імунологічні та біологічні властивості.
Механізм дії
Доведено, що персистенція онкогенних типів вірусу папіломи людини (ВПЛ) є причиною практично всіх випадків цервікального раку шийки матки у всіх регіонах світу.
Церварикс — рекомбінантна вакцина, виготовлена з високоочищених неінфекційних вірусоподібних часток (ВПЧ) основного білка L1 оболонки ВПЛ 16- і 18-го типу. Вірусоподібні частки не містять вірусної ДНК, тому вони не можуть інфікувати клітини або бути причиною раку цієї локалізації. У дослідженнях на тваринах продемонстровано, що вірусоподібні частки основного білка L1 вакцини є відповідальними за розвиток гуморальної імунної відповіді та формування клітинної імунної пам’яті.
Церварикс містить ад’ювант AS04, який продемонстрував у клінічних дослідженнях здатність викликати вищий і тривалий рівень імунної відповіді порівняно з вакциною, що містить ті ж самі антигени з гідроксидом алюмінію (Al(OH)3) як ад’юванта.
Інвазивний рак шийки матки включає плоскоклітинну цервікальну карциному (84%) та аденокарциному (від 16% до 20% — у розвинутих країнах за даними програм масових обстежень).
ВПЛ-16 та -18 відповідають приблизно за 70% раку шийки матки та 70% пов’язаних з ВПЛ випадків інтраепітеліальної неоплазії вульви (VIN 2/3) та інтраепітеліальної неоплазії піхви (VaIN 2/3) високого ступеня в усіх регіонах світу. Інші онкогенні типи ВПЛ (ВПЛ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) також можуть викликати рак шийки матки. ВПЛ-16, -18, -45 та -31 – це 4 найбільш поширені типи, виявлені у плоскоклітинній цервікальній карциномі (приблизно 76%) та аденокарциномі (приблизно 91%).
Дані клінічних досліджень
Докази анамнестичної відповіді (імунної пам’яті)
Призначення бустерної дози в середньому через 6,8 року після першої вакцинації спричинило анамнестичну імунну відповідь на ВПЛ-16 та -18 (при визначенні методом ELISA та методом нейтралізації псевдовіріону) на 7-й день. Через 1 міс після ударної дози середній геометричний титр перевищував такий, що спостерігався через 1 міс після первинного курсу вакцинації.
Анамнестична відповідь була отримана також і на супутні типи ВПЛ-31 та -45 (методом ELISA).
Профілактична ефективність
Клінічна ефективність у жінок віком 15–25 років
Ефективність вакцини Церварикс була оцінена у двох контрольованих подвійних сліпих рандомізованих клінічних дослідженнях (HPV-001/007 та HPV-008) із залученням загалом 19 778 осіб жіночої статі віком 15–25 років.
Клінічні дослідження HPV-001/007 проводилися у Північній та Латинській Америці. У дослідженнях HPV-023 спостерігалися пацієнти з бразильської когорти досліджень 001/007. Критеріями включення у дослідження були відсутність ДНК онкогенних ВПЛ типів (ВПЛ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 та -68) у досліджуваних зразках шийки матки, серонегативність стосовно антитіл до вірусів ВПЛ-16 та -18 і цитологічні показники в нормі. Такі характеристики були у представників популяції, не інфікованої онкогенними типами ВПЛ до вакцинації.
Клінічні дослідження HPV-008 проводилися у Північній Америці, Латинській Америці, Європі, Азіатсько-Тихоокеанському регіоні та Австралії. Отримані до вакцинації зразки тестувалися на наявність ДНК онкогенних ВПЛ (ВПЛ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 та -68), проводився також серологічний тест на наявність антитіл до вірусів ВПЛ-16 та -18. Жінки проходили вакцинацію незалежно від основних цитологічних показників, ВПЛ- та ДНК-статусу. Такі характеристики були у представників популяції, що включала жінок із підтвердженим інфікуванням ВПЛ у минулому та/чи зараз.
Як і у будь-яких дослідженнях профілактичної ефективності, особи, первинно інфіковані ВПЛ певного типу, не залучалися до оцінки ефективності цього типу.
Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 2-го (CIN) та 3-го (CIN2+) ступеня використовувалася у дослідженнях як сурогатний маркер цервікального раку. Персистентна інфекція, що тривала не менше 6 міс, також вважалася сурогатним маркером цервікального раку. Хоча цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 1-го (CIN) ступеня не є сурогатним маркером цервікального раку, це захворювання потребує медичного спостереження.
Eфективність вакцини проти ВПЛ-16/-18 у жінок, не інфікованих онкогенними ВПЛ-типами (дослідження HPV-001/007/023)
Результати ефективності для гістологічних кінцевих точок, пов’язані з ВПЛ-16 та/або ВПЛ-18 (ВПЛ-16/18), що спостерігалися у дослідженні HPV-001/007 (у загальній когорті, тобто у жінок, які отримали хоча б одну дозу вакцини), представлені в табл. 1.
Таблиця 1
Ефективність вакцини у запобіганні випадкам CIN2+ та CIN1+ асоційованих з ВПЛ-16 та -18.

Кінцева точка ВПЛ 16/18	Церварикс N=481	Контроль (сіль алюмінію) N=470	Ефективність, % (95% ДІ)
	Кількість випадків		Ефективність, % (95% ДІ)
CIN2+¹	0	9	100 (51,3–100,0)
CIN1+²	0	15	100 (73,4–100,0)

¹Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 2-го рівня та вище.
²Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 1-го рівня та вище.
Тут і далі: ДІ — довірчий інтервал.
Ефективність проти цитологічних відхилень, спричинених ВПЛ-16/-18, становила 96,7% (95% ДІ 87,3–99,6). Ефективність проти персистентної інфекції ВПЛ-16-/-18-інфекції становила 98,2% (95% ДІ 89,5–100) та 96,9% (95% ДІ 81,4–99,9) для 6- та 12-місячного визначення відповідно.
У дослідженні HPV-023 учасників (N=437) спостерігали протягом 9,4 року (приблизно 113 міс) після першої дози. У вакцинованій групі нових випадків інфекції або гістопатологічних захворювань, асоційованих із ВПЛ-16/-18, не було. У групі плацебо було 4 випадки 6-місячної персистентної інфекції, 1 випадок 12-місячної персистентної інфекції та 1 випадок CIN1+, пов’язані з ВПЛ-16/-18.
У дескриптивному факторному аналізі досліджень HPV-001/007/023 ефективність проти інфікування ВПЛ-16/-18 та 6-місячної персистентної інфекції становила 91,0% (95% ДІ 80,3–96,5) та 96,8% (95% ДІ 80,4–99,9) відповідно. Незважаючи на ознаки того що жінки продовжували піддаватися впливу ВПЛ-інфекції, як спостерігалося у контрольній групі, доказів зниження захисту у вакцинованих жінок не було.
Ефективність вакцини у жінок із доведеною наявністю інфекції ВПЛ у минулому та/чи теперішньому часі (дослідження HPV-008)
Профілактична ефективність проти ВПЛ-16/-18 у жінок, не інфікованих ВПЛ-16 та/або ВПЛ-18.
У дослідженні HPV-008 проведено первинний аналіз ефективності відповідно до протоколу когорти (КЗП) (когорта КЗП включає жінок, які отримали 3 дози вакцини і не були інфіковані відповідним типом ВПЛ на 0-му та 6-му місяці) та загальної когорти вакцинованих-1 (ЗКВ-1) (когорта ЗКВ-1 включає жінок, які отримали хоча б одну дозу вакцини і не були інфіковані відповідним типом ВПЛ на 0-му місяці). Обидві когорти включали жінок із показниками в нормі або цитологічними показниками низького вихідного рівня, виключалися тільки жінки з цитологічними показниками (0,5%) високого рівня.
Крім того, проведено аналіз ефективності на більш численній ЗКВ та загальній когорті вакцинованих неінфікованих (ЗКВ-Н).
У випробуваннях HPV-008 близько 26% жінок мали доведену інфекцію ВПЛ-16/-18 у минулому та/чи у теперішній час, а менше 1% жінок були ДНК-ВПЛ-позитивними на вихідному рівні відносно типів ВПЛ-16 та -18.
Остаточний аналіз випробування HPV-008 був ініційований подією, тобто виконувався, коли в когорті КЗП накопичувалося не менше 36 випадків CIN2+, асоційованих з ВПЛ-16/-18. Період подальшого спостереження тривав у середньому 39 міс після першої дози.
