Фармакодинаміка.

Комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін (Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex) блокує периферичну холінергічну передачу в нервово-м’язовому синапсі шляхом пресинаптичної дії в ділянці, проксимальній від місця вивільнення ацетилхоліну. Токсин діє на нервове закінчення, протидіючи Ca²⁺-залежним явищам, які призводять до вивільнення медіатора. Він не діє на постгангліонарну холінергічну передачу або на постгангліонарну симпатичну передачу.

Дія токсину передбачає початковий етап зв’язування, коли токсин швидко і міцно прикріплюється до пресинаптичної мембрани. Надалі відбувається інтерналізація, в ході якої токсин перетинає пресинаптичну мембрану, не викликаючи паралічу. Зрештою токсин блокує вивільнення ацетилхоліну, порушуючи Ca²⁺-залежний механізм його виділення, і, таким чином, знижує потенціал кінцевої пластини та призводить до паралічу.

Відтворення передачі нервового імпульсу відбувається поступово, з утворенням нових нервових закінчень та відновленням контактів з постсинаптичною моторною кінцевою пластиною; у піддослідних тварин цей процес триває від 6 до 8 тижнів.

Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дорослих

Ефективність і безпеку застосування препарату Диспорт^® для лікування спастичності верхніх кінцівок оцінювали в ході рандомізованого багатоцентрового подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження за участю 238 пацієнтів (159 із яких отримували Диспорт^®, а 79 — плацебо) зі спастичністю верхніх кінцівок, які не менш ніж 6 місяців тому зазнали інсульту (90%) або травматичного ушкодження головного мозку (10%). До первинної цільової групи м’язів (ПЦГМ) належали зовнішні згиначі пальців (56%), а також згиначі ліктів (28%) і зап’ясть (16%).

Основною змінною ефективності був тонус ПЦГМ під час тижня 4, вимірюваний відповідно до модифікованої шкали Ешворта (Modified Ashworth Scale (MAS)), 5-бальної шкали від 0 (підвищення м’язового тонусу відсутнє) до 4 (уражені кінцівки ригідні в положенні згинання або розгинання), а першою вторинною кінцевою точкою була шкала загальної оцінки лікарем (Physician Global Assessment (PGA)) реакції на лікування (9-бальна шкала від –4 [значне погіршення] через 0 [без змін] до +4 [значне покращення]).

Таблиця 1

Основні результати, досягнуті станом на тиждень 4 і тиждень 12

Показники

4 тиждень

12 тиждень

Плацебо

(N = 79)

Диспорт^® (500 ОД)

(N = 80)

Диспорт^® (1000 ОД)

(N = 79)

Плацебо

(N = 79)

Диспорт^® (500 ОД)

(N = 80)

Диспорт^® (1000 ОД)

(N = 79)

Середня зміна м’язового тонусу ПЦГМ за шкалою MAS відносно вихідного стану (методом НК)

-0,3

-1,2**

-1,4**

-0,1

n = 75

-0,7**

n = 76

-0,8**

n = 76

Середня зміна відповіді на лікування за шкалою PGA (методом НК)

0,7

1,4*

1,8**

0,4

n = 75

0,5

n = 76

1,0*

n = 76

Середня зміна тонусу згинача зап’ястя за шкалою MAS відносно вихідного стану (методом НК)

-0,3

n = 54

-1,4**

n = 57

-1,6**

n = 58

-0,3

n = 52

-0,7*

n = 54

-0,9*

n = 56

Середня зміна тонусу згинача пальця за шкалою MAS відносно вихідного стану (методом НК)

-0,3

n = 70

-0,9*

n = 66

-1,2**

n = 73

-0,1

n = 67

-0,4*

n = 62

-0,6*

n = 70

Середня зміна тонусу згинача ліктя за шкалою MAS відносно вихідного стану (методом НК)

-0,3

n = 56

-1,0*

n = 61

-1,2**

n = 48

-0,3

n = 53

-0,7*

n = 58

-0,8*

n = 46

Середня зміна тонусу розгинача плеча за шкалою MAS відносно вихідного стану⁽¹⁾

-0,4

n = 12

-0,6

n = 7

-0,7

n = 6

0,0

n = 12

-0,9

n = 7

0,0

n = 6

* p < 0,05; ** p < 0,0001;

НК — метод найменших квадратів.

