підвищена чутливість. Реакції гіперчутливості, включаючи реакції І класу та інші реакції гіперчутливості, були зареєстровані під час лікування окскарбазепіном. Якщо розвиваються такі симптоми, прийом Оксапіну слід припинити і перейти на лікування іншим протиепілептичним препаратом.
Повідомляли про реакції підвищеної чутливості негайного типу (I клас), включаючи висипання, набряк, свербіж, кропив’янку, диспное, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк та анафілаксію при застосуванні окскарбазепіну. Випадки анафілаксії та ангіоневротичного набряку із залученням гортані, голосової щілини, губ та повік виникали після прийому як першої, так і наступних доз окскарбазепіну. Якщо у пацієнта розвиваються такі реакції після прийому окскарбазепіну, препарат слід відмінити та розпочати альтернативне лікування.
Пацієнтів, у яких спостерігалися реакції підвищеної чутливості до карбамазепіну, потрібно поінформувати про те, що приблизно у 25–30% таких осіб можливе виникнення реакцій підвищеної чутливості (наприклад тяжкі шкірні реакції) при прийомі окскарбазепіну. З цієї причини пацієнтів перед початком терапії Оксапіном необхідно запитати про попереднє лікування карбамазепіном. Пацієнти з реакцією гіперчутливості на карбамазепін в анамнезі, як правило, можуть застосовувати Оксапін, тільки якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик. Реакції підвищеної чутливості, у тому числі мультиорганної гіперчутливості, спостерігалися як у дорослих, так і у дітей приблизно в один час (переважно протягом перших 3 тиж, можливо, і пізніше) з початком лікування. Вони також можливі і в пацієнтів без підвищеної чутливості до карбамазепіну в анамнезі. Симптоми сильно варіювали. Подібні реакції можуть проявлятися не лише гарячкою і висипом, але поширюватися і на шкіру, печінку, кровоносну та лімфатичну систему та інші органи, або окремо, або разом у вигляді системної реакції. У цілому у разі появи ознак та симптомів, що вказують на реакції підвищеної чутливості, Оксапін слід відмінити негайно.
Надходили повідомлення про астенію, свербіж, артралгію, припухлість суглобів, лімфаденопатію, спленомегалію, гематологічні відхилення (наприклад еозинофілію, тромбоцитопенію, нейтропенію), набряк легенів, інтерстиціальні зміни легенів, аномальні печінкові тести, гепатити, протеїнурію, олігурію, інтерстиціальний нефрит, ниркову недостатність та гепаторенальний синдром. Симптоми можуть виникнути також і з боку інших органів. У деяких випадках необхідною була госпіталізація, окремі з них вважаються небезпечними для життя.
Дерматологічні ефекти. При застосуванні окскарбазепіну дуже рідко повідомляли про серйозні шкірні реакції, у тому числі синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та мультиформну еритему. Пацієнтам із серйозними шкірними реакціями може бути потрібна госпіталізація, оскільки ці стани можуть загрожувати життю та в дуже рідкісних випадках можуть бути летальними. Випадки серйозних шкірних реакцій, пов’язаних із застосуванням окскарбазепіну, мали місце як у дітей, так і в дорослих. Медіана часу до їх появи становила 19 днів. Є окремі повідомлення про випадки рецидиву серйозних шкірних реакцій при повторному призначенні окскарбазепіну. Пацієнтів, у яких виникають побічні реакції з боку шкіри на тлі лікування окскарбазепіном, слід одразу обстежити та негайно відмінити Оксапін, окрім випадків, коли відсутній очевидний зв’язок між висипанням та прийомом препарату. У разі відміни окскарбазепіну необхідно приділити увагу його заміні іншими протиепілептичними засобами для уникнення нападів. Окскарбазепін не слід призначати повторно тим пацієнтам, у яких його було відмінено через реакції підвищеної чутливості. Існує все більше доказів того, що різні алелі НLА відіграють певну роль у зв’язку з несприятливими імунними та шкірними реакціями у схильних до цього пацієнтів.
Асоціація з алелем HLA-B*1502. HLA-B*1502 може бути фактором ризику розвитку таких несприятливих шкірних реакцій, як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Зокрема, є дані, що ці реакції виникали після застосування карбамазепіну. Оскільки хімічна будова окскарбазепіну подібна до карбамазепіну, у пацієнтів з алелем HLA-B*1502 також існує підвищений ризик шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса — Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, на окскарбазепіном. Деякі дані свідчать про таку асоціацію з окскарбазепіном.
Поширеність носійства (НLА)-В*1502 становить близько 10% серед китайського та тайського населення. Якщо можливо, цих осіб слід перевіряти на носійство цього алеля перед початком лікування карбамазепіном або хімічно спорідненою речовиною. Якщо результати тестування пацієнтів китайського та тайського походження вказують на наявність (НLА)-В*1502-алеля, застосування окскарбазепіну можливе, лише коли користь перевищує ризик.
