Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Оскільки препарат Атріпла є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини — емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат. Препарат Атріпла не слід застосовувати з препаратами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). З причини аналогічності емтрицитабіну препарат Атріпла не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, ламівудин). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне застосування препарату Атріпла і діданозину не рекомендовано, оскільки експозиція діданозину значно посилюється після застосування з тенофовіру дизипроксил фумаратом, що може підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, асоційованих з діданозином. Рідко повідомлялося про розвиток панкреатиту та лактацидозу, іноді з летальним наслідком.

Немає даних стосовно безпечності та ефективності застосування препарату Атріпла у комбінації з іншими противірусними препаратами.

Одночасне застосування з екстрактом гінкго білоба не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід від схеми противірусного лікування, що включає інгібітор протеази.

Наявні дані вказують на те, що у пацієнтів при переході від схеми противірусного лікування, яка включає інгібітор протеази, до застосування препарату Атріпла, може знижуватися відповідь на терапію. Стан таких пацієнтів слід уважно спостерігати стосовно підвищення вірусного навантаження і (оскільки профіль безпечності застосування ефавіренцу та інгібіторів протеази відрізняється) побічних реакцій.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримують препарат Атріпла або будь-яку іншу противірусну терапію, можуть розвиватися опортуністичні інфекції або інші ускладнення ВІЛ-інфекції. З цієї причини лікар повинен проводити ретельне клінічне спостереження стану пацієнтів з ВІЛ-асоційованими захворюваннями.

Передача ВІЛ.

Пацієнту слід пояснити, що противірусні препарати, у тому числі Атріпла, не захищають від ризику передачі ВІЛ іншим людям при статевому контакті або через кров. Слід продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки.

Вплив прийому їжі.

Застосування препарату Атріпла під час прийому їжі може посилювати експозицію ефавіренцу та призводити до зростання частоти виникнення побічних реакцій. Препарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, бажано перед сном.

Захворювання печінки.

Фармакокінетика, безпечність та ефективніcть препарату Атріпла у пацієнтів з серйозними захворюваннями печінки не встановлені. Препарат Атріпла протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжкості і не рекомендований пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості. Оскільки ефавіренц метаболізується головним чином системою цитохрому P450 (CYP450), слід з обережністю застосовувати препарат Атріпла пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості. Стан таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати стосовно появи побічних ефектів ефавіренцу, особливо симптомів з боку нервової системи. З періодичними інтервалами слід проводити лабораторні аналізи для оцінки перебігу захворювання печінки.

У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, у ході комбінованої противірусної терапії підвищується частота патологічних змін функції печінки; стан таких пацієнтів слід спостерігати відповідно до стандартної практики. При ознаках погіршання перебігу захворювання печінки або стійкого підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові (в >5 разів за верхню межу норми), слід співставити переваги продовження лікування препаратом Атріпла та потенційні ризики вираженої печінкової токсичності. Стосовно таких пацієнтів слід розглянути питання про тимчасове припинення або відміну лікування.

У пацієнтів, які отримують лікування іншими препаратами, що асоційовані з розвитком печінкової токсичності, рекомендовано контролювати рівні печінкових ферментів.

Реакції з боку печінки.

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про печінкову недостатність у пацієнтів з відсутністю в анамнезі захворювань печінки або відомих факторів ризику. У всіх пацієнтів (незалежно від наявності порушення функції печінки або факторів ризику) слід розглянути питання про моніторинг рівнів печінкових ферментів.

Пацієнти з ВІЛ і ко-інфекцією вірусу гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС).

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану противірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікар повинен керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для проведення оптимальної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з коінфекцією ВГВ.

У випадку одночасної противірусної терапії гепатиту В або С слід ознайомитися з відповідними інструкціями на препарати, що застосовуються.

Безпечність та ефективніть застосування препарату Атріпла для лікування хронічної інфекції ВГВ не досліджувалися. У дослідженнях фармакодинаміки емтрицитабін та тенофовір окремо і в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ.