⁽¹⁾ Статистичні випробування не проводилися у зв’язку з низькою частотою подій в групах застосування лікарського засобу та плацебо, оскільки наявні дані щодо пацієнтів, які проходили лікування м’язів плеча, є обмеженими.

Для оцінки впливу лікування функціональних порушень (пасивна функція) використовували основну ціль лікування (Principal Target of treatment (PTT)) з оцінкою непрацездатності [Disability Assessment Scale [DAS]]. Незважаючи на те, що деякі покращення середньої зміни відносно вихідних значень станом на тиждень 4 у групах, що отримували Диспорт^®, не досягли статистичної значущості порівняно з групами плацебо, частка пацієнтів із терапевтичним ефектом за шкалою DAS (тобто пацієнтів, у яких було покращення щонайменше на одну поділку шкали) для досягнення PTT була значно вищою при дозі 1000 ОД, як зазначено у таблиці 2.

Таблиця 2

Група лікування	4 тиждень % пацієнтів, що відповіли на терапію	12 тиждень % пацієнтів, що відповіли на терапію
Диспорт^® 500 ОД	50,0 n = 80 p = 0,13	41,3 n = 76 р = 0,11
Диспорт^®1000 ОД	62,0 n = 78 p = 0,0018	55,7 n = 76 p = 0,0004
Плацебо	39,2 n = 79	32,9 n = 75

* До сфер, включених у DAS, належать здатність виконувати гігієнічні процедури, самостійно одягатися, а також положення кінцівок у стані спокою та вираженість болю.

Окрім того, спостерігалися статистично значущі покращення спастичності (ступінь і кут) при оцінюванні за шкалою Тардьє (Tardieu scale) щодо обсягу активних рухів пальців, зап’ясть або ліктів і щодо легкості накладання шини пацієнтам, особливо при дозі 1000 ОД. Проте не було продемонстровано впливу лікування на активну функцію при оцінюванні за модифікованою шкалою Френчай (Modified Frenchay Score), а також на якість життя згідно з опитувальниками EQ5D або SF-36.

Фокальна спастичність нижніх кінцівок, що впливає на гомілковостопний суглоб

Ефективність і безпеку застосування препарату Диспорт^® для лікування спастичності нижніх кінцівок оцінювали в ході рандомізованого багатоцентрового подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження, що включало 385 пацієнтів (255 із яких отримували Диспорт^®, а ще 130 — плацебо) зі спастичністю нижніх кінцівок після інсульту або травматичного ушкодження головного мозку, в першу чергу — зі спастичністю нижніх кінцівок з ураженням гомілковостопного суглоба. Ефективність лікарського засобу Диспорт^® було оцінено для двох доз: Диспорт^® 1000 ОД (n = 125), Диспорт^® 1500 ОД (n = 128) порівняно з плацебо (n = 128). До первинної цільової групи м’язів належали m. gastrocnemius-soleus (GSC). Первинна кінцева точка ефективності — частота відповіді гомілковостопного суглоба з розігнутим коліном, вимірювана за модифікованою шкалою Ешворта (MAS) на 4-му тижні.

Дози препарату Диспорт^® були розділені між комплексом м’язів gastrocnemius та soleus (GSC) та щонайменше одним дистальним або проксимальним м’язом нижньої кінцівки відповідно до клінічного показання.

Первинна кінцева точка ефективності — частота відповіді гомілковостопного суглоба з розігнутим коліном (за участю всіх plantar flexors), вимірювана за модифікованою шкалою Ешворта (MAS), — показала статистично значуще поліпшення при застосуванні 1500 ОД, тоді як частота відповіді гомілковостопного суглоба із зігнутим коліном (за участю всіх plantar flexors, крім m. gastrocnemius), вимірювана за модифікованою шкалою Ешворта (MAS), показала статистично значуще поліпшення при застосуванні як дози 1000 ОД, так і дози 1500 ОД.

Таблиця 3

Показники	Тиждень 4			Тиждень 12
Показники	Плацебо (N = 128)	Диспорт^® (1000 ОД) (N = 125)	Диспорт^® (1500 ОД) (N = 128)	Плацебо (N = 128)	Диспорт^® (1000 ОД) (N = 125)	Диспорт^®(1500 ОД) (N = 128)
Середня зміна оцінки за шкалою MAS (розігнуте коліно) відносно вихідного стану (методом НК)	-0,5	-0,6	-0,8*	-0,4	-0,4	-0,6*
Середня зміна оцінки за шкалою MAS (зігнуте коліно) відносно вихідного стану (методом НК)	-0,4	-0,7*	-0,8**	-0,3	-0,5*	-0,6*