Через поширеність цього алеля в інших азіатських популяціях (наприклад, понад 15% на Філіппінах і в Малайзії) може бути доцільним генетичне тестування пацієнтів груп ризику. Поширеність носійства (НLА)-В*1502-алеля є незначною(<1%), наприклад, в осіб європейського походження, представників африканського та латиноамериканського населення, а також у японців та корейців.
Частота алеля вказує на відсоток хромосом у популяції, які несуть цей алель. Оскільки людина є носієм двох копій кожної хромосоми, навіть наявність однієї копії (НLА)-В*1502-алеля може бути достатньою для збільшення ризику ССД. Таким чином, відсоток пацієнтів, які можуть бути в групі ризику, майже вдвічі перевищує частоту алеля.
Асоціація з алелем HLA-A*3101. Людський лейкоцитарний антиген (НLА)-А*3101 може бути фактором ризику для розвитку таких несприятливих шкірних реакцій як ССД/ТЕН, висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (АGЕР) та макулопапулярний висип. Зокрема, є дані, що ці реакції виникали після застосування карбамазепіну. Пацієнтів з підвищеним ризиком побічних реакцій через їх походження потрібно перевірити перед початком лікування окскарбазепіном, щоб визначити, чи є вони носіями алеля НLА-А*3101. Скринінг для НLА-А*3101 не рекомендується у групах населення з низьким рівнем поширеності. Аналогічно скринінг не підходить для пацієнтів, які вже тривалий час використовували окскарбазепін оскільки ССД/ТЕН, DRESS, АGЕР та макулопапулярний висип зазвичай спостерігаються лише у перші кілька місяців терапії. Носіїв алеля НLА-А*3101, можна лікувати окскарбазепіном за умови, що користь перевищує ризики.
Результати генетичного скринінгу не заміщають належного моніторингу стану пацієнта, особливо якщо ризик серйозних шкірних реакцій може підвищуватися внаслідок впливу інших факторів фактори (таких як супутні захворювання).
Ризик загострень нападів. Під час застосування окскарбазепіну повідомляли про ризик загострення судомних нападів. Цей ризик характерний для дітей, але також може мати місце і у дорослих. У разі загострення судомних нападів прийом окскарбазепіну необхідно припинити.
Гіпонатріємія. У 2,7% пацієнтів, які отримували окскарбазепін, спостерігалося зниження рівня натрію в сироватці крові нижче 125 ммоль/л, яке було зазвичай безсимптомним та не потребувало корекції лікування. Клінічні дані свідчать про те, що рівні натрію в сироватці крові пацієнта нормалізуються після зниження дози окскарбазепіну чи його відміни або внаслідок застосування відповідного консервативного лікування (наприклад обмеження споживання рідини). У пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі, пов’язаними з низьким рівнем натрію (наприклад синдром невідповідної секреції АДГ), або у пацієнтів, які одночасно отримували препарати, що знижують рівень натрію в сироватці крові (наприклад діуретики, десмопресин), а також НПЗП (наприклад індометацин), слід визначити вміст натрію в плазмі крові до початку терапії окскарбазепіном. У подальшому вміст натрію в сироватці крові слід визначити приблизно через 2 тиж і потім — 1 р/міс упродовж перших 3 міс терапії або залежно від клінічної потреби. Фактори ризику гіпонатріємії особливо стосуються пацієнтів літнього віку. Щодо пацієнтів, які отримують терапію окскарбазепіном і мають приймати засоби, що знижують рівень натрію, то необхідно дотримуватися аналогічного підходу до моніторингу вмісту натрію в сироватці крові. У цілому слід контролювати вміст натрію в сироватці крові тих пацієнтів, які мають клінічні прояви гіпонатріємії на тлі терапії окскарбазепіном. В інших хворих оцінювати даний показник можна в рамках їх стандартних лабораторних досліджень.
Дуже рідко при терапії окскарбазепіном може розвинутися клінічно значуща гіпонатріємія (Na <125 ммоль/л). Це, як правило, відбувалося протягом перших 3 міс лікування, хоча були пацієнти, у яких вперше натрій у сироватці крові досяг рівня <125 ммоль/л через рік після початку терапії. Також було виявлено випадки судомних нападів, дезорієнтації, пригнічення свідомості, енцефалопатії, порушення зору (наприклад нечіткість зору), блювання, нудоти та дефіцит фолієвої кислоти.
В окремих випадках при терапії окскарбазепіном може виникнути синдром невідповідної секреції АДГ (SIADH).
