фармакодинаміка. Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Саксагліптин — високопотужний (Кі: 1,3 нМ) селективний зворотний конкурентний інгібітор дипептидилпептидази 4 (ДПП-4). У пацієнтів із цукровим діабетом II типу застосування саксагліптину призводить до інгібування ферментної активності ДПП-4 протягом 24-годинного періоду. Після перорального навантаження глюкозою таке інгібування ДПП-4 приводило до зростання у 2–3 рази рівнів циркулюючих активних гормонів-інкретинів, у тому числі глюкагоноподібного пептиду-1 та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду, зниження концентрації глюкагону та зростання глюкозозалежної реактивності β-клітин, що спричиняло підвищення концентрацій інсуліну та С-пептиду. Посилений викид інсуліну β-клітинами та зниження синтезу глюкагону α-клітинами підшлункової залози асоціювалися з нижчими концентраціями глюкози натще та зменшенням коливань рівнів глюкози після перорального навантаження глюкозою чи прийому їжі. Саксагліптин поліпшує контроль глікемії за рахунок зниження концентрації глюкози натще та після прийому їжі у пацієнтів із цукровим діабетом II типу.
Клінічна ефективність та безпека. У рандомізованих контрольованих подвійних сліпих клінічних дослідженнях (включно із періодом розробки та досвідом післяреєстраційного застосування) понад 17 тис. пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу отримували лікування саксагліптином.
Контроль глікемії. У 6 подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводилися з метою оцінювання впливу саксагліптину на контроль глікемії, всього було рандомізовано 4148 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу, у тому числі 3021 пацієнт, який отримував лікування саксагліптином. Лікування саксагліптином 5 мг 1 раз на добу забезпечувало клінічно та статистично значуще покращення показників гемоглобіну А1с (HbA1c), глюкози в плазмі крові натще та після прийому їжі порівняно з плацебо на тлі монотерапії, у комбінації з метформіном (початкова або додаткова терапія), у комбінації з сульфонілсечовиною та у комбінації з тіазолідиндіоном (табл. 1). Очевидних змін маси тіла, асоційованих із саксагліптином, також не виявлено. Зниження рівнів HbA1c відзначалося в усіх підгрупах, включаючи підгрупи за статтю, віком, расовою належністю та індексом маси тіла (ІМТ) на початковому рівні; вищий рівень HbA1c асоціювався з більшою скоригованою середньою зміною порівняно з початковим рівнем при застосуванні саксагліптину.
Саксагліптин у монотерапії. Два подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження тривалістю 24 тиж були проведені з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину як монотерапії у пацієнтів з цукровим діабетом II типу. В обох дослідженнях прийом саксагліптину 1 раз на добу забезпечував статистично значуще покращення показника HbA1c (табл. 1). Дані цих досліджень підтверджуються результатами двох наступних 24-тижневих регіональних (Азія) досліджень монотерапії, в яких саксагліптин 5 мг порівнювали з плацебо.
Саксагліптин як доповнення до терапії метформіном. Плацебо-контрольоване дослідження саксагліптину як доповнення до метформіну тривалістю 24 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з метформіном у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7–10%) на тлі лікування тільки метформіном. Саксагліптин (n=186) забезпечував статистично значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після прийому їжі порівняно з плацебо (n=175). Покращення показників HbA1c, глюкози після прийому їжі та натще після лікування саксагліптином 5 мг та метформіном зберігалося протягом 102 тиж дослідження. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг у комбінації з метформіном (n=31), порівняно з тими, хто отримував плацебо та метформін (n=15), становила –0,8% на 102-му тижні.
