Загальні відомості. Епірубіцин слід вводити тільки під наглядом компетентного лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів. Необхідна наявність діагностичного устаткування та створення умов для лікування можливих ускладнень внаслідок мієлосупресії, особливо при високодозовій терапії епірубіцином.

Пацієнти повинні повністю вилікуватися від гострої токсичності (наприклад, стоматиту, мукозиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекційних захворювань), що виникла у результаті попереднього лікування цитотоксичними засобами, до початку лікування епірубіцином. Лікування високими дозами епірубіцину (наприклад, >90 мг/м2 кожні 3-4 тижні) спричиняє загалом такі ж побічні ефекти, які спостерігалися при введенні стандартних доз (<90 мг/м2 кожні 3-4 тижні), може збільшитися ступінь тяжкості нейтропенії і стоматиту/мукозиту. Лікування високими дозами епірубіцину вимагає особливої уважності через можливі клінічні ускладнення, пов’язані з вираженою мієлосупресією.

Функція серця. Кардіотоксичність являє собою ризик, пов’язаний із лікуванням похідними антрацикліну, який може виявляти як ранні (тобто гострі), так і пізні (тобто сповільнені) порушення.

Ранні (гострі) порушення. Ранні прояви кардіотоксичності епірубіцину полягають в основному у розвитку синусової тахікардії та/або у змінах кривої електрокардіограми (ЕКГ), наприклад неспецифічні зміни S-T сегмента T-хвилі. Також зареєстровані повідомлення про випадки тахікардії, включаючи передчасне скорочення шлуночка, шлуночкову тахікардію і брадикардію, а також передсердно-шлуночкову і міжшлуночкову блокаду. Дані ефекти зазвичай не є передумовою для подальшого розвитку уповільненої кардіотоксичності, вони рідко є клінічно значущими і зазвичай короткочасні та оборотні, їх не слід розглядати як показання для припинення лікування епірубіцином.

Пізні (уповільнені) порушення. Уповільнена кардіотоксичність зазвичай розвивається на завершальному етапі курсу лікування епірубіцином або через 2-3 місяці після завершення терапії, також зареєстровані повідомлення про її пізніші прояви (через кілька місяців або років після завершення лікування). Уповільнена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) та/або ознаками і симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), наприклад задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігоурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. ЗСН із загрозою для життя є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненою похідними антрацикліну, і являє собою токсичність лікарського засобу, що обмежує кумулятивну дозу. Серцева недостатність, яка не піддається специфічному медикаментозному лікуванню, може розвиватися через декілька тижнів після припинення терапії епірубіцином.

Ризик розвитку ЗСН швидко збільшується зі збільшенням загальних кумулятивних доз епірубіцину, які перевищують 900 мг/м2; перевищувати подібну кумулятивну дозу слід з особливою обережністю.

Моніторинг функції серця. Перед початком і після закінчення кожного курсу терапії рекомендується проводити ЕКГ-дослідження. Такі зміни ЕКГ, як сплощення або інверсія зубця Т, депресія сегмента S-T або аритмії (зазвичай транзиторні та оборотні), не є підставою для припинення терапії препаратом.

Слід оцінювати функцію серця пацієнтів до початку лікування епірубіцином і ретельно її контролювати у процесі терапії з метою мінімізації ризику виникнення тяжкої серцевої недостатності.

Ризик тяжкої серцевої недостатності можна зменшити за допомогою регулярного моніторингу фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) у процесі проведення курсу лікування зі швидким припиненням введення епірубіцину при перших ознаках порушення функції. Належним способом повторної оцінки функції серця є оцінка LVEF за допомогою багатоступінчатої радіоізотопної коронарографії (MUGA) або ехокардіографії (ЕхоКГ). Рекомендується базова оцінка функції серця за допомогою електрокардіографії і сканування MUGA або ЕхоКГ, особливо для пацієнтів із факторами ризику, що збільшують ймовірність кардіотоксичності. Слід проводити повторне визначення LVEF за допомогою MUGA або ЕхоКГ, особливо при застосуванні більш високих кумулятивних доз антрацикліну. Техніка, яку використовують для оцінки при подальшому спостереженні, повинна бути відповідною. Були спонтанні повідомлення про випадки кардіотоксичності для плода/новонародженого, включаючи смерть плода, після внутрішньоутробного впливу епірубіцину (див. розділ «Особливості застосування»).

