фармакодинаміка. Силодозин є препаратом високої вибіркової дії, антагоністом α_1А-адренорецепторів, що містяться переважно в передміхуровій залозі, на дні сечового міхура, у шийці сечового міхура, у капсулі передміхурової залози і передміхуровій частині уретри. Блокада даних α_1А-адренорецепторів забезпечує розслаблення гладких м’язів цього відділу, що, у свою чергу, підвищує швидкість відтоку сечі, не впливаючи на скоротливість гладкого м’яза детрузора. Внаслідок чого зникають симптоми подразнення та обструкції, зумовлені доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ).
Силодозин характеризується набагато меншою спорідненістю з α_1B-адренорецепторами, що локалізуються переважно у тканинах серцево-судинної системи.
Дослідження in vitro показали, що здатність силодозину зв’язуватися з адренорецепторами α_1А і α_1B співвідноситься як 162:1.
Достовірно відомо, що зменшення вираженості симптоматики за шкалою Американської урологічної асоціації забезпечується при прийомі силодозину в дозі 4 або 8 мг значно краще, ніж при прийомі плацебо. Клінічні дослідження, що проводилися в США та Європі із силодозином у дозі 8 мг 1 раз на добу, продемонстрували значне зменшення вираженості симптомів ДГПЗ як накопичення (подразнення), так і випускання (обструкції) порівняно з плацебо, відповідно до оцінки Міжнародної шкали оцінювання простатичних симптомів (International Prostate Symptom Score — IPSS) через 12 тиж лікування. Під час клінічних досліджень, проведених у Європі, силодозин у дозі 8 мг 1 раз на добу виявився не менш ефективним, ніж тамсулозин у дозі 0,4 мг 1 раз на добу. Частота позитивної реакції на лікування, тобто покращення за загальною оцінкою IPSS, була значно вищою у групі, що приймала силодозин та тамсулозин, порівняно з плацебо.
У довготривалій відкритій подовженій фазі цих клінічних досліджень, у яких пацієнти отримували силодозин до 1 року, зменшення вираженості симптомів під впливом силодозину на 12-й тиждень лікування зберігалося більше 1 року.
У IV фазі клінічного дослідження, яке проводилося в Європі відповідно до оцінки Міжнародної шкали оцінювання простатичних симптомів, у 77,1% пацієнтів виявлено відповідь на лікування. Приблизно в половині випадків пацієнти з найбільш надокучливими сиптомами, а саме — ніктурія, підвищення частоти сечовипускання, послаблення потоку, імперативні позиви до сечовипускання, підтікання сечі в кінці акту сечовипускання і неповне випорожнення сечового міхура, повідомили про покращення стану, як зазначено в опитувальнику Міжнародної організації з проблем нетримання сечі (International Continence Society — ICS) для чоловіків.
В усіх клінічних дослідженнях, що проводили за умови прийому силодозину, не виявлено істотного зниження АТ у пацієнта в горизонтальному положенні.
Силодозин у дозі 8 та 24 мг/добу порівняно з плацебо не чинить статистично значущого впливу на інтервали ЕКГ або реполяризацію серця.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні характеристики силодозину та його основних метаболітів оцінювалися при прийомі препарату дорослими пацієнтами чоловічої статі, здоровими або хворими на ДГПЗ, після одноразового та/або багаторазового прийому в дозах 0,1–48 мг/добу. У зазначеному діапазоні доз фармакокінетичні характеристики силодозину змінюються лінійно.
Експозиція основного метаболіту, силодозину глюкуроніду (KMD-3213G), у плазмі крові в стані рівноваги в 3 рази більша початкового препарату. Силодозин та його глюкуронід досягають стану рівноваги через 3 та 5 днів лікування відповідно.
Абсорбція. Силодозин у разі перорального введення добре засвоюється організмом, значення абсорбції пропорційне до введеної дози. Абсолютна біологічна доступність препарату становить близько 32%.
Дослідження in vitro з клітинами Caco-2 показало, що силодозин є субстратом Р-глікопротеїну.