Саксагліптин як доповнення до метформіну порівняно з сульфонілсечовиною як доповнення до метформіну. Дослідження тривалістю 52 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг у комбінації з метформіном (428 пацієнтів) порівняно із сульфонілсечовиною (гліпізид 5 мг з поступовим підвищенням дози до 20 мг за потреби, середня доза становила 15 мг) у комбінації з метформіном (430 пацієнтів) за участю 858 пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 6,5–10%) на тлі лікування тільки метформіном. Середня доза метформіну в кожній з груп лікування становила близько 1900 мг. Через 52 тиж у групах саксагліптину та гліпізиду відмічено близьке за значенням зниження порівняно з початковим значенням показника HbA1c за результатами проведеного згідно з протоколом аналізу (–0,7% проти –0,8% відповідно, середнє початкове значення HbA1c 7,5% в обох групах). Аналіз у популяції пацієнтів, яким призначалося досліджуване лікування, дав такі ж результати. Зниження глюкози у плазмі крові натще (ГПН) було дещо меншим у групі саксагліптину, і відмічалося більше випадків припинення терапії (3,5% проти 1,2%) через відсутність ефективності на основі критеріїв ГПН протягом перших 24 тиж дослідження. Також при застосуванні саксагліптину виявлено статистично значно меншу частку пацієнтів з гіпоглікемією: 3% (19 явищ у 13 пацієнтів) проти 36,3% (750 явищ у 156 пацієнтів) у групі гліпізиду.
У пацієнтів, які отримували лікування саксагліптином, відзначалося значне зменшення від початкового рівня маси тіла порівняно зі збільшенням маси тіла у пацієнтів, які приймали гліпізид (–1,1 кг проти +1,1 кг).
Саксагліптин як доповнення до метформіну порівняно із ситагліптином як доповнення до метформіну. Дослідження тривалістю 18 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в дозі 5 мг в комбінації з метформіном (403 пацієнти) порівняно із ситагліптином 100 мг у комбінації з метформіном (398 пацієнтів) за участю 801 пацієнта з недостатнім контролем глікемії на тлі лікування тільки метформіном. Після 18 тиж досліджуваного лікування саксагліптин не поступався за ефективністю ситагліптину стосовно середнього зниження від початкового рівня HbA1c як для популяції згідно з протоколом, так і для повної аналізованої вибірки. Зниження від початкового рівня HbA1c відповідно для саксагліптину та ситагліптину за результатами первинного аналізу згідно з протоколом становило –0,5% (середнє та медіанне значення) та –0,6% (середнє та медіанне значення). Згідно з даними для повної вибірки підтверджувального аналізу середнє зниження показника становило –0,4% та –0,6% відповідно для саксагліптину та ситагліптину з медіанним зниженням –0,5% для обох груп.
Саксагліптин у комбінації з метформіном як початкова терапія. Дослідження тривалістю 24 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг у комбінації з метформіном як початкової комбінованої терапії у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 8–12%), які раніше не отримували жодного лікування. Початкова терапія з використанням комбінації саксагліптину 5 мг та метформіну (n=306) забезпечила значуще покращення показників HbA1c, глюкози натще та глюкози після їди порівняно із застосуванням лише саксагліптину (n=317) або метформіну (n=313) як початкової терапії. Зниження показника HbA1 від початкового рівня до 24-го тижня відмічали в усіх оцінюваних підгрупах, визначених за початковими показниками HbA1c; більш виражене зниження відзначалося у пацієнтів, які на початковому рівні мали показник HbA1c ≥10% (табл. 1). Покращення показників HbA1c, глюкози після прийому їжі та натще після початкового лікування саксагліптином у дозі 5 мг та метформіном зберігалося до 76-го тижня. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин по 5 мг у комбінації з метформіном (n=177), порівняно з тими, хто отримував метформін і плацебо (n=147), становила –0,5% на 76-му тижні.
Саксагліптин як доповнення до терапії глібенкламідом. Плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з глібенкламідом у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7,5–10%) на момент відбору на тлі лікування тільки глібенкламідом у субмаксимальних дозах. Саксагліптин у комбінації з сульфонілсечовиною у фіксованій проміжній дозі (глібенкламід 7,5 мг) порівнювали з титруванням до вищої дози глібенкламіду (приблизно у 92% пацієнтів у групі плацебо та глібенкламіду здійснювали титрування до остаточної загальної добової дози 15 мг). Саксагліптин (n=250) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після прийому їжі порівняно з титруванням глібенкламіду до вищої дози (n=264). Покращення показників HbA1c та глюкози після прийому їжі після лікування саксагліптином 5 мг зберігалося до 76-го тижня. Зміна з боку HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг (n=56), порівняно з тими, хто отримував глібенкламід із титруванням дози до вищої та плацебо (n=27), становила –0,7% на 76-му тижні.