Аналіз випробування здійснювався в кінці 4-річного періоду спостереження (тобто через 48 міс після першої дози) і включав усіх осіб із ЗКВ.
У визначеному протоколом аналізі ефективність вакцини проти CIN1+ та CIN2+, асоційованих з ВПЛ-16/-18, була статистично значимою в когортах КЗП та ЗКВ-1.
Подальше дослідження встановило, що кілька випадків CIN3+, CIN1+ та CIN2+ мали різні онкогенні типи ВПЛ. Щоб відрізнити тип (або типи) ВПЛ, які найімовірніше відповідають за захворювання, від типу (або типів) ВПЛ, асоційованих тимчасово, застосовувалося виділення типу ВПЛ (дослідницький аналіз). Виділення типу ВПЛ — це виявлення типів ВПЛ за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) хоча б в одному з двох наданих цитологічних зразків, крім типів, виявлених у захворюванні. На підставі виявлення типу ВПЛ аналіз виключає випадки (у групі вакцинованих та контрольній групі), які не вважаються причинно асоційованими з інфекціями ВПЛ-16 або -18, набутими під час дослідження. Результати, що спостерігалися в обох аналізах (тобто у визначеному протоколом аналізі та виявленні типів ВПЛ), наведені в табл. 2.
Таблиця 2
Ефективність вакцини проти CIN1+, CIN2+, CIN3+, асоційованих з ВПЛ-16/-18

Кінцева точка ВПЛ-16/-18		Остаточний аналіз дослідження					Аналіз на кінцевій стадії дослідження
		Церварикс		Контрольна група		Ефективність, % (ДІ 96,1%)	Церварикс		Контрольна група		Ефектив-ність, % (ДІ 95%)
		N	n	N	n	Ефективність, % (ДІ 96,1%)	N	n	N	n	Ефектив-ність, % (ДІ 95%)
Аналіз за протоколом (КЗП та ЗКВ-1)
CIN3+	КЗП¹	7344	2	7312	10	80,0% (0,3–98,1)	7338	2	7305	24	91,7% (66,6–99,1)
CIN3+	ЗКВ-1²	8040	2	8080	22	90,9% (60,8–99,1)	8068	2	8103	40	95,0% (80,7–99,4)
СIN2+	КЗП¹	7344	4	7312	56	92,9% (79,9–98,3)	7338	5	7305	97	94,9% (87,7–98,4)
СIN2+	ЗКВ-1²	8040	5	8080	91	94,5% (86,2–98,4)	8068	6	8103	135	95,6% (90,1–98,4)
CIN1+	КЗП¹	7344	8	7312	96	91,7% (82,4–96,7)	7338	12	7305	165	92,8% (87,1–96,4)
CIN1+	ЗКВ-1²	8040	11	8080	135	91,8% (84,5–96,2)	8068	15	8103	210	92,9% (88,0–96,1)
Визначення типу ВПЛ (аналіз дослідження) (КЗП та ЗКВ-1)
CIN3+	КЗП(1)	7344	0	7312	8	100% (36,4–100)	7338	0	7305	22	100% (81,8–100)
CIN3+	ЗКВ-1²	8040	0	8080	20	100% (78,1–100)	8068	0	8103	38	100% (89,8–100)
СIN2+	КЗП¹	7344	1	7312	53	98,1% (88,4–100)	7338	1	7305	92	98,9% (93,8–100)
СIN2+	ЗКВ-1²	8040	2	8080	87	97,7% (91,0–99,8)	8068	2	8103	128	98,4% (94,3–99,8)
CIN1+	КЗП¹	7344	2	7312	90	97,8% (91,4–99,8)	7338	3	7305	154	98,1% (94,3–99,6)
CIN1+	ЗКВ-1²	8040	5	8080	128	96,1% (90,3–98,8)	8068	6	8103	196	97,0% (93,3–98,9)
N — кількість осіб у кожній групі; n — кількість випадків. ¹ 3 дози вакцини, ДНК-негативні та серонегативні на 0-му місяці та ДНК-негативні на 6-му місяці відносно відповідного типу ВПЛ (ВПЛ-16 або -18). ² Хоча б одна доза вакцини, ДНК-негативні та серонегативні на 0-му місяці відповідного типу ВПЛ (ВПЛ-16 або -18).

