Фармакодинаміка.

Механізм дії

Маравірок належить до терапевтичного класу CCR5-антагоністів. Маравірок селективно зв'язується з хемокіновим рецептором CCR5, перешкоджаючи проникненню CCR5-тропного ВІЛ-1 до клітини.

Противірусна активність у клітинних культурах

Оптимізоване значення ЕС₉₀ у сироватці крові для 43 ізолятів CCR5-тропного ВІЛ-1 у первинних культурах становило 0,57 (0,06–10,7) нг/мл (незв'язана фракція) без значних відмінностей між різними тестованими підтипами. Маравірок не чинив антивірусної дії в культурах клітин у випадку вірусів, що можуть використовувати CXCR4 як корецептори для проникнення в клітину (віруси з подвійною тропністю або CXCR4-тропні, далі — віруси, що зв'язуються з CXCR4). Антивірусна активність маравіроку проти ВІЛ-2 не досліджувалася.

У випадку застосування разом з іншими антиретровірусними препаратами в культурах клітин, антагонізму маравіроку та ряду НІЗТ, ННІЗТ, ІП чи інгібітору злиття ВІЛ енфувіртиду не спостерігалося.

Резистентність

Існує два шляхи, якими вірус може уникнути дії маравіроку: селекція вірусів, що можуть застосувати CXCR4 як корецептор для проникнення в клітину (віруси, що зв'язуються з CXCR4) або селекція вірусів, що продовжують застосовувати виключно CCR5 (CCR5-тропні).

Резистентність у клітинних культурах

Після серійного пасажу двох CCR5-тропних клінічних вірусних ізолятів у клітинних культурах були виділені варіантні ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до маравіроку. Стійкі до маравіроку віруси залишалися CCR5-тропними, і конверсії CCR5-тропних вірусів до вірусів, що застосовують CXCR4, не відбувалося.

Фенотипова резистентність

В аналізах із застосуванням серійного розведення маравіроку залежність відповіді від концентрації у випадку маравірокрезистентних вірусів описувалася кривою, яка не досягала рівня 100% інгібіції. Традиційний підхід зі зміною ЕС₅₀ у кілька разів виявився безрезультатним у випадку вимірювання фенотипової резистентності, оскільки значення іноді залишалися незмінними, незважаючи на суттєве зниження чутливості.

Генотипова резистентність

Було помічено накопичення мутацій в оболонковому глікопротеїні gp120 (вірусний протеїн, який зв'язує CCR5 з ко-рецептором). Розташування цих мутацій в різних ізолятах було різним, тому значення їх з огляду на чутливість до маравіроку інших вірусів невідоме.

Перехресна резистентність

Клінічні ВІЛ-1 ізоляти, резистентні до нуклеозидних аналогів інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ), ненуклеозидних аналогів інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), інгібіторів протеази (ІП) та енфувіртиду, були чутливими до дії маравіроку в клітинних культурах. Маравірокрезистентні віруси, що виявлялися в клітинній культурі, залишалися чутливими до інгібітору злиття енфувіртиду та інгібітору протеази саквінавіру.

In vivo

Обидва види резистентності спостерігались під час клінічних дослідженнь як у пацієнтів, які не лікувались раніше, так і у тих, кому проводилось лікування.

Наявність вірусів, що використовують CXCR4-рецептори, при несприятливому вірусологічному лікуванні походить з попередньо існуючої вірусної популяції. Проведення тестування перед початком лікування щодо наявності цього вірусу може знизити вірогідність неефективності терапії за цим механізмом.

У пацієнтів, інфікованих лише R5-вірусом, при неефективності лікування препарат маравірок може бути все ще активним за умови, що значення максимальної процентної інгібіції (МПІ) становить ≥95% (PhenoSense Entry assay). Залишкова активність in vivo для вірусів зі значенням МПІ ЕС₅₀ не вважається важливим механізмом неефективності лікування.

Генотипова резистентність: причину мутацій (V3-петля) можна, власне, не розглядати з огляду на високу варіабельність V3-послідовності та малу кількість проаналізованих зразків.