Саксагліптин як доповнення до комбінованої інсулінотерапії (з метформіном або без). У 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з інсуліном у стабільній дозі (в середньому на початковому рівні 54,2 одиниці) загалом взяли участь 455 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу з недостатнім контролем глікемії (HbA1c ≥7,5 і ≤11%) на тлі тільки інсуліну (n=141) або інсуліну в комбінації зі стабільною дозою метформіну (n=314). Саксагліптин по 5 мг як доповнення до інсуліну з метформіном (або без) забезпечував статистично значуще покращення показників HbA1c та глюкози після прийому їжі через 24 тиж застосування порівняно з додаванням плацебо до інсуліну з метформіном або без. Близьке за значенням зниження показника HbA1c порівняно з плацебо було досягнуте у пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг як доповнення до інсуліну незалежно від застосування метформіну (–0,4% для обох підгруп). Покращення від початкового рівня показника HbA1c зберігалося у групі додавання саксагліптину до інсуліну порівняно з групою додавання плацебо до інсуліну з метформіном або без до 52-го тижня. Зміна з боку HbA1c для групи саксагліптину (n=244) порівняно з плацебо (n=124) становила –0,4% на 52-му тижні.
Саксагліптин як доповнення до терапії тіазолідиндіоном. Плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину у комбінації з тіазолідиндіоном (ТЗД) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7–10,5%) на тлі лікування тільки ТЗД. Саксагліптин (n=183) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після прийому їжі порівняно з плацебо (n=180). Покращення показників HbA1c та глюкози натще і після прийому їжі після лікування саксагліптином 5 мг зберігалося до 76-го тижня. Зміна з боку HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг (n=82), порівняно з тими, хто отримував ТЗД і плацебо (n=53), становила –0,9% на 76-му тижні.
Саксагліптин як доповнення до комбінованої терапії метформіном і сульфонілсечовиною. Усього 257 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу взяли участь у 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину (5 мг 1 раз на добу) у комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c ≥7 та ≤10 %). Саксагліптин (n=127) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac та глюкози після прийому їжі порівняно з плацебо (n=128). Зміна з боку HbA1c для групи саксагліптину порівняно з плацебо становила –0,7% на 24-му тижні.
Саксагліптин як доповнення до комбінованої терапії дапагліфлозином та метформіном. У 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу, порівнювали саксагліптин у дозі 5 мг із плацебо як доповнення до терапії в осіб із HbA1c 7–10,5%, які отримували терапію дапагліфлозином (інгібітор SGLT2) та метформіном. Пацієнти, які завершили початковий 24-тижневий період, мали право увійти до 28-тижневого контрольованого тривалого дослідження продовження терапії (52 тиж).
Особи, які отримували терапію саксагліптином як доповнення до дапагліфлозину та метформіну (n=153), досягли статистично значуще (p<0,0001) більших знижень HbA1c порівняно із групою прийому плацебо як доповнення до дапагліфлозину та метформіну (n=162) на 24-му тижні (табл. 1). Вплив на показник HbA1c, що відмічався на 24-му тижні, було підтримано на 52-му тижні. Профіль безпеки саксагліптину як доповнення до дапагліфлозину та метформіну протягом тривалого періоду лікування відповідав профілю, що виявлений у цьому дослідженні впродовж 24-тижневого періоду лікування, а також у випробуванні, в якому саксагліптин і дапагліфлозин призначали одночасно як додаткову терапію пацієнтам, що отримували метформін (описано нижче).
Частка пацієнтів, які досягають HbA1c <7%. Частка пацієнтів, які досягли HbA1c <7% на 24-му тижні, була вищою у групі саксагліптину в дозі 5 мг + дапагліфлозин + метформін — 35,3% (95% ДІ 28,2–42,4) порівняно із групою плацебо + дапагліфлозин + метформін — 23,1% (95% ДІ 16,9–29,3). Ефект HbA1c, відмічений на 24-му тижні, підтримувався на 52-му тижні.