Невеликий клінічний досвід свідчить про активність проти ВГВ у емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату при їх застосуванні у комбінованій противірусній терапії для контролю ВІЛ інфекції. Відміна препарату Атріпла у пацієнтів з ВІЛ та ВГВ може призводити до різкого тяжкого загострення гепатиту. Пацієнти з ВІЛ та ВГВ, які припинили лікування препаратом Атріпла, повинні бути під ретельним клінічним та лабораторним спостереженням протягом принаймні 4 місяців після закінчення терапії. При необхідності лікування гепатиту В може бути відновлено. Для пацієнтів із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки посттерапевтичне загострення гепатиту може призводити до декомпенсації функції печінки.

Симптоми з боку психіки.

Про побічні реакції з боку психіки повідомлялось у пацієнтів, які отримували лікування ефавіренцом. Пацієнти з психіатричними розладами в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку психіки. Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжку депресію, летальний наслідок через суїцид, марення та психозоподібну поведінку. Необхідно інформувати пацієнтів про те, що у разі появи симптомів тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до лікаря, щоб установити, чи пов'язані ці симптоми з прийомом ефавіренцу, і якщо це підтвердиться, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над ризиком.

Симптоми з боку нервової системи.

Про симптоми, включаючи (але не обмежуючись) запаморочення, безсоння, сонливість, погіршення концентрації уваги та патологічні сни, часто повідомлялось у пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі 600 мг у клінічних дослідженнях. Запаморочення часто виникало у клінічних дослідженнях застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату. Про головний біль повідомлялося у ході досліджень емтрицитабіну. Симптоми з боку нервової системи, що асоційовані із застосуванням ефавіренцу, зазвичай виникали у перші 1–2 дні і зникали, як правило, після перших 2–4 тижнів лікування. Пацієнтів необхідно поінформувати, що такі симптоми, що часто виникають, імовірно, зникнуть при продовженні лікування і не передбачають послідуючого розвитку будь-яких симптомів з боку психіки, що виникають менш часто.

Судоми.

При застосуванні ефавіренцу конвульсії спостерігалися у пацієнтів із судомами в анамнезі. Пацієнти, які отримують одночасно антиконвульсанти, що метаболізуються переважно печінкою (такі як фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), можуть потребувати періодичного моніторингу їх рівнів у плазмі. При дослідженні взаємодії лікарських препаратів плазмові концентрації карбамазепіну знижувалися при одночасному застосуванні карбамазепіну з ефавіренцом. Запобіжні заходи повинні бути вжиті для всіх пацієнтів із судомами в анамнезі.

Порушення функції нирок.

Препарат Атріпла не рекомендований пацієнтам з порушенням функції нирок помірного та тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). У пацієнтів із такими станами при застосуванні комбінованих таблеток неможливо відкоригувати дозу емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату. Слід уникати застосування препарату Атріпла, якщо одночасно призначено або недавно проводилось лікування нефротоксичним препаратом. Перед початком лікування препаратом Атріпла у всіх пацієнтів рекомендовано визначати кліренс креатиніну, а функцію нирок (кліренс креатиніну і фосфат сироватки крові) перевіряти 1 раз на 4 тижні протягом першого року терапії, потім — 1 раз на 3 місяці.

Вплив на кістки.

Патологічні зміни кісткової тканини (нечасто призводять до переломів) можуть бути пов'язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо є підозри на патологічні зміни кісткової тканини, слід провести відповідні консультації.

Реакції з боку шкіри.