Існуюча серцева недостатність. У всіх пацієнтів із серцевою недостатністю необхідно контролювати масу тіла для виявлення факту затримки рідини. У разі затримки рідини або погіршення функції серця слід перевірити рівень натрію в сироватці крові. Якщо спостерігається гіпонатріємія, то обмеження кількості води є важливим заходом лікування. Оскільки в дуже рідкісних випадках окскарбазепін може призводити до порушення серцевої провідності, варто дуже уважно спостерігати за пацієнтами, які в анамнезі мають порушення провідності (наприклад AV-блокаду, аритмію).
Гіпотиреоз. Гіпотиреоз — дуже рідкісний побічний ефект застосування окскарбазепіну. Зважаючи на важливість гормонів щитовидної залози для дитячого розвитку після народження, доцільно проводити тест на функцію щитовидної залози перед початком терапії окскарбазепіном у педіатричній популяції, особливо у дітей віком від 2 років. У дітей також рекомендується проводити моніторинг функції щитовидної залози під час терапії окскарбазепіном. У пацієнтів з гіпотиреозом рекомендується моніторинг функції щитовидної залози, щоб визначити дозу для замісної гормональної терапії.
Функція печінки. Повідомляли про дуже рідкісні випадки гепатиту, який у більшості випадків регресував зі сприятливим прогнозом. При підозрі на захворювання печінки слід оцінити її функцію і розглянути можливість відміни терапії окскарбазепіном. Слід виявляти обережність під час лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.
Функція нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) терапію окскарбазепіном рекомендується проводити з обережністю, особливо на початку лікування та при титруванні дози. Може бути необхідним проведення моніторингу рівня МГП у плазмі крові.
Метаболізм кісток. Були повідомлення про зниження мінеральної щільності кісткової тканини, розвиток остеопорозу з виникненням переломів при тривалому застосуванні окскарбазепіну. Точний механізм, за допомогою якого окскарбазепін впливає на метаболізм кісток, на даний час не вивчений.
Гематологічні ефекти. У дуже рідкісних випадках повідомляли про агранулоцитоз, апластичну анемію і панцитопенію, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування окскарбазепіном. У разі розвитку будь-якої ознаки вираженого пригнічення функції кісткового мозку слід розглянути можливість відміни лікарського засобу.
Суїцидальна поведінка. Повідомляли про суїцидальні думки та поведінку у пацієнтів, які отримували протиепілептичні лікарські засоби за різними показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень антиепілептичних лікарських засобів також продемонстрував невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, а наявні дані не виключають можливості підвищення ризику при прийомі окскарбазепіну. Протягом терапії окскарбазепіном слід проводити моніторинг щодо ознак суїцидальних думок та поведінки та в разі необхідності призначати відповідне лікування. Пацієнтам (та особам, які про них піклуються) слід рекомендувати звернутися за медичною допомогою у разі появи суїцидальних думок або поведінки.
Гормональні контрацептиви. Пацієнтки репродуктивного віку мають бути попереджені, що сумісний прийом окскарбазепіну з гормональними контрацептивами може призводити до неефективності такого виду контрацепції. При застосуванні окскарбазепіну рекомендовані інші види контрацепції.
Дефіцит вітаміну В₁₂. Необхідно виключити або лікувати дефіцит вітаміну В₁₂.
Алкоголь. Вживання алкогольних напоїв на тлі терапії окскарбазепіном може спричинити кумулятивний седативний ефект.
Відміна терапії. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних лікарських засобів, Оксапін слід відміняти поступово для мінімізації ризику збільшення частоти нападів або епілептичного статусу. Якщо різка відміна окскарбазепіну є неминучою, зокрема через тяжкі несприятливі ефекти, належний лікарський засіб потрібно вводити (наприклад в/в або ректально діазепам, фенітоїн) протягом періоду переходу до іншого протиепілептичного препарату; стан пацієнта при цьому слід ретельно контролювати.
Окскарбазепін має більш слабкий фермент-індукуючий ефект, ніж карбамазепін. Доза інших комбінованих протиепілептичних препаратів може бути знижена.
Фертильність. Немає даних про вплив на фертильність у людей. Дослідження на тваринах не показали порушення фертильності, але виявили негативний вплив на параметри репродукційної функції жінок, тобто не можна виключити ризик погіршення жіночої фертильності.
Моніторинг рівня у плазмі крові. Хоча кореляція між дозуванням та вмістом оксакарбазепіну в плазмі крові, а також між даним показником та клінічною ефективністю або переносимістю терапії є досить незначною, моніторинг рівня препарату в плазмі крові може бути корисним у наступних ситуаціях (щоб виключити недотримання режиму прийому чи у випадках, коли слід очікувати зміни кліренсу МГП):
— зміни у функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
— період вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
— одночасне застосування з препаратами, що індукують ферменти печінки (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність
Загальний ризик, пов’язаний з епілепсією та протиепілептичними лікарськими засобами. Підвищений ризик вроджених вад розвитку було відзначений у жінок, які отримували політерапію протиепілептичними засобами, особливо у випадках, коли до її складу входили вальпроати. Однак ефективну протиепілептичну терапію не слід переривати у період вагітності, оскільки загострення хвороби шкодить як матері, так і плоду.