Таблиця 1. Ключові результати лікування препаратом Онгліза у дозі 5 мг/добу у плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії та дослідженнях препарату як доповнення до комбінованої терапії

	Середнє значення на початковому рівні HbA1c (%)	Середня зміна² від початкового рівня HbA1c (%) на 24-му тижні	Середня зміна HbA1c (%) з поправкою на плацебо на 24-му тижні (95% ДІ)
Дослідження монотерапії
Дослідження CV181011 (n=103)	8,0	–0,5	–0,6 (–0,9; –0,4)³
Дослідження CV181038 (n=69)	7,9	–0,7 (вранці)	–0,4 (–0,7; –0,1)⁴
(n=70)	7,9	–0,6 (ввечері)	–0,4 (–0,6; –0,1)⁵
Дослідження препарату як доповнення/комбінованої терапії
Дослідження CV181014: доповнення до метформіну (n=186)	8,1	–0,7	–0,8 (–1,0; –0,6)³
Дослідження CV181040: доповнення до сульфонілсечовини¹ (n=250)	8,5	–0,6	–0,7 (–0,9; –0,6)³
Дослідження D1680L00006: доповнення до комбінації метформін + сульфонілсечовина (n=257)	8,4	–0,7	–0,7 (–0,9; –0,5)³
Дослідження CV181013: доповнення до ТЗД (n=183)	8,4	–0,9	–0,6 (–0,8; –0,4)³
Дослідження CV181039: початкова комбінація з метформіном⁶ Загальна популяція (n=306) Вихідний рівень HbA1c ≥10% (n=107)	9,4 10,8	–2,5 –3,3	–0,5 (–0,7; –0,4)⁷ –0,6 (–0,9; –0,3)⁸
Дослідження CV181168: подальше доповнення до комбінації дапагліфлозін + (n=315)	7,9	–0,5	–0,4 (–0,5; –0,2)⁹
Дослідження CV181057: доповнення до інсуліну (+/— метформін) Загальна популяція (n=300)	8,7	–0,7	–0,4 (–0,6; –0,2)³

n — кількість рандомізованих пацієнтів (первинний аналіз ефективності у популяції всіх пацієнтів, яким призначали досліджуване лікування), для яких наявні дані.
¹У групі плацебо проводили титрування загальної добової дози глібенкламіду від 7,5 до 15 мг.
²Середня зміна від початкового рівня з поправкою на значення на вихідному рівні (ANCOVA).
³p<0,0001 порівняно з плацебо.
⁴p=0,0059 порівняно з плацебо.
⁵p=0,0157 порівняно з плацебо.
⁶Титрування метформіну від 500 до 2000 мг/добу за умови переносимості.
⁷Середня зміна HbA1c — це різниця між групами комбінації саксагліптин + метформін та тільки метформін (p<0,0001).
⁸Середня зміна HbA1c — це різниця між групами комбінації саксагліптин + метформін та тільки метформін.
⁹Середня зміна HbA1c — це різниця між групами комбінації саксагліптин + дапагліфлозин + метформін та дапагліфлозин + метформін (p<0,0001).
Саксагліптин та дапагліфлозин як доповнення до терапії метформіном. У 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з використанням активного препарату порівняння загалом взяли участь 534 дорослі пацієнти із цукровим діабетом ІІ типу та невідповідним контролем глікемії, які отримували лікування лише метформіном (HbA1c 8–12%), для порівняння комбінації саксагліптину та дапагліфлозину, доданих одночасно до метформіну, з саксагліптином або дапагліфлозином на додаток до метформіну. Пацієнти були рандомізовані до однієї з трьох подвійних сліпих груп терапії, які отримували 5 мг саксагліптину і 10 мг дапагліфлозину, додані до метформіну, 5 мг саксагліптину і плацебо, додані до метформіну, або 10 мг дапагліфлозину і плацебо, додані до метформіну.
Група саксагліптину і дапагліфлозину досягала значно більших знижень показників HbA1c порівняно із групою саксагліптину або дапагліфлозину через 24 тиж (табл. 2).
Таблиця 2. Значення HbA1c на 24-му тижні у контрольованому дослідженні з використанням активного препарату порівняння: комбінацію саксагліптину та дапагліфлозину, доданих одночасно до метформіну, порівнювали з поєднанням саксагліптину або дапагліфлозину на додачу до метформіну

Показник ефективності	Саксагліптин 5 мг + дапагліфлозин 10 мг + метформін n=179²	Саксагліптин 5 мг + метформін n=176²	Дапагліфлозин 10 мг + метформін n=179²
HbA1c (%) на 24-му тижні¹
Початковий рівень (середнє)	8,93	9,03	8,87
Зміна від початкового рівня (скориговане середнє³) (95% ДІ)	–1,47 (–1,62; –1,31)	–0,88 (–1,03; –0,72)	–1,20 (–1,35; –1,04)
Відмінності від комбінації саксагліптин + метформін (скориговане середнє³) (95% ДІ)	–0,59⁴ (–0,81; –0,37)	—	—
Відмінності від комбінації саксагліптин + метформін (скориговане середнє³) (95% ДІ)	–0,27⁵ (–0,48; –0,05)	—	—

¹ППВ — поздовжні повторні вимірювання (використовуючи значення перед резервною терапією).