При окремому застосуванні компонентів препарату Атріпла повідомлялося про висипання від легкого до помірного ступеня тяжкості. Висипання, пов'язане із застосуванням ефавіренцу, зазвичай зникало при продовженні лікування. Застосування відповідних антигістамінів та/або кортикостероїдів може покращувати переносимість і прискорювати зникнення висипання. Тяжка форма висипання, асоційована з утворенням пухирів, вологої десквамації або виразок, спостерігалась у понад 1% пацієнтів при лікуванні ефавіренцом. Мультиформна еритема або синдром Стівенса-Джонсона спостерігалися з частотою 0,1%. Препарат Атріпла слід відмінити у пацієнтів із тяжкою формою висипання, що характеризується пухирями, десквамацією, враженням слизових оболонок або лихоманкою. Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, яким було відмінено інший препарат класу ННІЗТ, обмежений. Препарат Атріпла не рекомендовано застосовувати у пацієнтів з небезпечними для життя реакціями з боку шкіри (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона), що виникали у період застосування ННІЗТ.

Лактацидоз.

Про лактацидоз, як правило пов'язаний із печінковим стеатозом, повідомлялося при застосуванні нуклеозидних аналогів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають симптоми з боку травного тракту (нудота, блювання, абдомінальний біль), неспецифічне недомагання, відсутність апетиту, зниження маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) і неврологічні симптоми (у тому числі моторна слабкість). При лактацидозі показник летальності є високим і може бути пов'язаний із панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю. Як правило, лактацидоз виникає через декілька місяців лікування.

Лікування нуклеозидними аналогами слід припинити при симптоматичній гіперлактатемії та метаболічному/лактатному ацидозі, прогресуючій гепатомегалії або швидкому зростанні рівнів амінотрансферази.

Слід з обережністю призначати нуклеозидні аналоги пацієнтам (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворювання печінки або печінкового стеатозу (включаючи певні лікарські засоби та алкоголь). У пацієнтів з ко-інфекцією вірусом гепатиту С, які отримують альфа-інтерферон і рибавірин, ризик може бути особливо високим. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з підвищеним ризиком.

Ліподистрофія.

У пацієнтів з ВІЛ комбінована противірусна терапія супроводжується перерозподілом жирової тканини (ліподистрофією). На даний час віддалені наслідки таких реакцій невідомі; механізм вивчений не повністю. Зв'язок між вісцеральним ліпоматозом і застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази гіпотетичний. Високий ризик ліподистрофії пов'язаний з індивідуальними факторами (наприклад, старший вік), а також із медикаментозними факторами, такими як більша тривалість антиретровірусного лікування та асоційовані метаболічні порушення. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини. Слід розглянути питання про визначення рівнів ліпідів сироватки крові і глюкози крові натщесерце. При порушенні обміну ліпідів слід провести лікування згідно з клінічними показаннями.

Мітохондріальна дисфункція.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів іn vіtro та іn vіvo були причиною різних мітохондріальних ушкоджень. Повідомлялося про порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних дітей, на яких впливали нуклеозидні аналоги іn utero та/або у постнатальному періоді. Спостерігалися наступні основні побічні реакції: гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та порушення метаболізму (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мають тимчасовий характер. Повідомлялося про деякі пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, конвульсії, патологічна поведінка). Дотепер точно невідомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Стосовно кожної дитини (навіть ВІЛ-негативної), на яку впливали in utero нуклеотидні та нуклеозидні аналоги, слід проводити подальше клінічне та лабораторне спостереження, а у випадку появи відповідних ознак або симптомів — провести повне обстеження щодо можливої мітохондріальної дисфункції. Ці дані не впливають на діючі національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів у вагітних жінок для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні патогени можуть виникати частіше і бути причиною виникнення серйозних клінічних станів або загострення симптомів. В основному такі реакції спостерігаються протягом перших кілька тижнів або місяців проведення КАРТ. Важливим прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Будь-які симптоми запалення повинні бути у разі необхідності оцінені і призначене відповідне лікування.

Також повідомлялося про аутоімунні порушення (наприклад, базедова хвороба) при імунній реактивації; однак період часу до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз.

Хоча і вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали переважно у пацієнтів із вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або у випадку тривалої КАРТ. Пацієнтам слід повідомити про необхідність звернутися до лікаря при виникненні ломоти та болю в суглобах, відчуття скутості або утрудненні руху в суглобах.