* p < 0,05; ** p < 0,0001; НК — метод найменших квадратів

Спостерігалися статистично значущі покращення спастичності при оцінюванні за шкалою Тардьє (TS) з 4-го до 20-й тиждень у групі застосування препарату Диспорт^® у дозі 1500 ОД та на 4–12 тижнях у групі застосування препарату Диспорт^® у дозі 1000 ОД. Крім того, спостерігалися статистично значущі відмінності щодо кута флексії на 1 та 16 тижнях на користь більш високої дози препарату Диспорт^®. Результати ретроспективного аналізу, проведеного внаслідок нестандартності даних PGA, показали, що застосування препарату Диспорт^® в обох дозах також супроводжувалося статистично значущим клінічним покращенням, вимірюваним за шкалою загальної оцінки лікарем (PGA).

Основною змінною ефективності було покращення згинання ноги в гомілковостопному суглобі на тижні 4 після введення вищої дози препарату Диспорт^®. Додаткові кінцеві показники, такі як зменшення болю, використання засобів для знеболення та якість життя, не показали статистично значущих покращень.

За результатами відкритого дослідження за участю 345 пацієнтів було визначено клінічну необхідність повторного лікування препаратом Диспорт^® у дозі 1000 ОД або 1500 ОД. Результати довгострокового дослідження підтвердили пролонгований ефект лікування спастичності нижніх кінцівок при застосуванні повторних ін’єкцій. Покращення показників ефективності (MAS, PGA та TS) з тижня 4 лікування препаратом Диспорт^® в подвійно сліпому режимі зберігалося при повторному введенні.

Спостерігалися покращення показників швидкості ходьби на 10 м (комфортна і максимальна, з взуттям чи без взуття), що збільшувалося з подальшими циклами лікування. Жодних значних покращень щодо зниження болю за шкалою соціальної фобії SPIN, використання допоміжних засобів або якості життя не спостерігалося.

Блефароспазм

Досліджувалися три дози лікарського засобу Диспорт^® впродовж 1 циклу лікування в ході клінічного дослідження.

Ефективність вимірювалася за медіаною різниці між значеннями відсотка нормальної активності (Percentage of Normal Activity (PNA)) (виведеними за шкалою функціональних станів хворих із блефароспазмом) у кожній групі лікування та плацебо. Було очевидним дозозалежне покращення стану хворих з блефароспазмом із підвищенням дози лікарського засобу Диспорт^®; результати у всіх лікувальних групах були вищими від результатів у групі плацебо.

Таблиця 4

Різниця між медіаною змін у значеннях PNA відносно вихідного рівня в активній групі та медіаною змін у значеннях PNA відносно вихідного рівня в групі плацебо Візит	Диспорт^® 40 ОД (N = 30)	Диспорт^® 80 ОД (N = 31)	Диспорт^® 120 ОД (N = 31)
Тиждень 4	31,2%	41,3%	48,5%
Тиждень 8	36,0%	48,3%	55,0%
Тиждень 12	36,0%	36,3%	50%
Тиждень 16	10,5%^[^a^]	24,2%	31,3%

^[^a^] Значення р > 0,001

У терапевтичних групах, що отримували 40 ОД, 80 ОД і 120 ОД лікарського засобу Диспорт^®, медіани змін відносно вихідного рівня значень PNA були статистично значно вищими порівняно з відповідними медіанами в групі плацебо на 4-му, 8-му і 12-му тижнях.

Статистично значуща різниця порівняно з групою плацебо також спостерігалася у лікувальних групах, що отримували 80 ОД і 120 ОД лікарського засобу Диспорт^®, на 16-му тижні, що вказує на більшу тривалість ефекту при дозах 80 ОД і 120 ОД.

Частота супутніх небажаних явищ, що виникли під час лікування (Treatment Emergent Adverse Events (ТEAEs)), зокрема птозу, була вища у лікувальних групах, що отримували Диспорт^®, ніж у групі, що отримувала плацебо, та була дозозалежною, оскільки вища частота спостерігалася при вищих дозах препарату Диспорт^® (див. таблицю 5).