²Рандомізовані та проліковані пацієнти з початковим рівнем та принаймні 1 вимірюванням ефективності після вихідного рівня.
³Середнє, розраховане двоетапним методом, скориговане за початковим значенням.
⁴p<0,0001.
⁵p=0,0166.
Частка пацієнтів, які досягають HbA1c <7%. Зниження рівня HbA1c менш ніж 7% було досягнуто у групі комбінації саксагліптину і дапагліфлозину 41,4% (95% ДІ 34,5–48,2) порівняно з 18,3% (95% ДІ 13,0–23,5) у групі саксагліптину та 22,2% (95% ДІ 16,1–28,3) — дапагліфлозину.
Пацієнти з порушенням функції нирок. У 12-тижневому багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні проводили оцінювання ефекту лікування саксагліптином 2,5 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо у 170 пацієнтів (85 пацієнтів у групі лікування саксагліптином і 85 пацієнтів у групі плацебо) з цукровим діабетом ІІ типу (HbA1c 7,0–11%) та порушенням функції нирок (помірним (n=90), тяжким (n=41) або термінальна стадія ниркової недостатності (ТСНН) (n=39)). У цьому дослідженні 98,2% пацієнтів отримували інше антигіперглікемічне лікування (75,3% — інсулін і 31,2% — пероральні антигіперглікемічні засоби; деякі пацієнти отримували і те, й інше). Саксагліптин забезпечував значуще зниження рівня HbA1c порівняно з плацебо; зміна HbA1c для саксагліптину становила –0,9% на 12-му тижні (зміна HbA1c –0,4% для плацебо). Частота підтверджених явищ гіпоглікемії була дещо вищою у групі саксагліптину (9,4%) порівняно з групою плацебо (4,7%), хоча кількість пацієнтів з будь-якими гіпоглікемічними явищами не відрізнялася в обох групах лікування. Небажаного впливу на функцію нирок, що визначався за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації або CrCL на 12-му та 52-му тижні, не виявлено.
Дослідження SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus — Thrombolysis in Myocardial Infarction). У дослідженні SAVOR вивчали серцево-судинні наслідки у 16 492 пацієнтів із HbA1c ≥6,5 та <12% (12 959 — зі встановленим серцево-судинним захворюванням; 3533 — лише з кількома факторами ризику), які були рандомізовані до груп саксагліптину (n=8280) або плацебо (n=8212) на доповнення до регіональних стандартів догляду для HbA1c та серцево-судинних чинників ризику. Досліджувані популяції включали осіб віком ≥65 років (n=8561) і ≥75 років (n=2330) з нормальним або легким (n=13 916) та середнім (n=2240), або тяжким (n=336) порушенням функції нирок.
Первинною кінцевою точкою безпеки (не менш безпечним) та ефективності (перевага) була комбінована кінцева точка, що складалася до часу першого виникнення будь-якої з таких серйозних небажаних серцево-судинних подій (MACE): смерть через серцево-судинні захворювання, нефатальний інфаркт міокарда або нефатальний ішемічний інсульт.
Після середнього періоду подальшого спостереження, що тривав 2 роки, випробування досягло своєї первинної кінцевої точки безпеки. Це свідчить про те, що саксагліптин не підвищує серцево-судинного ризику в пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу порівняно з плацебо при додаванні до поточної стандартної терапії.
Для MACE або смертності з усіх причин немає переваги. Первинна комбінована кінцева точка МАСЕ відмічена з частотою 7,4% у групі саксагліптину та 7,4% у групі плацебо (співвідношення ризиків (СР)=1,00; 95% ДІ 0,89–1,12). Вторинна комбінована кінцева точка МАСЕ плюс відмічалася з частотою 12,8% у групі саксагліптину і 12,6% у групі плацебо (СР=1,02; 95% ДІ 0,94–1,11).