Раніше ліковані пацієнти

У ході базових досліджень (MOTIVATE 1 та MOTIVATE 2) у 7,6% пацієнтів відбулася зміна вірусів із CCR5-тропних на CXCR40-тропні або на віруси з подвійною/змішаною тропністю в період від скринінгу до початкового етапу (4–6 тижнів).

Несприятливий результат лікування у випадку вірусів, що зв'язуються з CXCR4

Приблизно у 55% пацієнтів, у яких лікування маравіроком було безрезультатним, причиною невдачі було визнано віруси, які зв'язуються з CXCR4, тоді як у групі, яка застосовувала лише базову антиретровірусну терапію, такий показник становив лише 6%. Отже, під час вибору режиму лікування слід припускати, що резистентність вірусів, які утворюють частину раніше не виявленої CXCR4-популяції (другорядна вірусна популяція), буде подібною до резистентності CCR5-тропної популяції.

Несприятливий результат лікування у випадку CCR5-тропних вірусів

Фенотипова резистентність: на момент невдалого результату лікування маравіроком пацієнтів з CCR5-тропними вірусами віруси зі зниженою чутливістю до маравіроку визначалися у 22 з 58 випадків.

Крім того, CCR5-тропний вірус у 2-х із цих неефективних лікувань мав у ≥3 рази зсув значення ЕС₅₀ при застосуванні маравіроку на час неефективності, але значимість цього факту невідома. У інших пацієнтів не було випадків зниженої чутливості вірусів, що ідентифікувалося за допомогою дослідницького вірусологічного аналізу на представниках групи. Ця остання група мала маркери низької експозиції, що в деяких випадках пов'язувалося з низькою комплаєнтністю.

Раніше неліковані пацієнти

Під час основного дослідження (MERIT) у 3,8% пацієнтів були зміни результатів тропізму з CCR5-тропного на CXCR4-тропний або подвійний/змішаний тропізм за період від скринінгу до початку дослідження (період 4–6 тижнів).

Несприятливий результат лікування у випадку вірусів, що зв'язуються з CXCR4

Віруси, що зв'язуються з CXCR4-рецепторами, визначалися при неефективності лікування приблизно у 28% пацієнтів з CCR5-тропним вірусом перед початком лікування та у тих, для кого лікування маравіроком було неефективним, порівняно з відсутністю пацієнтів у групі ефавіренцу, для яких лікування було неефективним. З огляду на повторний аналіз, який проводився під час скринінгу у пацієнтів з вірусами, що зв'язуються з CXCR4-рецепторами, визначеними за допомогою аналізу підвищеної чутливості тропізму, були виключені з аналізу пацієнти з CCR5-тропним вірусом у вихідному стані та ті, для кого лікування маравіроком було неефективним. Віруси, що зв'язуються з CXCR4-рецепторами, визначалися у 21% випадків порівняно з відсутністю таких у групі ефавіренцу. Детальні клональні аналізи проводились у двох учасників фази 2а дослідження монотерапії, які раніше не застосовували антиретровірусні засоби, та мали вірус, що зв'язується з CXCR4-рецепторами, що виділявся через 10 днів після лікування маравіроком. Згідно з детальним клональним аналізом, проведеним у раніше не лікованих пацієнтів, різновидність вірусів, що зв'язуються з CXCR4, була визначена як така, що існувала до початку лікування.

Несприятливий результат лікування у випадку CCR5-тропних вірусів.

