Нещодавнє або супутнє лікування гепатотоксичними або гематотоксичними ХМАРЗ (наприклад, метотрексатом) може підвищувати ризик розвитку серйозних побічних реакцій, тому перед початком лікування лефлюномідом необхідно уважно обміркувати співвідношення користі/ризику.

Окрім того, переведення пацієнта з лефлюноміду на інший ХМАРЗ без періоду вимивання після лікування лефлюномідом може також збільшити ризик серйозних побічних реакцій, навіть через тривалий час після переведення.

Активному метаболіту лефлюноміду A771726 властивий тривалий період напіввиведення, який зазвичай становить 1−4 тижні. Серйозні побічні ефекти (наприклад, гепатотоксичність, гематотоксичність або алергічні реакції, зазначені нижче) можуть виникати навіть після припинення лікування лефлюномідом. Тому, якщо спостерігається така токсичність або наявна будь−яка інша причина, що вимагає швидкого очищення організму від A771726, необхідно провести процедуру вимивання. За наявності клінічної необхідності процедуру вимивання можна повторювати.

Процедури виведення та інші рекомендовані дії у випадку бажаної або незапланованої вагітності наведені у розділі «Вагітність».

Реакції з боку печінки.

Зафіксовано рідкісні випадки тяжкої форми ушкодження печінки, включаючи випадки з летальним наслідком, під час лікування лефлюномідом. Більшість випадків виникали протягом

перших 6 місяців лікування. Часто мало місце одночасне лікування іншими гепатотоксичними лікарськими засобами. Вважається доцільним проведення моніторингу суворого дотримання рекомендацій.

Рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) (або сироваткової глутамопіруваттрансамінази (СГПТ)) слід перевіряти перед початком застосування лефлюноміду, а також протягом перших 6 місяців лікування і через кожні 8 тижнів після його закінчення з такою самою регулярністю, як і проведення розгорнутого аналізу крові (1 раз на 2 тижні).

При підвищенні рівнів АЛТ (СГПТ) у 2–3 рази понад верхню межу норми слід розглядати можливість зменшення дози до 10 мг і щотижнево здійснювати моніторинг. Якщо підвищення рівнів АЛТ (СГПТ) більше ніж у 2 рази понад верхню межу норми триває або якщо має місце підвищення рівнів АЛТ більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми, то прийом лефлюноміду слід припинити і розпочати процедуру виведення.

Рекомендується продовжувати моніторинг печінкових ферментів після припинення лікування лефлюномідом до повернення рівнів печінкових ферментів до норми.

У зв’язку з можливим виникненням додаткових гепатотоксичних ефектів рекомендується уникати вживання алкоголю під час лікування лефлюномідом.

Оскільки активний метаболіт лефлюноміду А771726 значною мірою зв’язується з білками і виводиться за рахунок печінкового метаболізму та секреції жовчі, передбачається підвищення рівнів А771726 у плазмі крові у пацієнтів з гіпопротеїнемією. Лефлютаб протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою гіпопротеїнемії або порушенням функції печінки.

Гематологічні реакції.

Разом із контролем рівнів АЛТ (СГПТ) необхідно здійснювати розгорнутий загальний аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули крові і кількості тромбоцитів перед початком лікування лефлюномідом, а також кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування та кожні 8 тижнів у подальшому.

У пацієнтів із попередньо існуючою анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку або з ризиком розвитку пригнічення кісткового мозку спостерігається підвищена частота гематологічних порушень. Якщо виникають зазначені ефекти, необхідно розглянути процедуру вимивання, щоб зменшити рівні A771726 у плазмі.

У разі тяжких гематологічних реакцій, у тому числі панцитопенії, застосування Лефлютабу та будь−яке інше супутнє мієлосупресивне лікування необхідно припинити і розпочати процедуру елімінації лефлюноміду.

Поєднання з іншими способами лікування.