Один компонент вторинної комбінованої кінцевої точки, госпіталізація з приводу серцевої недостатності, відмічався більшою мірою при застосуванні саксагліптину (3,5%) порівняно із групою плацебо (2,8%) з номінальною статистичною значимістю на користь плацебо (СР=1,27; 95% ДІ 1,07–1,51; р=0,007). Клінічно значимі фактори, які передбачають підвищення відносного ризику терапії саксагліптином, не можуть бути остаточно визначені. Суб’єкти з підвищеним ризиком госпіталізації з приводу серцевої недостатності, незалежно від призначення лікування, можуть бути ідентифіковані за відомими факторами ризику серцевої недостатності, як-то початковий анамнез захворювання або порушення функції нирок. Проте суб’єкти групи саксагліптину з анамнезом серцевої недостатності або порушення функції нирок на початковому етапі не мали підвищеного ризику порівняно з плацебо щодо первинних або вторинних комбінованих кінцевих точок або смертності з усіх причин.
Ще одна вторинна кінцева точка, смертність з усіх причин, виявлена з частотою 5,1% у групі саксагліптину і 4,6% — плацебо (СР=1,11; 95% ДІ 0,96–1,27). Смертність з серцево-судинних причин була порівнянною у групах лікування. Дисбаланс у кількості летальних наслідків не з серцево-судинних причин відмічали з більшою кількістю подій при застосуванні саксагліптину (1,8%), ніж плацебо (1,4%) (СР=1,27; 95% ДІ 1,00–1,62; р=0,051).
HbA1c був нижчим для саксагліптину порівняно із плацебо в пошуковому аналізі.
Діти. Європейське агентство з лікарських засобів зняло зобов’язання щодо надання результатів досліджень препарату Онгліза в одній чи декількох підгрупах дітей для лікування цукрового діабету ІІ типу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, де наведена інформація про застосування у дітей).
Особи літнього віку. У випробуванні SAVOR у групах пацієнтів віком від 65 років та від 75 років ефективність і безпека відповідали загальній досліджуваній популяції.
GENERATION — 52-тижневе дослідження контролю глікемії у 720 пацієнтів літнього віку, середній вік яких становив 72,6 року: 433 осіб (60,1%) — вік <75 років, а 287 осіб (39,9%) — ≥75 років. Первинну кінцеву точку становила частка хворих, які досягли показника HbA1c <7% без підтвердженої або тяжкої гіпоглікемії. Виявлено відсутність різниці у відсотках пацієнтів, які відповіли на терапію: 37,9% (саксагліптин) та 38,2% (глімепірид) досягли первинної кінцевої точки. Менша частка хворих при застосуванні саксагліптину (44,7%) порівняно із групою глімепіриду (54,7%) досягла HbA1c 7,0%. У меншої частки пацієнтів групи саксагліптину (1,1%) порівняно з такою глімепіриду (15,3 %) відмічали підтверджене або тяжке гіпоглікемічне явище.
Фармакокінетика. Фармакокінетика саксагліптину та його основного метаболіту була подібною у здорових добровольців та у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу.
Всмоктування. Саксагліптин швидко всмоктувався після перорального застосування у стані натще з C_max у плазмі крові саксагліптину та його основного метаболіту, що досягалися протягом 2 та 4 год (T_max) відповідно. Значення C_max та AUC саксагліптину та його основного метаболіту зростали пропорційно до величини підвищення дози саксагліптину; така пропорційність дозі виявлена в діапазоні до 400 мг. Після одноразового перорального застосування саксагліптину в дозі 5 мг у здорових добровольців середні значення AUC у плазмі крові для саксагліптину та його основного метаболіту становили 78 та 214 нг·год/мл відповідно. Відповідні значення C_max у плазмі крові становили 24 та 47 нг/мл відповідно. Коефіцієнти варіації для C_max та AUC саксагліптину в одного пацієнта були нижчими ніж 12%.
Інгібування активності ДПП-4 у плазмі крові під впливом саксагліптину протягом щонайменше 24 год після перорального застосування саксагліптину пояснюється високою потужністю, високою афінністю та активним зв’язуванням з активними ділянками.