Крім того, під час остаточного аналізу дослідження в окремих випадках продемонстровано статистично значиму ефективність вакцини проти CIN2+, асоційованої з ВПЛ-16 та -18, в обох когортах та кожному аналізі.
Також оцінювалася ефективність вакцини проти персистенції інфекції протягом 6 та 12 міс і цитопатології (≥ наявність атипових плоских клітин неясного значення (клітин ASCUS)), асоційованих із ВПЛ-16/-18. Ефективність вакцини проти кожної кінцевої точки була статистично значимою в обох когортах.
Остаточний аналіз дослідження:
– 6-місячна персистенція інфекції: 94,3% (91,5–96,3) в когорті КЗП та 90,2% (87,3–92,6) в когорті ЗКВ-1;
– 12-місячна персистенція інфекції: 91,4% (86,1–95,0) в когорті КЗП та 85,3% (79,9–89,4) в когорті ЗКВ-1;
– цитологічні відхилення (≥ наявність клітин ASCUS): 89,0% (84,9–92,1) в когорті КЗП та 86,7% (82,8–89,8) в когорті ЗКВ-1.
Аналіз на кінцевій стадії дослідження:
– 6-місячна персистенція інфекції: 94,3% (92,0–96,1) в когорті КЗП та 91,0% (88,5–93,0) в когорті ЗКВ-1;
– 12-місячна персистенція інфекції: 92,9% (89,4–95,4) в когорті КЗП та 88,2% (84,5–91,2) в когорті ЗКВ-1;
– цитологічні відхилення (≥ наявність клітин ASCUS): 90,7 % (87,8–93,1) в когорті КЗП та 88,6 % (85,6–91,0) в когорті ЗКВ-1.
Під час остаточного аналізу в обох когортах спостерігалася статистично значима ефективність вакцини проти VIN1+ (вульварної інтраепітеліальної неоплазії першого ступеня та вищих ступенів захворювання) або VaIN1+ (вагінальної інтраепітеліальної неоплазії 1-го ступеня та вищих ступенів захворювання), асоційованих із ВПЛ-16/-18: 80,0% (96,1% ДІ 0,3–98,1) в когорті КЗП та 83,2% (96,1% ДІ 20,2; 98,4) в когорті ЗКВ-1. В аналізі кінцевого етапу дослідження ефективність вакцини проти VIN1+ або VaIN1+, асоційованих з ВПЛ-16/18, складала 75,1% (95% ДІ 22,9–94,0) в когорті КЗП та 77,7% (95% ДІ 32,4–94,5) в когорті ЗКВ-1.
Виявлено 2 випадки VIN2+ або VaIN2+, пов’язані з ВПЛ-16 або -18 у групі вакцинації, та 7 випадків у контрольній групі в когорті КЗП. Ціллю дослідження не була демонстрація різниці між вакциною та контрольною групою для цих кінцевих точок.
Немає доказів захисту від захворювання, викликаного типами ВПЛ, до яких особи були ДНК-ВПЛ-позитивними на момент включення у дослідження. Однак особи, які до вакцинації вже були інфіковані одним із типів ВПЛ, які містяться у вакцині, були захищені від клінічних захворювань, що спричиняються іншим типом ВПЛ.
Загальний вплив вакцини на тяжкість захворювань, викликаних ВПЛ
Загальна ефективність вакцини, незалежно від типу ДНК ВПЛ в ураженнях та стратифікована за вихідним статусом ДНК ВПЛ і серостатусом, оцінювалася у дослідженні HPV-008.
У когортах ЗКВ та ЗКВ-Н, які включали усіх вакцинованих жінок, продемонстрована ефективність вакцини проти CIN3+, CIN2+ та CIN1+ (табл. 3). У цих когортах також продемонстровано вплив вакцини Церварикс на зменшення кількості випадків застосування локальної терапії на шийці матки (процедура петльової електроексцизії, конизація ножова чи лазерна) (табл. 3).
Когорта ЗКВ-Н — це підгрупа когорти ЗКВ, що включала жінок із нормальними показниками цитології, які на вихідному рівні були ДНК-ВПЛ-негативними за 14 онкогенними типами ВПЛ (-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) та серонегативними щодо ВПЛ-16 та -18.