Таблиця 5

TEAEs

Показник

Плацебо

(N = 26)

Диспорт^®

40 ОД

(N = 31)

Диспорт^®

80 ОД

(N = 31)

Диспорт^®

120 ОД

(N = 31)

Пацієнти з супутніми

ТEAEs

n (%)

3 (12)

19 (61)

23 (74)

26 (84)

Пацієнти з супутніми очними ТEAEs

n (%)

3 (12)

16 (52)

23 (74)

26 (84)

Динамічна еквінусна деформація стопи внаслідок фокальної спастичності у дітей, хворих на церебральний параліч, віком від 2 років

Було проведено подвійно сліпе плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження (дослідження Y-55–52120–141) за участю дітей із церебральним паралічем з динамічною еквінусною деформацією стопи внаслідок фокальної спастичності. Загалом 235 пацієнтів, що раніше проходили або не проходили лікування ботулінічним токсином типу А, з оцінкою 2 бали або більше за модифікованою шкалою Ешворта (MAS) отримували ботулінічний токсин типу А у дозі 15 ОД/кг, яку вводили в одну нижню кінцівку, або плацебо. 41% пацієнтів отримували лікування обох кінцівок, у зв’язку з чим Диспорт^® вводили у дозі або 20 ОД/кг, або 30 ОД/кг. Первинною точкою ефективності вважали зміни відносно базового рівня за MAS згиначів гомілковостопного суглоба на 4-му тижні. Вторинною точкою ефективності вважали зміни середньої оцінки за шкалою загальної оцінки лікарем (Physician Global Assessment (PGA)) реакції на лікування та за шкалою рівня досягнення мети (Goal Attainment Scaling (GAS)) на 4-му тижні. Після лікування за станом пацієнтів спостерігали щонайменше впродовж 12 тижнів та щонайбільше 28 тижнів. Після завершення дослідження пацієнтам було запропоновано взяти участь у відкритому дослідженні (дослідження Y-55–52120–147).

Таблиця 6

Зміни показника MAS відносно вихідних значень станом на тиждень 4 та тиждень 12. Показники PGA та GAS станом на тиждень 4 та тиждень 12 (у популяції всіх рандомізованих пацієнтів (ITT))

Показники

Плацебо

(N = 77)

Диспорт^®

10 ОД/кг/при введенні в одну нижню кінцівку

(N = 79)

15 ОД/кг/при введенні в одну нижню кінцівку

(N = 79)

Середня зміна оцінки тонусу гомілковостопного суглоба за шкалою MAS відносно вихідного рівня (метод НК)

Тиждень 4

Тиждень 12

-0,5

-0,9**

-0,8*

-1,0***

Середня зміна відповіді на лікування за оцінкою PGA (метод НК)

Тиждень 4

Тиждень 12

0,7

0,4

1,5***

0,8*

1,5***

1,0**

Середня зміна оцінки GAS^[a] (метод НК)

Тиждень 4

Тиждень 12

46,2

45,6

51,5***

52,5***

50,9**

50,5*

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,003; *** p ≤ 0,0006 порівняно з плацебо; НК — метод найменших квадратів

^[a] GAS оцінює прогрес в досягненні цілей, що були обрані на базовому рівні з переліку 12 категорій. П’ять найпоширеніших цілей: покращення ходи (70,2%), покращення рівноваги (32,3%), зниження частоти падіння (31,1%), зниження кількості випадків втрати рівноваги (19,6%) та підвищення витривалості (17,0%).

Спостерігалися покращення спастичності гомілковостопного суглоба при оцінюванні за шкалою Тардьє. Спостерігалися статистично значущі покращення ступеня спастичності (Y) порівняно з плацебо у групах лікування препаратом Диспорт^® як у дозі 10 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку, так і в дозі 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку на 4-му та 12-му тижнях: кут клонусу (X_V3) був значним в групі застосування препарату Диспорт^® в дозі 10 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку на тижні 12, а в групі застосування препарату Диспорт^® в дозі 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку — на тижнях 4 та 12.

Обидві групи лікування препаратом Диспорт^® у дозах 10 ОД/кг та 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку показали суттєве покращення відносно вихідного рівня за контрольною шкалою ходи (Observational Gait Scale (OGS)) на 4-му тижні порівняно з плацебо; при цьому статистично вища частка пацієнтів відповідала на лікування за показником початкового контакту стопи за OGS на тижні 4 та тижні 12.

В опитувальнику з оцінки якості життя дітей батьки заповнювали модуль оцінки стану дітей, хворих на церебральний параліч. Відзначалося статистично значуще покращення показника втомлюваності відносно вихідних значень на тижні 12 в групах застосування препарату Диспорт^® у дозі 10 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку та 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку порівняно з плацебо. За іншими модулями оцінки статистично значущого покращення не спостерігалося.