Взаємодія з їжею. Їжа чинить відносно незначний вплив на фармакокінетику саксагліптину у здорових людей. Прийом разом з їжею (з високим вмістом жиру) не спричиняв змін C_max і зумовлював зростання AUC на 27% порівняно зі станом натще. T_max збільшувався приблизно на 0,5 год після прийому разом з їжею порівняно зі станом натще. Ці зміни оцінюються як клінічно незначущі.
Розподіл. Зв’язування саксагліптину та його основного метаболіту з білками in vitro в сироватці крові людини незначне. Таким чином, малоймовірно, що зміни рівнів білка у крові внаслідок різних патологічних станів (наприклад порушення функції печінки або нирок) впливатимуть на розподіл саксагліптину.
Біотрансформація. Біотрансформація саксагліптину відбувається переважно за участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Основний метаболіт саксагліптину також є селективним зворотним конкурентним інгібітором ДПП-4, потужність якого становить половину потужності саксагліптину.
Виведення. Середній Т_½ з плазми крові саксагліптину та його основного метаболіту становить 2,5 і 3,1 год відповідно, а середнє значення Т_½ для інгібування ДПП-4 у плазмі крові — 26,9 год. Саксагліптин виводиться за допомогою як ниркового, так і печінкового метаболічних шляхів. Після одноразового перорального застосування дози 50 мг ¹⁴C-саксагліптину 24; 36 та 75% дози виводиться із сечею у вигляді саксагліптину, його основного метаболіту та загального радіоактивного матеріалу відповідно. Середній нирковий кліренс саксагліптину (≈230 мл/хв) був вищим від середньої розрахованої швидкості клубочкової фільтрації (≈120 мл/хв), що певною мірою свідчить про активне виділення нирками. Значення ниркового кліренсу для основного метаболіту були порівнянними з розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації. Усього 22% прийнятого радіоактивного матеріалу виявлено у калі, що відповідає фракції дози саксагліптину, що потрапляє у жовч та/або у вигляді неабсорбованого лікарського засобу із ШКТ.
Лінійність. C_max та AUC саксагліптину та його основного метаболіту зростали пропорційно до дози саксагліптину. Суттєвого накопичення саксагліптину або його основного метаболіту на тлі багаторазового прийому 1 раз на добу для жодного з рівнів дозування не виявлено. Залежність кліренсу саксагліптину та його основного метаболіту від дози та часу протягом 14-денного прийому саксагліптину 1 раз на добу в діапазоні доз 2,5–400 мг не відмічено.
Особливі категорії пацієнтів. Порушення функції нирок. Відкрите дослідження з одноразовим прийомом досліджуваного препарату проводили з метою оцінювання фармакокінетики саксагліптину після перорального застосування в дозі 10 мг у пацієнтів із ХНН різного ступеня порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У дослідженні брали участь пацієнти з порушенням функції нирок, яке класифікували залежно від кліренсу креатиніну як легке (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) приблизно становить ≥45–<90 мл/хв), помірне (ШКФ приблизно становить ≥30–≤45 мл/хв) або тяжке (ШКФ приблизно становить <30 мл/хв), а також пацієнти з ТСНН на гемодіалізі.
Ступінь порушення функції нирок не впливав на C_max саксагліптину та його основного метаболіту. У пацієнтів з легким порушенням функції нирок середні значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту були в 1,2 та 1,7 раза вищими відповідно, ніж середні значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Оскільки зростання цієї величини не має клінічного значення, корекція дози у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не рекомендується. У пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції нирок або у пацієнтів з ТСНН на гемодіалізі значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту були вищими у 2,1 та 4,5 раза відповідно, ніж значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом — П’ю), помірним (клас В за Чайлдом — П’ю) або тяжким (клас С за Чайлдом — П’ю) порушенням функції печінки експозиція саксагліптину була в 1,1; 1,4 та 1,8 раза вищою відповідно, а експозиція BMS-510849 — на 22%; 7% та 33% нижчою відповідно, ніж у здорових людей.
Особи літнього віку (≥65 років). У пацієнтів літнього віку (65–80 років) зафіксована приблизно на 60% більша AUC саксагліптину, ніж у пацієнтів молодого (18–40 років) віку. Ця різниця оцінюється як клінічно незначуща, тому корекція дози препарату Онгліза на підставі тільки віку не рекомендується.

Аналоги Онгліза