Фенотипова резистентність: у пацієнтів з CCR5-тропним вірусом на час неефективності лікування маравіроком 6 із 38 пацієнтів мали вірус зі зниженою чутливістю до маравіроку. У інших 32 пацієнтів не було доказів зниженої чутливості вірусу, що встановлено дослідницьким вірусологічним аналізом в типовій групі. У одного пацієнта спостерігалась зміна значення ЕС₅₀ в ≥3 рази для маравіроку на час неефективності.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Всмоктування маравіроку мінливе, спостерігаються декілька піків. Середній пік концентрації маравіроку в плазмі крові здорових добровольців відмічається через 2 години (0,5–4 години) після застосування разової дози 300 мг у формі таблетки. Фармакокінетика маравіроку при пероральному застосуванні не залежала від дози в усьому інтервалі доз 1–1200 мг. Абсолютна біодоступність дози 100 мг становить 23% і за припущеннями становитиме 33% для дози 300 мг. Маравірок є субстратом для ефлюксного переносника Р-глікопротеїну.

Супутнє застосування таблетки маравіроку 300 мг разом з насиченим жирами сніданком у здорових добровольців призводило до зниження C_max та AUC маравіроку на 33%. Обмежень харчування у ході досліджень ефективності та безпеки маравіроку не було; таким чином маравірок у рекомендованих дозах можна приймати як із їжею, так і окремо.

Розподіл

Маравірок зв'язується (близько 76%) з протеїнами плазми крові людини та демонструє помірну спорідненість з альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном. Об'єм розподілу маравіроку дорівнює приблизно 194 л.

Метаболізм

Маравірок метаболізується переважно системою цитохромів P450 до метаболітів, які майже неактивні проти ВІЛ-1. Ферментом, який забезпечує метаболізм маравіроку, є CYP3A4. Поліморфні ферменти CYP2C9, CYP2D6 та CYP2C19 значної ролі у метаболізмі маравіроку не відіграють.

Маравірок є основною речовиною, яка потрапляє до кровообігу (приблизно 42% радіоактивності) після разової пероральної дози 300 мг. Найбільш значущим метаболітом, який проникає у кровообіг людини, є вторинний амін (приблизно 22% радіоактивності), який утворюється шляхом N-деалкілування. Цей полярний метаболіт не виявляє вираженої фармакологічної активності. Інші метаболіти є продуктами моноокислення, і їх внесок у радіоактивність плазми незначний.

Виведення

Було проведено дослідження мас-балансу/виведення із застосуванням разової дози у 300 мг ¹⁴С-міченого маравіроку. Приблизно 20% радіоактивної мітки через 168 годин було визначено в сечі, а 76% — у фекаліях. Маравірок був основним компонентом, наявним в сечі (в середньому 8% загальної дози) та фекаліях (в середньому 25% дози). Решта речовини виводилась у вигляді метаболітів. Після внутрішньовенного введення (30 мг) період напівжиття маравіроку становив 13,2 години. 22% дози виводилося у незміненому вигляді з сечею, а значення загального та ренального кліренсу становили 44 л/годину та 10,2 л/годину відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп.

Діти

Фармакокінетика маравіроку у пацієнтів віком до 16 років не визначена.

Особи літнього віку

У ході досліджень фази 1/2а та фази 3 було проведено популяційний аналіз (особи віком 16–65 років), і ніяких змін фармакокінетики залежно від віку не спостерігалося. У пацієнтів віком понад 65 років фармакокінетика не досліджувалась.

Особи з нирковою недостатністю

Фармакокінетика маравіроку була оцінена у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та у хворих з термінальною стадією хвороби порівняно зі здоровими добровольцями. Середнє геометричне значення AUC для маравіроку було таким: здорові добровольці — 1348 нг-год/мл, тяжка ниркова недостатність — 4367 нг-год/мл, хворі з термінальною стадією (після діалізу) — 2677 нг-год/мл, хворі з термінальною стадією (до діалізу) — 2805 нг-год/мл. Максимальна концентрація становила 335,6 нг/мл у здорових добровольців, 801,2 нг/мл — у хворих з тяжкою нирковою недостатністю, 576,7 нг/мл — у хворих з термінальною стадією хвороби (після діалізу) та 478,5 нг/мл (до діалізу). Діаліз мав мінімальний вплив на концентрацію препарату у хворих з термінальною стадією хвороби. Експозиція препарату у хворих з тяжкою нирковою недостатністю та термінальною стадією хвороби знаходилась у межах такої у здорових добровольців з нормальною функцією нирок, які отримували разову дозу маравіроку 300 мг. Тому немає необхідності у корекції дози хворим з нирковою недостатністю, які лікуються маравіроком без супутнього призначення потужних СYP3A.