Після завершення цього дослідження 216 пацієнтів увійшли у відкрите розширене дослідження (Y-55–52120–147), де вони могли отримати повторне лікування відповідно до клінічної необхідності. Лікарський засіб вводили як у дистальні (m. gastrocnemius, m. soleus, m. tibialis posterior), так і у проксимальні м’язи (задні стегнові м’язі та стегнові аддуктори), включаючи багаторівневі ін’єкції. За оцінками MAS, PGA та GAS, ефективність спостерігалася впродовж повторних сеансів лікування у період до 1 року.

Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дітей з церебральним паралічем віком від 2 років

Ефективність та безпечність застосування препарату Диспорт^® для лікування спастичності верхніх кінцівок у дітей оцінювали у рандомізованому, багатоцентровому, подвійно сліпому, контрольованому дослідженні, в якому порівнювали дози 8 ОД/кг та 16 ОД/кг в обрані м’язи верхньої кінцівки із низькою дозою 2 ОД/кг в контрольній групі (таблиця 7). Загалом 210 пацієнтів, які раніше не отримували або отримували ботулінічний токсин, зі спастичністю верхніх кінцівок з церебральним паралічем (оцінка за Модифікованою шкалою Ашворта (MAS) ≥ 2 в основний цільовій групі м’язів (PTMG)) були включені у дослідження для отримання препарату Диспорт^®.

Після початкового курсу лікування препаратом Диспорт^® можна призначити до трьох подальших курсів в запланованих дозах 8 ОД/кг або 16 ОД/кг, хоча дослідник може прийняти рішення про збільшення або зменшення дози (але не більше 16 ОД/кг).

Загальну дозу препарату Диспорт^® вводили внутрішньом’язово в уражені м’язи верхньої кінцівки, що включали цільову групу м’язів (PTMG) — згиначі ліктів або згиначі зап’ясть, а також інші м’язи верхньої кінцівки залежно від прояву захворювання. У будь-яке одне місце ін’єкції дозволялося вводити не більше 0,5 мл лікарського засобу Диспорт^® на м’яз.

Для точного встановлення місць ін’єкції рекомендовано застосування методів скерування ін’єкції, наприклад електроміографії, електростимуляції або ультразвуку.

Основна змінна ефективності була визначена як середня зміна в порівнянні з вихідним рівнем м’язового тонусу PTMG на тижні 6, що визначали за допомогою Модифікованої шкали Ашворта (MAS).

Таблиця 7

Зміна показників MAS на тижнях 6 і 16 відносно вихідного рівня, PGA та GAS на тижнях 6 і 16 — один цикл лікування (популяція ITT)

Показник

Диспорт^®

2 ОД/кг

(N = 69)

Диспорт^®

8 ОД/кг

(N = 69)

Диспорт^®

16 ОД/кг

(N = 70)

Середня зміна оцінки PTMG за шкалою MAS відносно вихідного рівня (метод НК)

Тиждень 6

Тиждень 16

-1,6

-0,9

-2,0*

-1,2*

-2,3***

-1,5**

Середня зміна тонусу згинача зап’ястя за шкалою MAS відносно вихідного рівня (метод НК)

Тиждень 6

Тиждень 16

-1,4

-0,9

-1,6

-0,9

-1,7

-1,1

Середня зміна тонусу згинача ліктя за шкалою MAS відносно вихідного рівня (метод НК)

Тиждень 6

Тиждень 16

-1,1

-0,6

-1,7**

-0,9*

-1,9***

-1,1***

Середня зміна тонусу згинача пальця за шкалою MAS відносно вихідного рівня (метод НК)

Тиждень 6

Тиждень 16

-0,6

-0,8

-1,5**

-1,1

-1,4*

Середня зміна оцінки GAS

Тиждень 6

Тиждень 16

1,8

2,0

1,7

2,0

1,9

Загальна середня зміна оцінки GAS^[a]

Тиждень 6

Тиждень 16

52.1

52.6

54,2

52.6

53,7

НК — найменший квадрат

PTMG — згиначі ліктів або згиначі зап’ясть

Середня зміна за шкалою MAS та середньої оцінки лікарів (PGA) базується на оберненому значені, а значення p — на дисперсійному аналізі ANCOVA/ANOVA.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,001; *** p ≤ 0,0001 порівняно з групою застосування дози 2 ОД/кг.