Таблиця 3
Ефективність вакцини незалежно від ДНК ВПЛ типу у захворюванні, незалежно від первинного серостатусу

Показник		Остаточний аналіз дослідження					Аналіз на кінцевій стадії дослідження
		Церварикс		Контрольна група		Ефектив-ність, % (ДІ 96,1%)	Церварикс		Контрольна група		Ефектив-ність, % (ДІ 95%)
		N	n	N	n	Ефектив-ність, % (ДІ 96,1%)	N	n	N	n	Ефектив-ність, % (ДІ 95%)
CIN3+	ЗКВ-Н¹	5449	3	5436	2	87,0% (54,9–97,7)	5466	3	5452	44	93,2% (78,9–98,7)
CIN3+	ЗКВ²	8667	77	8682	116	33,4% (9,1–51,5)	8694	86	8708	158	45,6% (28,8–58,7)
СIN2+	ЗКВ-Н¹	5449	33	5436	110	70,2% (54,7–80,9)	5466	61	5452	172	64,9% (52,7–74,2)
СIN2+	ЗКВ²	8667	224	8682	322	30,4% (16,4–42,1)	8694	287	8708	428	33,1% (22,2–42,6)
CIN1+	ЗКВ-Н¹	5449	106	5436	211	50,1% (35,9–61,4)	5466	174	5452	346	50,3% (40,2–58,8)
CIN1+	ЗКВ²	8667	451	8682	577	21,7% (10,7–31,4)	8694	579	8708	798	27,7% (19,5–35,2)
Локальна церві-кальна терапія	ЗКВ-Н¹	5449	26	5436	83	68,8% (50,0–81,2)	5466	43	5452	143	70,2% (57,8–79,3)
Локальна церві-кальна терапія	ЗКВ²	8667	180	8682	240	24,7% (7,4–38,9)	8694	230	8708	344	33,2% (20,8–43,7)
N — кількість осіб в кожній групі; n — кількість випадків ¹ ЗКВ-Н: включає всіх вакцинованих осіб (хто отримав хоча б 1 дозу вакцини), які мали нормальні цитологічні показники і були ДНК-ВПЛ-негативними за 14 онкогенними типами ВПЛ і серонегативними за ВПЛ-16 та -18 на вихідному рівні. ² ЗКВ: включає всіх вакцинованих осіб (хто отримав хоча б одну дозу вакцини).

Профілактична ефективність проти інфікування онкогенними типами ВПЛ, відмінними від ВПЛ-16 та -18
У дослідженні HPV-008 ефективність вакцини проти 12 онкогенних типів ВПЛ, що не містяться у вакцині (ВПЛ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), оцінювалася у когортах КЗП та ЗКВ-1.
У заключному аналізі дослідження продемонстрована статистично значима ефективність вакцини проти CIN2+ для всіх типів ВПЛ разом (ВПЛ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), за винятком типів ВПЛ-16 та -18, яка становила 54,0% (ДІ 96,1% 34,0–68,4) в когорті КЗП 46,0% (ДІ 96,1% 27,0–60,3) в когорті ЗКВ-1. В аналізі кінцевої стадії дослідження ефективність вакцини проти CIN2+ для усіх типів ВПЛ разом, за винятком типів ВПЛ-16 та -18, становила 46,8% (ДІ 95% 30,7–59,4) в когорті КЗП і 40,8% (ДІ 95% 25,5–53,1) в когорті ЗКВ-1.
В остаточному аналізі дослідження статистично значима ефективність вакцини проти 6-місячної персистенції інфекції та проти CIN2+ спостерігалася за такими окремими типами ВПЛ:
– 6-місячна персистентна інфекція: типи 31, 33, 45 в когорті КЗП; типи 31, 33, 45, 51 в когорті ЗКВ-1.
– CIN2+: типи 31, 51, 58 в когорті КЗП; типи 31, 33, 35, 51 в когорті ЗКВ-1.
В аналізі кінцевої стадії дослідження спостерігалася більша кількість випадків та нижча межа ДІ 95% вище нуля для типів 31, 33, 45 і 51 відносно 6-місячної персистенції інфекції та CIN2+ в когортах КЗП і ЗКВ-1. Для CIN2+ нижча межа ДІ 95% вище нуля також спостерігалася для типу ВПЛ-39 в когорті КЗП і типу ВПЛ-66 в когорті ЗКВ-1.