Застосування лефлюноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовують для лікування ревматизму (наприклад, з хлорхінолонами, гідроксихлорхінолонами), препаратами золота, які вводять перорально або внутрішньом’язово, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними лікарськими засобами, включаючи альфа-інгібітори TNF, дотепер не вивчалося в рандомізованих дослідженнях (за винятком застосування з метотрексатом). Ризик, пов'язаний із комбінованою терапією, зокрема при тривалому лікуванні, невідомий. Оскільки така терапія може призводити до сумарної або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінація з іншим ХМАРЗ (наприклад, метотрексатом) не рекомендується.

Не рекомендовано одночасне застосування лефлюноміду з терифлюномідом, оскільки лефлюномід є похідним терифлюноміду.

Перехід на інші способи лікування.

Оскільки лефлюномід протягом тривалого часу залишається в організмі, перехід на інший ХМАРЗ (наприклад, метотрексат) без проведення процедури виведення (див. нижче) може підвищити ймовірність виникнення додаткових ризиків (тобто кінетичної взаємодії, токсичної дії) навіть через тривалий час після переходу.

Так само нещодавно перенесене лікування гепатотоксичними або гематотоксичними лікарськими засобами (наприклад, метотрексатом) може призводити до посилення побічних ефектів. Тому рішення про початок лікування лефлюномідом необхідно ретельно зважувати, враховуючи аспекти користі/ризику, а на початковому етапі після переходу рекомендується проведення ретельного моніторингу.

Реакції з боку шкіри.

У випадку виразкового стоматиту застосування лефлюноміду необхідно припинити.

В окремих випадках у пацієнтів, яких лікували лефлюномідом, були зареєстровані синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та реакція на медикаменти з еозинофілією і системними проявами. Одразу після виникнення реакцій з боку шкіри та/або слизових оболонок, які викликають підозру щодо розвитку тяжких реакцій, застосування Лефлютабу і будь−яке інше лікування, що може спричинити такі реакції з боку шкіри, необхідно припинити та негайно розпочати процедуру вимивання лефлюноміду. В таких випадках необхідно провести повне вимивання. При виникненні зазначених реакцій з боку шкіри повторне введення лефлюноміду протипоказане.

У пацієнтів, яких лікували лефлюномідом, були зареєстровані пустулярний псоріаз або загострення псоріазу. Рішення про припинення лікування приймають, враховуючи захворювання пацієнта та історію хвороби. Під час лікування лефлуномідом у пацієнтів можуть виникнути виразки шкіри. Якщо є підозра на шкірну виразку, пов’язану з лефлуномідом, або якщо виразки на шкірі зберігаються, незважаючи на відповідну терапію, слід розглянути можливість припинення прийому лефлуноміду та повної відміни. Рішення про поновлення лікування лефлуномідом після виразок на шкірі має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватного загоєння ран.

У пацієнтів після хірургічного втручання при лікуванні лефлюномідом можуть спостерігатися порушення процесу загоєння ран. За результатами оцінки окремих випадків у післяопераційний період слід розглянути можливість припинення лікування лефлюномідом та проведення процедури вимивання, як описано нижче. У разі припинення лікування рішення про поновлення застосування лефлюноміду повинно ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватного загоєння ран.

Інфекційні захворювання.

Відомо, що лікарські засоби, подібні до лефлюноміду за своїми імуносупресивними властивостями, можуть робити пацієнтів більш вразливими до інфекцій, у тому числі спричинених умовно−патогенними збудниками. Перебіг інфекцій може бути більш тяжким, тому вони потребують раннього і потужного лікування. У разі розвитку тяжкої неконтрольованої інфекції необхідно припинити лікування лефлюномідом і розпочати процедуру вимивання, як описано вище.

Були зареєстровані повідомлення про окремі випадки прогресуючої багатовогнищевої лейкоенцефалопатії у пацієнтів, які серед інших імунодепресантів одержували лефлюномід.

Перед початком лікування в усіх пацієнтів необхідно визначити наявність ризику захворіти на активну або неактивну (латентну) форму туберкульозу відповідно до місцевих вимог. Це може включати вивчення історії хвороби, визначення наявності попереднього контакту із збудником туберкульозу, відповідний скринінг, зокрема рентгенівські знімки легенів, туберкулінові проби, аналіз вивільнення гамма−інтерферону. Пацієнтам слід нагадати про ризик помилкових негативних результатів туберкулінових проб шкіри, особливо у пацієнтів із ослабленим імунітетом, або тяжкохворих. Стан пацієнтів із туберкульозом в анамнезі слід ретельно контролювати через можливість реактивації інфекції.