^[a] Чотири найпоширеніші цілі були основними завданнями: «Захоплення», «Захоплення й утримання», «Використання кінцівки як допоміжної руки» та «Використання ураженої руки у повсякденній активності».

Спостерігали зменшення спастичності PTMG за шкалою Тардьє. У згиначах ліктя кут захоплення (Xv3) PTMG був значущим в обох групах лікування препаратом Диспорт^® — 8 ОД/кг та 16 ОД/кг, а також в групі лікування препаратом Диспорт^® в дозі 16 ОД/кг на тижні 16 порівняно з групою лікування препаратом Диспорт^® в дозі 2 ОД/кг на тижні 6. Порівняно з вихідним значенням рівень спастичності (Y) зі статистичною значущістю зменшувався у групі лікування препаратом Диспорт^® в дозі 16 ОД/кг на тижнях 6 та 16 порівняно з групою лікування препаратом Диспорт^® в дозі 2 ОД/кг. У згиначах зап’ястя кут захоплення (Xv3) PTMG був значущим порівняно з вихідними значеннями кута захоплення (Xv3) та рівня спастичності (Y) в групі лікування препаратом Диспорт^® в дозі 16 ОД/кг порівняно з групою лікування препаратом Диспорт^® в дозі 2 ОД/кг на тижні 6, але не в групі лікування препаратом Диспорт^® в дозі 8 ОД/кг.

Батьки пацієнтів заповнювали спеціальний модуль стосовно якості життя дитини з церебральним паралічем. Спостерігали статистично достовірне зменшення втоми (р = 0,0443) на тижні 16 відносно початкового рівня у групі лікування препаратом Диспорт^® в дозі 8 ОД/кг та покращення рухомості і рівноваги (р = 0,0068) в групі лікування препаратом Диспорт^® в дозі 16 ОД/кг порівняно з групою лікування препаратом Диспорт^® в дозі 2 ОД/кг. Інших статистично значущих покращень за результатами оцінки за додатковими шкалами не спостерігали.

У більшості пацієнтів, пролікованих з препаратом Диспорт^®, спостерігали тривалішу відповідь, а саме 28 тижнів (62,3% в групі лікування препаратом Диспорт^® в дозі 8 ОД/кг та 61,4% в групі лікування препаратом Диспорт^® в дозі 16 ОД/кг), хоча більше 24% пацієнтів в обох групах потребували повторного лікування до 34 тижня.

Помірні та виражені глабелярні зморшки та латеральні періорбітальні зморшки

Під час клінічного дослідження ботулінічного токсину типу А для лікування помірних та виражених глабелярних зморщок та латеральних періорбітальних зморщок понад 4500 пацієнтів було включено в різні клінічні дослідження та близько 3800 пацієнтів отримували ботулінічний токсин типу А.

Глабелярні зморшки

У клінічних дослідженнях загалом 2032 пацієнти з помірними та вираженими глабелярними зморшками отримували ботулінічний токсин типу А в рекомендованій дозі 50 ОД. З них 305 пацієнтів отримували ботулінічний токсин типу А в дозі 50 ОД у двох основних подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях фази III та 1200 пацієнтів отримували ботулінічний токсин типу А в дозі 50 ОД повторно у довгостроковому відкритому дослідженні фази III із багаторазовим застосуванням препарату. Решта пацієнтів були включені у допоміжні випробування та дослідження зі встановлення оптимальної дози.

Середній час появи відповіді на лікування становив від 2 до 3 днів після введення, причому максимальний ефект спостерігався на 30-й день. В обох базисних плацебо-контрольованих дослідженнях фази III ін’єкції ботулінічного токсину типу А показали значне зменшення вираженості глабелярних зморщок у період до 4 місяців. В одному з двох базисних досліджень цей ефект був значним і після 5 місяців.

Через 30 днів після ін’єкції відповідь на лікування, за оцінкою дослідників, спостерігалася у 90% (273 з 305) пацієнтів, які отримували ботулінічний токсин типу А (не виявлено або наявні мало виражені глабелярні зморшки при максимальному насупленні), порівняно з 3% (4 з 153) пацієнтів групи плацебо. Через 5 місяців після ін’єкції 17% (32 з 190) пацієнтів, які отримували ботулінічний токсин типу А, продемонстрували відповідь на лікування порівняно з 1% (1 з 92) пацієнтів, які отримували плацебо впродовж дослідження. Частка пацієнтів з максимальним насупленням, які відповіли на лікування через 30 днів за результатами самооцінки, становила 82% (251 з 305) у групі ботулінічного токсину типу A та 6% (9 з 153) у групі плацебо. Частка пацієнтів, які продемонстрували двократне покращення при максимальному насупленні, становила 77% (79 зі 103) за оцінкою дослідника в одному базисному дослідженні фази III.