Додатково було проведено порівняння фармакокінетичних параметрів при багаторазовому призначенні маравіроку у комбінації з саквінавіром/ритонавіром 1000 мг/100 мг двічі на добу (комбінація з потужним CYP3A інгібітором) протягом 7 днів пацієнтам з легкою (кліренс креатиніну > 50 та ≤ 80 мл/хв) та помірною (кліренс креатиніну > 30 та ≤ 50 мл/хв) нирковою недостатністю. Пацієнти отримували 150 мг маравіроку з різною частотою (здорові добровольці — кожні 12 годин, з легкою стадією ниркової недостатності — кожні 24 години, з помірною стадією — кожні 48 годин). Середня концентрація маравіроку через 24 години становила 445,1 нг/мл, 338,3 нг/мл та 223,7 нг/мл для пацієнтів з нормальною функцією нирок, з легким ступенем ниркової недостатності та помірним ступенем ниркової недостатності відповідно. Середня концентрація маравіроку через 24–48 годин у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю була низькою (32,8 нг/мл). Тому у хворих з помірним ступенем ниркової недостатності (та шляхом екстраполяції у хворих з тяжким ступенем ниркової недостатності) дозування з інтервалами більше 24 годин може спричиняти недостатню концентрацію препарату. У зв'язку з цим хворим з нирковою недостатністю, які отримують маравірок разом з потужними CYP3A інгібіторами, слід проводити корекцію інтервалу дозування.

Особи з печінковою недостатністю

Маравірок переважно метаболізується і виводиться печінкою. Було проведено порівняння фармакокінетики маравіроку після застосування разової дози 300 мг у пацієнтів зі слабкою (клас А за шкалою Чайлда-П'ю, n=8) та помірною (клас В за шкалою Чайлда-П'ю, n=8) печінковою недостатністю. Середні геометричні значення C_max та AUC_last були на 11% та 25% відповідно вищими у пацієнтів зі слабкою та на 32% і 46% — з помірною печінковою недостатністю, ніж в осіб з нормальною функцією печінки. Вплив помірної печінкової недостатності може бути недооціненим у зв'язку з обмеженими даними, одержаними від пацієнтів зі зниженою метаболічною активністю, та більш високим ренальним кліренсом. Тому слід з обережністю оцінювати подібні результати. Фармакокінетика маравіроку у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не досліджувалася.

Раса

Результати фармакокінетичного аналізу сукупних даних фази 1/2а свідчать про те, що експозиція препарату в пацієнтів азійського походження (n=95) була на 26,5% вища за таку в пацієнтів інших рас (n=318). Однак у ході дослідження фармакокінетичних відмінностей між пацієнтами європейського походження (n=12) та пацієнтами азійського походження (n=12) різниці між цими двома популяціями виявлено не було. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних від усіх пацієнтів, які застосовували маравірок у дослідженні MERIT, продемонстрував статистично значуще підвищення експозиції (17,5%) у представників негроїдної раси (n=143) та інших (n=35) разом порівняно з представниками європеоїдної раси (n=327) та монголоїдної раси (n=10) разом. Корекція дози відповідно до раси не потрібна.

Стать

Результати фармакокінетичного аналізу сукупних даних фази 1/2а вказують на те, що стать (жінки: n=96, 23,2% від загальної популяції) не впливає на концентрації маравіроку. Корекція дози відповідно до статі не потрібна.

Дані доклінічних досліджень з безпеки

Доклінічні дослідження не вказують на наявність особливого ризику з огляду на результати загальноприйнятих методів вивчення фармакології безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, репродуктивної токсичності.

Свідчень канцерогенного потенціалу для людини не було.

ЦЕЛСЕНТРІ™ (CELSENTRI)