Реакції з боку дихальної системи.

При терапії лефлюномідом були відзначені випадки інтерстиціального легеневого процесу, так само як і рідкісні випадки легеневої гіпертензії. Ризик виникнення захворювання зростає при наявності у пацієнта в анамнезі інтерстиціального легеневого процесу. Протягом лікування може виникати гострий початок інтерстиціальних захворювань легень із потенційним летальним наслідком. Легеневі симптоми, такі як кашель і задишка, можуть бути підставою для припинення терапії та подальшого відповідного обстеження.

Периферична невропатія

У пацієнтів, які приймали лефлюномід, були зареєстровані випадки периферичної невропатії. Стан більшості пацієнтів покращився після відміни препарату. Однак спостерігалася широка мінливість стану пацієнтів наприкінці: від відсутності невропатії у деяких пацієнтів до наявності стійких симптомів у деяких. Вік старше 60 років, супутнє лікування нейротоксичними засобами і діабет можуть підвищити ризик виникнення периферичної невропатії. Якщо під час прийому лефлюноміду у пацієнта виникла периферична невропатія, необхідно розглянути питання про відміну препарату і проведення процедури елімінації.

Артеріальний тиск.

Артеріальний тиск необхідно перевіряти до початку лікування лефлюномідом і періодично під час лікування.

Коліт.

Коліт, включаючи мікроскопічний коліт, було зареєстровано у пацієнтів, які отримували лефлюномід. У пацієнтів, які отримують лефлюномід і мають хронічну діарею нез’ясованого походження, слід провести відповідні діагностичні процедури.

Репродукція (рекомендації для чоловіків).

Пацієнтам чоловічої статі слід усвідомлювати можливість токсичної дії на плід з їхнього боку, тому під час лікування лефлюномідом потрібно забезпечувати надійну контрацепцію.

Спеціальних даних про ризик токсичної дії на плід з боку чоловіків немає. Однак дослідів на тваринах, спрямованих на оцінку цього специфічного ризику, не проводили. Для мінімізації будь−якого можливого ризику чоловікам, які бажають стати батьками, слід розглянути можливість припинення прийому лефлюноміду і призначення холестираміну у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 діб або 50 г активованого порошкоподібного вугілля 4 рази на добу протягом 11 діб.

У будь-якому випадку спочатку визначають концентрацію А771726 у плазмі крові. Після цього концентрацію А771726 у плазмі крові слід повторно визначати щонайменше через 14 діб. Якщо обидва значення концентрації у плазмі крові менші 0,02 мг/л, а також після закінчення періоду очікування принаймні 3 місяці ризик токсичної дії на плід дуже низький.

Процедура виведення.

Застосовують холестирамін у дозі 8 г 3 рази на добу або 50 г активованого порошкоподібного вугілля 4 рази на добу. Тривалість повного виведення, як правило, становить 11 діб. Тривалість може змінюватися залежно від клінічних або лабораторних показників.

Вплив на визначення іонізованого рівня кальцію

Вимірювання іонізованого рівня кальцію може показувати помилково знижені значення під час лікування лефлюномідом та/або трифлюномідом (активним метаболітом лефлюноміду) в залежності від типу використовуваного аналізатора іонізованого кальцію (наприклад, аналізатора газу в крові). Таким чином, достовірність спостережуваних знижених рівнів іонізованого кальцію має бути піддана сумніву у пацієнтів, які отримують лікування лефлюномідом або трифлюномідом. У випадку сумнівних результатів вимірювань рекомендується визначити загальну концентрацію кальцію в сироватці крові з альбуміном.

Допоміжні речовини

Лактоза.

Лефлютаб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, недостатності лактози або мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати даний лікарський засіб.

Соєвий лецитин.

Лефлютаб містить соєвий лецитин. Пацієнтам з підвищеною чутливістю до арахісу або сої не слід застосовувати Лефлютаб.

Натрій.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто майже вільний від сполук натрію.