Перед лікуванням було оцінено підгрупу зі 177 пацієнтів із помірними або вираженими глабелярними зморшками в стані спокою. Оцінка дослідниками цієї популяції через 30 днів після лікування показала, що 71% (125 з 177) пацієнтів, які отримували лікування ботулінічним токсином типу A, відповіли на лікування порівняно з 10% (8 з 78) пацієнтів, які отримували плацебо.

Довгострокове відкрите дослідження з багаторазовим застосуванням препарату показало, що при повторних циклах терапії зберігається медіана часу до появи відповіді — 3 дні. Частота відповіді на лікування при максимальному насупленні, що визначається дослідником на 30-й день, зберігалася при повторних циклах терапії (від 80 до 91% упродовж 5 циклів). Частота відповіді в стані спокою упродовж повторних циклів лікування відповідає даним, зібраним у дослідженнях з одноразовою дозою: від 56 до 74% пацієнтів, які отримували лікування ботулінічним токсином типу A, були оцінені дослідниками як пацієнти з відповіддю на лікування через 30 днів після застосування лікарського засобу.

Латеральні періорбітальні зморшки

У клінічних подвійно сліпих дослідженнях 308 пацієнтів з помірними та вираженими латеральними періорбітальними зморшками при максимальній посмішці отримували рекомендовану дозу 30 ОД в кожну сторону. При цьому 252 пацієнти були включені у подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази III, а 56 пацієнтів — у подвійно сліпе дослідження фази II з підбору оптимальної дози.

У дослідженні фази III ін’єкції ботулінічного токсину типу А значно зменшили вираженість латеральних періорбітальних зморщок в порівнянні з плацебо (р ≤ 0,001) на 4-му, 8-му та 12-му тижнях (оцінювались дослідниками при максимальній посмішці). Спостерігалося статистично значуще покращення під час оцінювання проявів латеральних періорбітальних зморщок у разі лікування ботулінічним токсином типу А порівняно з плацебо (p ≤ 0,010) на користь ботулінічного токсину типу А на 4-му, 8-му та 12-му тижнях.

Первинну кінцеву точку оцінки ефективності визначали на 4-му тижні після ін’єкції: оцінка дослідників показала, що 47,2% (119 з 252) пацієнтів відповіли на лікування (не виявлено навіть незначних латеральних періорбітальних зморщок при максимальній усмішці) в порівнянні з 7,2% (6 з 83) пацієнтів, які отримали плацебо.

При ретроспективному аналізі 75% пацієнтів (189 з 252), які отримували лікування ботулінічним токсином типу А, мали покращення щонайменше на 1 пункт при максимальній посмішці через 4 тижні після введення лікарського засобу порівняно з 19% (16 з 83) пацієнтів, які отримували плацебо.

У відкритому дослідженні фази ІІІ брали участь 315 пацієнтів, яким одночасно лікували як латеральні періорбітальні зморшки, так і глабелярні зморшки. Пацієнтам, яких лікували ботулінічним токсином типу А у подвійному плацебо-контрольованому досліджені фази ІІІ, проводили у середньому 3 сеанси лікування латеральних періорбітальних зморщок. Медіана інтервалу між ін’єкціями при латеральних періорбітальних зморшках, що визначалася за протоколом, становила від 85 до 108 днів. Результати показали, що ефективність підтримується при повторних введеннях упродовж одного року. Рівні задоволеності пацієнтів, які визначали на 4-му, 16-му та 52-му тижнях після першого введення ботулінічного токсину типу А, вказують на те, що 165 з 252 пацієнтів (65,5%) були або дуже задоволені, або задоволені зовнішнім виглядом їхніх латеральних періорбітальних зморщок.

На 16-му тижні, через 4 тижні або після другого введення ботулінічного токсину типу А пацієнтам, рандомізованим до лікування цим лікарським засобом, або після першого застосування цього лікарського засобу пацієнтам, рандомізованим до групи плацебо, кількість тих, хто був задоволений або дуже задоволений лікуванням, становила 233 з 262 (89,0%). На 52-му тижні, коли суб’єкти могли отримати до п’яти циклів лікування ботулінічним токсином типу А (причому один з них був на 48-му тижні), частка дуже задоволених пацієнтів становила 255 з 288 (84,7%).

