається після третьої дози. AUC лінагліптину в плазмі збільшилась приблизно на 33% після доз 5 мг у стабільному стані порівняно з першою дозою. Коефіцієнти внутрішньоособистої та міжособистої варіації AUC лінагліптину були малими (відповідно 12,6% та 28,5%). Фармакокінетика лінагліптину не є лінійною; загалом AUC лінагліптину в плазмі збільшувалась меншою мірою, ніж пропорційно дозі. Фармакокінетика лінагліптину була зазвичай подібною у здорових добровольців та у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність лінагліптину становить приблизно 30%. Одночасний прийом лінагліптину з їжею з високим вмістом жирів подовжував час досягнення C_max на 2 години та знижував C_max на 15%, але не спостерігалось жодного впливу на AUC_0–72_год.. Не очікується жодного клінічно значущого впливу змін C_max та T_max, тому лінагліптин можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

У результаті зв’язування з тканинами середній уявний об’єм розподілу в стабільному стані після разової внутрішньовенної дози 5 мг лінагліптину у здорових добровольців становить приблизно 1110 літрів, вказуючи на те, що лінагліптин екстенсивно розподіляється по тканинах. Зв’язування лінагліптину з білками плазми залежить від концентрації, знижуючись з 99% при 1 нмоль/л до 75–89% при ≥ 30 нмоль/л, що відображає насичення зв’язування з ДПП-4 зі збільшенням концентрації лінагліптину. При високих концентраціях, коли ДПП-4 повністю насичується, 70–80% лінагліптину зв’язувалося з іншими білками плазми, а не з ДПП-4, таким чином, в плазмі 30–20% не були зв’язані.

Біотрансформація

Після перорального застосування 10 мг [¹⁴C]лінагліптину приблизно 5% радіоактивності було виведено із сечею. Метаболізм відіграє другорядну роль у виведенні лінагліптину. Був виявлений один основний метаболіт з відносною експозицією 13,3% лінагліптину в стабільному стані, який, як виявилось, є фармакологічно неактивним і, таким чином, не бере участі в інгібіторній активності лінагліптину в плазмі відносно дипептидилпептидази-4.

Виведення

Після перорального застосування дози [¹⁴C]лінагліптину здоровим добровольцям приблизно 85% введеної радіоактивності було виведено з калом (80%) чи з сечею (5%) протягом 4 днів після застосування. Нирковий кліренс у стабільному стані становив приблизно 70 мл/хв.

Особливі групи хворих.

Порушення функції нирок.

Було проведено відкрите дослідження застосування багатократних доз для оцінки фармакокінетики лінагліптину (доза 5 мг) у пацієнтів з різним ступенем хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими добровольцями. У дослідженні брали участь пацієнти з нирковою недостатністю, яка класифікувалась на основі кліренсу креатиніну як легка (від 50 до < 80 мл/хв), помірна (від 30 до < 50 мл/хв) та тяжка (< 30 мл/хв), а також пацієнти з хронічною нирковою недостатністю на гемодіалізі. Крім того, пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з наявним тяжким порушеннями функції нирок (< 30 мл/хв) порівнювали з пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу з нормальною функцією нирок. Кліренс креатиніну визначали на основі 24-годинного вимірювання кліренсу креатиніну сечі або оцінювали за сироватковим креатиніном за формулою Кокрофта — Голта. CrCl = (140 — вік) × маса тіла / 72 × сироватковий креатинін [× 0,85 для жінок], де вік вимірювався у роках, маса тіла — у кг, а сироватковий креатинін — у мг/дл.

У стабільному стані експозиція лінагліптину у пацієнтів з легким порушенням функції нирок була порівнянною з такою у здорових добровольців. При помірній нирковій недостатності спостерігалося помірне збільшення експозиції (приблизно в 1,7 раза) порівняно з контрольною групою пацієнтів. Експозиція у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та тяжкою нирковою недостатністю збільшилася приблизно в 1,4 рази порівняно з пацієнтами з цукровим діабетом 2-го типу та нормальною нирковою функцією. Прогнози щодо AUC лінагліптину в рівноважній концентрації у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності вказували на експозицію, яку можна порівняти із експозицією у пацієнтів з нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня. Крім того, не очікується, що лінагліптин виводиться до терапевтично значущого ступеня за допомогою гемодіалізу чи перитонеального діалізу. Тому немає потреби в коригуванні дози лінагліптину для пацієнтів з будь-яким ступенем порушення функції нирок.

Порушення функції печінки. У пацієнтів без цукрового діабету з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки (згідно з класифікацією Чайлда–П’ю) середні AUC та C_max лінагліптину були подібними до відповідних значень у здорових добровольців після введення багаторазових доз 5 мг лінагліптину. Не пропонується коригувати дозу лінагліптину для пацієнтів з цукровим діабетом та з легкими, помірними чи тяжкими порушеннями функції печінки.

Індекс маси тіла (ІМТ). З огляду на індекс маси тіла не потрібно проводити коригування дози. ІМТ не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину у результаті фармакокінетичного аналізу популяції даних досліджень.

Стать. Залежно від статі не потрібно проводити коригування дози. За даними досліджень фармакокінетичного аналізу популяції, стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів віком до 80 років не потрібно проводити коригування дози, оскільки вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину, за даними досліджень фармакокінетичного аналізу популяції. Пацієнти літнього віку (65–80 років, найстаршим пацієнтам було 78 років) мали концентрації лінагліптину в плазмі, порівнянні з такими у молодих пацієнтів.

Аналоги Тражента®