У разі прийому препарату з їжею значення С_max знижується приблизно на 30%, t_max збільшується приблизно на 1 год, зміни значення AUC не відмічено. Після перорального введення 8 мг препарату 1 раз на добу одразу після сніданку протягом 7 днів було визначено такі фармакокінетичні показники: С_max — 87±51 нг/мл (с.в.), t_max — 2,5 год (діапазон 1,0–3,0), AUC — 433±286 нг/год/мл.
Розподіл. Об’єм розподілу силодозину становить 0,81 л/кг. Силодозин на 96,6% зв’язується з білками плазми крові. Він не розподіляється у клітинах крові.
Зв’язування з білками силодозину глюкуроніду становить 91%.
Біологічне перетворення. Метаболізм силодозину здійснюється за рахунок процесів глюкуронідації (UGT2B7), алкоголь- та альдегіддегідрогенази та окиснення, в основному CYP 3A4. Головний метаболіт у плазмі крові — кон’югований глюкуронід силодозину (KMD-3213G), активність якого підтверджена in vitro — характеризується більш тривалим Т_½ (близько 24 год), його концентрація у плазмі крові приблизно в 4 рази перевищує значення концентрації самого силодозину. Дані in vitro вказують на те, що силодозин не чинить інгібуючої або потенціюючої дії на ізоферменти системи цитохрому Р450.
Виведення. Після перорального введення силодозину через 7 днів близько 33,5% виводиться із сечею і 54,9% — з калом. Загальний кліренс силодозину становить близько 0,28 л/год/кг. Силодозин виводиться переважно у вигляді метаболітів, і лише вкрай незначний відсоток препарату в незміненому вигляді — із сечею. Термінальний Т_½ незміненого препарату та його глюкуронідів становить близько 11 та 18 год відповідно.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Характеристики впливу силодозину і його основних метаболітів не залежать від віку пацієнта. Загальний кліренс силодозину зберігається незміненим і в разі прийому препарату пацієнтами віком старше 75 років.
Діти. Вплив застосування силодозину не оцінювали у пацієнтів віком до 18 років.
Порушення функції печінки. Фармакокінетичні характеристики силодозину однакові як у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (оцінка за шкалою Чайлда — Пʼю 7–9 балів), так і в здорових добровольців. Результати цього дослідження слід тлумачити з обережністю, оскільки у пацієнтів були нормальні біохімічні показники, що вказує на нормальну метаболічну функцію, та вони класифікувалися як пацієнти з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості з огляду на асцит та печінкову енцефалопатію. Фармакокінетика силодозину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалася.
Порушення функції нирок. Дослідження результатів застосування одноразової дози показало, що значення С_max і AUC силодозину (незв’язаного) при прийомі пацієнтами з порушенням функції нирок з помірним або середнім ступенем тяжкості підвищуються в 1,6 і 1,7 раза відповідно порівняно з показниками у пацієнтів з нормально функціонуючими нирками. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок відмічали підвищення показників С_max у 2,2 раза і AUC — у 3,7 раза. Значення фармакокінетичних характеристик основних метаболітів препарату, силодозину глюкуроніду і KMD3293 також підвищилися.
Концентрація силодозину у плазмі крові після 4 тиж прийому пацієнтами з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості така ж, як і в пацієнтів з нормально функціонуючими нирками, а у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості концентрація препарату зростає вдвічі.
Огляд усіх даних з безпеки препарату свідчить про те, що терапія силодозином у разі порушення функції нирок помірного ступеня тяжкості не асоціюється зі зростанням ризику запаморочень або ортостатичної гіпотензії порівняно з терапією у пацієнтів з нормально функціонуючими нирками. Отже, корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості не потрібна. У зв’язку з обмеженістю даних про результати прийому препарату пацієнтами з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості початкова рекомендована доза препарату становить 4 мг. Застосування силодозину в терапії пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня не рекомендоване.

Діагнози, при яких застосовують Урорек