Кардіотоксичність у разі поєднання з трастузумабом. Серцева недостатність (клас II–IV за класифікацією NYHA [Нью-Йоркська кардіологічна асоціація]) спостерігається у пацієнтів, які застосовують як монотерапію трастузумаб або комбіновану терапію з антрациклінами, такими як епірубіцин. Вона може варіювати від помірної до тяжкої і може призвести до летального наслідку (ризик особливо підвищений у пацієнтів літнього віку).

Трастузумаб і антрацикліни, наприклад епірубіцин, не слід застосовувати у комбінації, якщо не проводиться ретельний контроль функції серця пацієнта під час добре контрольованих клінічних випробувань. Пацієнти, які раніше одержували антрацикліни, також знаходяться у зоні підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності при застосуванні трастузумабу, хоча ризик менший, ніж при одночасному застосуванні трастузумабу й антрациклінів.

Повідомлялося, що період напіввиведення трастузумабу є змінним. Речовина може знаходитися у кровообігу до 7 місяців. Тому слід по можливості уникати терапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після припинення прийому трастузумабу. Якщо до цього часу використовуються антрацикліни, рекомендується ретельний моніторинг серцевої функції. У разі появи симптомів серцевої недостатності при застосуванні трастузумабу після лікування епірубіцином необхідно застосовувати стандартні препарати.

Враховуючи можливий ризик розвитку кардіоміопатії, при перевищенні кумулятивної дози епірубіцину 900 мг/м2 слід бути особливо обережним.

Кардіоміопатія, спричинена похідними антрацикліну, супроводжується постійним зменшенням напруженням інтервалу Q–R–S, пролонгацією понад нормальні межі систолічного інтервалу (фаза перед вигнанням PEP) і зменшенням фракції викиду (період вигнання з лівого шлуночка LVET). Зміни на ЕКГ можуть вказувати на кардіоміопатію, спричинену похідними антрацикліну, але ЕКГ не є чутливим або специфічним методом для виявлення кардіотоксичності, пов’язаної із застосуванням похідних антрацикліну.

Фактори ризику кардіотоксичності можуть спостерігатися у пацієнтів з активним або прихованим серцево-судинним захворюванням, у пацієнтів, які одержували одночасно з епірубіцином променеву терапію або попередню променеву терапію ділянки середостіння/ділянки перикарда, у пацієнтів, які раніше одержували лікування іншими похідними антрацикліну або антрацендіону, а також при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, здатних пригнічувати скорочувальну здатність серця, або кардіотоксичних лікарських засобів, наприклад трастузумабу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У підвищеній зоні ризику знаходяться пацієнти літнього віку.

У пацієнтів, які одержують високі кумулятивні дози препарату, а також у пацієнтів, які входять до групи факторів ризику, слід проводити особливо ретельний моніторинг функції серця. Однак кардіотоксичність, пов’язана з епірубіцином, може розвиватися і при нижчих кумулятивних дозах, незалежно від того, наявні чи відсутні фактори ризику.

Імовірно, токсичність епірубіцину та інших похідних антрацикліну або антрацендіону є адитивною.