У жодного пацієнта не виявлено нейтралізуючих антитіл після повторних циклів лікування ботулінічним токсином типу А впродовж 1 року.

Гіпергідроз пахвових западин

Ефективність та безпеку препарату Диспорт^® для лікування гіпергідрозу пахвових западин оцінювали у багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому клінічному дослідженні за участю 152 дорослих з гіпергідрозом пахвових западин, симптоми якого тривали понад рік; стандартна терапія для цих пацієнтів виявилася неефективною. Пацієнтам в одну пахвову западину вводили 200 ОД препарату Диспорт^®, а в іншу — плацебо. Через 2 тижні пацієнти отримали 100 ОД препарату Диспорт^® у пахвову западину, в яку раніше вводили плацебо. У первинній кінцевій точці, тобто через два тижні після лікування препаратом Диспорт^®, ефективність вимірювали як PCF (функція пропорційної зміни пітливості за гравіметричним аналізом, мг/хв) відносно вихідного рівня. Результати представлено у таблиці 8.

Таблиця 8

PCF пітливості через 2 тижні після ін’єкції	Диспорт^® 200 ОД (N = 152)	Диспорт ^® 100 ОД (N = 151)	Плацебо (N = 152)
Середнє зменшення (SD)	-0,814 (0,239)^*#	-0,769 (0,257)	-0,051 (0,546)
% зменшення	81,4	76,9	5,1
Медіана зменшення [діапазон значень]	-0,900 [-1,000; 0,545]	-0,845 [-1,000; 0,835]	-0,1 10 [-0,917; 3,079]

PCF — функція пропорційної зміни; SD — стандартне відхилення; ОД — одиниць; vs — порівняно з.

* Двобічний t-критерій Диспорт^® 200 ОД vs плацебо: p < 0,0001.

# Двобічний t-критерій Диспорт^® 200 ОД vs Диспорт^®100 ОД: p = 0,0416.

У цьому самому дослідженні показник абсолютної пітливості було визначено як другорядну кінцеву точку: при застосуванні препарату Диспорт^® в дозі 200 ОД показник абсолютної пітливості знизився з 165 ± 112 мг/хв до 24 ± 27 мг/хв через 2 тижні після ін’єкції, а 86,2% пацієнтів досягли показника абсолютної пітливості на рівні менше 50 мг/хв. При застосуванні препарату Диспорт^® в дозі 100 ОД показник абсолютної пітливості знизився зі 143 ± 111 мг/хв до 31 ± 48 мг/хв через 2 тижні після ін’єкції, а 83,4% пацієнтів досягли показника абсолютної пітливості на рівні менше 50 мг/хв. У групі плацебо показник абсолютної пітливості знизився зі 173 ± 131 мг/хв до 143 ± 111 мг/хв через 2 тижні після ін’єкції, при цьому показник абсолютної пітливості на рівні менше 50 мг/хв спостерігали у 3,9% пацієнтів.

Ефективність спостерігалася у період до 48 тижнів. При подальших ін’єкціях під час додаткового відкритого дослідження відзначалося аналогічне зниження потовиділення, хоча деякі дані свідчать, що при наступних курсах лікування ефект може тривати довше.

Фармакокінетика.

Дослідження фармакокінетики ботулінічного токсину на тваринах проблематичне у зв’язку з його високою токсичністю, низькими дозами, що застосовуються, великою молекулярною масою сполуки і труднощами в нанесенні радіоактивної мітки, щоб викликати достатню питому активність токсину. Дослідження з використанням токсину з радіоактивною міткою І¹²⁵виявили, що зв’язування з рецептором є специфічним і насичуваним, а висока щільність рецепторів токсину сприяє підвищенню токсичності. Вивчення дози і часу затримки реакції у дослідженні на тваринах показало, що при застосуванні низьких доз час затримки реакції становив 2–3 дні, а пік ефекту спостерігали через 5–6 днів після ін’єкції. Тривалість дії, що визначалась змінами фокусу очей і м’язовим паралічем, коливалась між 2 тижнями і 8 місяцями. Аналогічні результати, пов’язані з процесом зв’язування, інтерналізації і змінами в нервово-м’язовому синапсі, спостерігаються у людей.

Діагнози, при яких застосовують Диспорт ®