Пацієнти з мутаціями ВІЛ-1.

Слід уникати застосування препарату Атріпла у пацієнтам з мутаціями K65R, M184V/I або K103N ВІЛ-1.

Літній вік.

Застосування препарату Атріпла не вивчалося у пацієнтів віком від 65 років. Більш імовірно, що у людей літнього віку функція печінки або нирок є ослабленою, тому слід з обережністю проводити лікування препаратом Атріпла у таких пацієнтів.

Допоміжні речовини.

Даний препарат містить 1 ммоль (23,6 мг) натрію в 1 дозі, що слід враховувати у пацієнтів, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують препарат Атріпла, не повинні планувати вагітність. У жінок репродуктивного віку перед початком лікування препаратом слід виконати тест на вагітність.

Контрацепція у чоловіків і жінок. Завжди слід застосовувати бар'єрний метод у комбінації з іншими засобами контрацепції (наприклад, пероральними або іншими гормональними контрацептивами) під час лікування препаратом Атріпла. Оскільки ефавіренц має тривалий період напіввиведення, рекомендовано застосовувати відповідні методи контрацепції протягом 12 тижнів після припинення застосування препарату.

Вагітність.

Ефавіренц. Станом на липень 2010 року до Реєстру вагітностей з експозицією антиретровірусних препаратів надійшло 718 повідомлень про експозицію ефавіренцу (компонент в схемі лікування) у І триместрі вагітності з послідуючим народженням 604 живих дітей. У однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених патологій були подібними до таких показників у дітей з експозицією схем лікування, до яких не входив ефавіренц, а також у ВІЛ-негативних дітей групи контролю. Частота дефекту нервової трубки у загальній популяції становить 0,5–1 випадок на 1000 живих новонароджених. У ретроспективних повідомленнях було 6 випадків, що узгоджувалися з дефектом нервової трубки, включаючи менінгомієлоцеле; всі ці випадки стосувалися матерів, які у І триместрі вагітності отримували схему лікування, що включала ефавіренц. Причинний взаємозв'язок між такими явищами і застосуванням ефавіренцу не встановлений, а загальна кількість вагітних жінок, які отримували лікування ефавіренцом, невідома.

Оскільки дефект нервової трубки виникає протягом перших 4 тижнів фетального розвитку (до закриття нервової трубки), потенційний ризик стосується жінок, які застосовують ефавіренц протягом І триместру вагітності.

При введенні ефавіренцу мавпам спостерігалися мальформації у плода.

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат. Наявні дані стосовно вагітних жінок (300–1000 результатів вагітності) вказують на відсутність мальформацій або фетальної/неонатальної токсичності, пов'язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксил фумаратом. Дослідження на тваринах із застосуванням цих препаратів не виявили репродуктивної токсичності.

Препарат Атріпла не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування ефавіренцом/емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксил фумаратом.

Годування груддю. Емтрицитабін та тенофовір проникають у грудне молоко людини. Недостатньо інформації щодо ефектів емтрицитабіну та тенофовіру у новонароджених/дітей. Дослідження на щурах продемонстрували, що ефавіренц проникає у молоко; концентрації ефавіренцу були набагато вищими, ніж рівні у материнській плазмі крові. Ризик для новонародженої дитини виключити не можна, тому препарат Атріпла не слід застосовувати у період годування груддю.

Згідно з загальноприйнятим правилом, ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендовано годувати дітей груддю для виключення передачі ВІЛ дитині.

Фертильність. Немає даних стосовно впливу препарату Атріпла у людей. Дослідження на тваринах не показали шкідливого впливу ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксил фумарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автомобілем і при виконанні роботи з різними механізмами не проводилися. Однак повідомлялося про випадки запаморочення під час прийому ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренц може також спричиняти погіршення концентрації уваги та/або сонливість. Пацієнти повинні знати, що у разі виникнення цих симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних занять, наприклад, керування автомобілем або роботи з різними механізмами.

АТРІПЛА (ATRIPLA)