Гематологічна токсичність. Як і інші цитотоксичні засоби, епірубіцин може спричиняти мієлосупресію. Гематологічний профіль слід оцінювати до початку лікування і в процесі кожного циклу лікування епірубіцином, включаючи диференціальний підрахунок лейкоцитів. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є переважним проявом гематологічної токсичності епірубіцину і являє собою найпоширеніший вид гострої токсичності даного лікарського засобу, що обмежує дозу. Зазвичай лейкопенія і нейтропенія виявляються у більш тяжкій формі при застосуванні високих доз, досягаючи у більшості випадків найнижчого рівня між 10-м і 14-м днями після введення даного лікарського засобу; вони зазвичай носять тимчасовий характер, причому рівень формених елементів крові у більшості випадків повертається до норми на 21-й день. Також може спостерігатися тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають гарячку, інфекцію, сепсис/септицемію, септичний шок, крововилив, гіпоксію тканин або летальний наслідок.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз, із передлейкемічною фазою або без неї, зареєстрований у пацієнтів, які одержували похідні антрацикліну, включаючи епірубіцин. Вторинний лейкоз спостерігається частіше, якщо подібні лікарські засоби застосовувати у комбінації з антинеопластичними засобами, що руйнують ДНК, у комбінації з променевою терапією, якщо проводилося інтенсивне попереднє лікування пацієнтів цитотоксичними лікарськими засобами, або при підвищених дозах похідних антрацикліну.

Подібним видам лейкозу може передувати латентний період тривалістю від 1 до 3 років.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Епірубіцин являє собою блювальний (еметогенний) засіб. Зазвичай після введення даного лікарського засобу розвивається мукозит/стоматит, у тяжкій формі він може прогресувати протягом кількох днів і призводити до утворення виразок на слизовій оболонці. Протягом 3-го тижня лікування у більшості пацієнтів даний побічний ефект зникає.

Функція печінки. Гепатобіліарна система є основним шляхом виведення епірубіцину з організму. До початку терапії епірубіцином і в процесі лікування слід оцінювати загальні рівні білірубіну й оксалоацетаттрансамінази у сироватці крові. У пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну або оксалоацетаттрансамінази зі збільшенням загальної токсичності може спостерігатися зменшення кліренсу епірубіцину. Для таких пацієнтів рекомендується зменшення дози. Пацієнтам із порушеннями функції печінки не слід приймати епірубіцин.

Функція нирок. Слід регулярно перевіряти рівень креатиніну сироватки крові до початку і під час лікування. Для пацієнтів з підвищеним рівнем креатиніну сироватки крові (>5 мг/дл) необхідна корекція дози.

Реакції у місці введення. Флебосклероз може виникнути у результаті ін’єкції у судини невеликого розміру або повторних ін’єкцій в одну і ту ж вену. Дотримання рекомендованих методик введення сприяє мінімізації ризику розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін’єкції.

Екстравазація. Екстравазація епірубіцину з вени у процесі ін’єкції може спричиняти місцеві больові відчуття, тяжкі пошкодження (утворення пухирів, виражений целюліт) і некроз тканини. При появі ознак або симптомів екстравазації під час внутрішньовенного введення епірубіцину слід негайно припинити інфузію даного лікарського засобу. Побічний ефект екстравазації можна попередити або зменшити за допомогою негайного застосування спеціальної терапії, наприклад дексразоксаном (див. відповідні інструкції до застосування). Біль пацієнта можна полегшити шляхом охолодження місця ін’єкції, підтримуючи охолоджений стан, застосовуючи гіалуронову кислоту і використовуючи місцево аплікацію диметилсульфоксиду. За станом пацієнта слід вести особливо ретельне спостереження і в подальшому, оскільки некроз тканин може розвиватися через кілька тижнів. Якщо відбувається екстравазація, необхідно проконсультуватися з пластичним хірургом щодо можливої резекції ураженої ділянки.

Інше. Як і у разі застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні епірубіцину зареєстровані окремі випадки розвитку тромбофлебіту і тромбоемболії, включаючи легеневу емболію (у деяких випадках — летальну).

Епірубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір протягом 1−2 днів після введення.