Ризик, пов’язаний з окскарбазепіном. Кількість клінічних даних про прийом препарату у період вагітності лишається недостатньою для оцінки тератогенного потенціалу окскарбазепіну. Найчастішими вродженими вадами розвитку, що виникають під час терапії окскарбазепіном, були дефект шлуночкової перегородки, дефект атріовентрикулярної перегородки, розщеплення губи та піднебіння, синдром Дауна, дисплазія кульшового суглоба (однобічна або двобічна), туберкульоз та вроджена аномалія вуха. За даними Північноамериканського реєстру вагітності, частота серйозних вроджених вад розвитку, визначених як структурні аномалії, які є хірургічними, медичними або косметичними, що були діагностовані протягом 12 тиж від народження, становила 2,0% (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,6–5,1%), якщо жінка отримує монотерапію окскарбазепіном у І триместр. Порівняно з жінками, які не отримували протисудомні препарати у період вагітності, відносний ризик вродженої аномалії при застосуванні окскарбазепіну у вагітних становив 1,6 (95% ДІ 0,46–5,7).
З огляду на вищезазначене необхідно мати на увазі:
• якщо жінка, яка отримує окскарбазепін, завагітніла або планує вагітність, слід уважно повторно оцінити необхідність застосування цього препарату. Варто призначати мінімальні ефективні дози окскарбазепіну та у разі можливості віддавати перевагу монотерапії принаймні протягом перших 3 міс вагітності;
• протягом вагітності не можна переривати ефективне протиепілептичне лікування окскарбазепіном, оскільки загострення хвороби є дуже шкідливим як для матері, так і для плода.
Моніторинг та профілактика. Деякі протиепілептичні лікарські засоби можуть спричиняти дефіцит фолієвої кислоти, що, можливо, впливатиме на появу аномалій плода. Рекомендований прийом добавок із фолієвою кислотою до та протягом вагітності. Оскільки ефективність прийому таких добавок не доведена, можна запропонувати спеціальне антенатальне діагностування навіть тим жінкам, які додатково отримують фолієву кислоту.
Дані, отримані в обмеженої кількості жінок, вказують на те, що плазмові рівні активного метаболіту окскарбазепіну, МГП, протягом вагітності можуть поступово знижуватися. Рекомендований ретельний моніторинг клінічної відповіді у жінок, які отримують терапію окскарбазепіном упродовж вагітності для забезпечення належного контролю над нападами. Слід розглядати необхідність визначення змін концентрацій МГП у плазмі крові. Якщо протягом вагітності дози препарату підвищувалися, також необхідно розглянути можливість моніторингу плазмових рівнів МГП у післяпологовий період.
Новонароджені. Повідомляли про порушення згортання крові у новонароджених, пов’язаних з індукцією печінки протиепілептичними засобами. Як запобіжний захід слід застосовувати вітамін K₁ протягом останніх кількох тижнів вагітності та у новонародженого.
Рідко випадки гіпокальціємії спостерігалися у новонароджених, матері яких у період вагітності лікувалися протиепілептичними препаратами. Ці випадки були зумовлені порушеннями метаболізму фосфату кальцію та мінералізації кісток.
Жінки репродуктивного віку та протизаплідні заходи. Застосування окскарбазепіну може призвести до порушення терапевтичного ефекту пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол та левоноргестрел (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Під час лікування окскарбазепіном жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом слід рекомендувати застосовувати високоефективні засоби контрацепції (перевагу слід надавати негормональним засобам контрацепції, наприклад, внутрішньоматковим імплантам).
Період годування грудьми. Окскарбазепін та його активний метаболіт (МГП) проникають у грудне молоко. За деякими даними, концентрація МГП у плазмі крові немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, становить 0,2–0,8 мкг/мл — до 5% від концентрації МГП у плазмі крові матері. Хоча вплив, певно, незначний, не можна виключити ризик для немовляти. Тому, приймаючи рішення про необхідність грудного вигодовування при застосуванні лікарського засобу Оксапін, слід враховувати як користь грудного вигодовування, так і потенційний ризик побічних реакцій у немовляти. Якщо дитина знаходиться на грудному вигодовуванні, потрібно стежити за несприятливими ефектами, такими як сонливість і поганий набір маси тіла.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Застосування окскарбазепіну було пов’язане з побічними реакціями, такими як запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія, помутніння зору, порушення зору, гіпонатріємія та пригнічений рівень свідомості, особливо на початку лікування або у зв’язку з підбором дозування (частіше під час фази титрування дози). Тому пацієнти повинні проявляти належну обережність при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.