Синдром лізису пухлини. Епірубіцин може спричиняти гіперурикемію у результаті обширного катаболізму пуринів, що супроводжується швидким лізисом неопластичних клітин під впливом даного лікарського засобу (синдром лізису пухлини). Отже, у процесі лікування слід контролювати рівні сечової кислоти, калію, кальцію фосфату і креатиніну в крові. Гідратація, підлужнення сечі та профілактика алопуринолом для попередження гіперурикемії можуть мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Пригнічення імунітету/підвищена схильність до інфекцій. Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, у яких імунна система ослаблена хіміотерапевтичними засобами, включаючи епірубіцин, може призвести до тяжких або летальних інфекцій. Це також стосується 6 місяців після припинення хіміотерапії. Пацієнтам, які отримують епірубіцин, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Можна застосовувати інактивовані або вбиті вакцини, але реакція на них може бути зменшена. Слід уникати контактів з особами, які нещодавно щеплені проти поліомієліту.

Вплив на репродуктивну функцію. Епірубіцин може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини (генотоксичний вплив). Пацієнтам-чоловікам, які одержують епірубіцин, не рекомендується зачинати дитину під час лікування і протягом 6 місяців після припинення лікування; слід розглянути питання про консервацію сперми до початку лікування епірубіцином через вірогідність розвитку безпліддя після лікування епірубіцином. Чоловікам і жінкам, які приймають епірубіцин, необхідно застосовувати відповідні засоби контрацепції. Пацієнтам, які бажають мати дітей, після завершення лікування даним лікарським засобом слід, по можливості, розглянути питання про генетичну консультацію. Епірубіцин може спричиняти аменорею або передчасну менопаузу у жінок доклімактеричного віку.

Додаткові попередження і запобіжні засоби при інших способах введення

Внутрішньоміхурове введення. Введення епірубіцину може призводити до появи симптомів хімічного циститу (наприклад, дизурії, поліурії, ніктурії, странгурії, гематурії, розладу сечовипускання, некрозу стінки сечового міхура) і зморщування сечового міхура. Особливу увагу слід приділяти проблемам, пов’язаним із катетеризацією (наприклад, непрохідність уретри через внутрішньоміхурові пухлини великого розміру). Якщо є рефлюкс сечі з сечового міхура в ниркову миску (пухирно-нирковий рефлюкс), необхідний регулярний контроль функції нирок.

Внутрішньоартеріальне введення. Внутрішньоартеріальне введення епірубіцину (черезкатетерна емболізація артерії для місцевого або регіонарного лікування первинної злоякісної гепатоми або метастазів у печінці) може призводити (окрім системної токсичності, подібної до токсичності, що спостерігається після внутрішньовенного введення епірубіцину) до місцевої або регіонарної дії, включаючи виразки шлунка і дванадцятипалої кишки (імовірно, у результаті рефлюксу лікарських засобів до шлункової артерії), і звуження протоку жовчного міхура у результаті склерозуючого холангіту, спричиненого лікарським засобом. Даний спосіб введення може призводити до обширного некрозу перфузованої тканини.

Цей лікарський засіб містить 0,154 ммоль (або 3,54 мг) натрію на мілілітр розчину для ін’єкцій, що слід враховувати пацієнтам на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Різні упаковки цього лікарського засобу містять такі кількості натрію:

Флакон 5 мл містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто, по суті, не містить натрію.

Флакон 10 мл містить 35,42 мг натрію, що еквівалентно 1,77% рекомендованої ВООЗ максимальної добової дієтичної норми 2 г натрію для дорослої людини.

Флакон 25 мл містить 88,55 мг натрію, що еквівалентно 4,43% рекомендованої ВООЗ максимальної добової дієтичної норми 2 г натрію для дорослої людини.

Флакон 50 мл містить 177,1 мг натрію, що еквівалентно 8,86% рекомендованої ВООЗ максимальної добової дієтичної норми 2 г натрію для дорослої людини.

Флакон 100 мл містить 354,21 мг натрію, що відповідає 17,71% рекомендованої ВООЗ максимальної добової дієтичної норми 2 г натрію для дорослої людини.

Епірубіцин Медак (Epirubicin Medac)