Клінічна ефективність у жінок віком від 26 років
Ефективність Церварикс оцінювалася у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази III (HPV-015) із залученням загалом 5777 жінок віком від 26 років. Це дослідження проводилося у Північній Америці, Латинській Америці, Азіатсько-Тихоокеанському регіоні та Європі й дозволило включити жінок із інфекційними захворюваннями, викликаними ВПЛ, в анамнезі. Проміжний аналіз проводився по завершенню всіма пацієнтами візиту на 48-му місяці дослідження.
Первинні аналізи ефективності проводилися на когорті КЗП для визначення ефективності та ЗКВ.
Ефективність вакцини проти первинної комбінованої кінцевої точки (6-місячної персистентної інфекції та/чи CIN1+), пов’язаної з ВПЛ-16 та -18, наведена у табл. 4.
Таблиця 4
Ефективність вакцини проти 6-місячної персистентної інфекції та/або CIN1+, пов’язаної з ВПЛ-16 та -18 при КЗП та ЗКВ

Кінцева точка ВПЛ-16/-18	КЗП⁽¹⁾			ЗКВ⁽²⁾
	Церварикс	Контроль	% ефектив-ності (97,7% ДІ)	Церварикс	Контроль	% ефектив-ності (97,7% ДІ)
	N=1898	N=1854		N=2772	N=2779
	n	n		n	n
6М ПІ та/або CIN1+	7	36	81,1% (52,1–94,0)	90	158	43,9% (23,9–59,0)
6М ПІ та/або CIN1+ (HPV TAA)	7	36	81,1% (52,1–94,0)	89	155	43,5% (23,1–58,7)
N — кількість осіб у кожній групі; n — кількість осіб, у яких відзначався мінімум один випадок, у кожній групі. HPV TAA — алгоритм розподілу типу ВПЛ. 6M ПІ — 6-місячна персистентна інфекція. CIN1+ — CIN1, CIN2, CIN3, аденокарцинома in situ (AIS) або інвазивний рак шийки матки (ICC). ДІ — довірчий інтервал. ¹ 3 дози вакцини, ДНК-негативні та серонегативні на 0-му місяці та ДНК-негативні на 6-му місяці відносно відповідного типу ВПЛ (ВПЛ-16 та/або ВПЛ-18). ² Хоча б одна доза вакцини, незважаючи на ВПЛ, ДНК та серологічний статус на 0-му місяці. Включає 15% пацієнтів із захворюваннями/інфекціями, викликаними ВПЛ, в анамнезі.

Ефективність вакцини проти 6-місячної персистентної інфекції становила 79,1% (97,7% ДІ 27,6–95,9]) для ВПЛ-31 та 76,9% (97,7% ДІ 18,5–95,6) для ВПЛ-45 в когорті КЗП.
Імуногенність, індукована вакциною
Гуморальна імунна відповідь на ВПЛ-16 та -18 вимірювалася за допомогою типоспецифічного імуносорбентного ферментного аналізу ELISA, дані якого корелювали з тестами нейтралізації (включаючи тест на основі нейтралізації псевдовіріону, розроблений Національним інститутом раку США). У клінічних дослідженнях продемонстровано трансудацію антитіл із сироватки крові в цервікальну слизову оболонку.
Імуногенність, індукована трьома дозами вакцини Церварикс оцінювалася у 5 000 жінок віком від 9 до 55 років.
За даними клінічних досліджень у 99,9% первинно серонегативних осіб відбулася сероконверсія до обох типів ВПЛ-16 та -18 через 1 міс після третьої дози. Середній геометричний титр (GMT) поствакцинального імуноглобуліну був набагато вищий за титр, що спостерігався у жінок, які були раніше інфіковані, але звільнилися від ВПЛ-інфекції (природне інфікування). Попередньо серопозитивні та серонегативні особи досягали схожих титрів після вакцинації.
Імуногенність у осіб жіночої статі віком від 15 до 25 років
У клінічному дослідженні HPV 001/007 імунна відповідь проти ВПЛ-16 та -18 вивчалася протягом 76 міс після першої дози вакцини в осіб жіночої статі, яким на момент вакцинування виповнилося 15–25 років. У дослідженні HPV-023 вивчення імунної відповіді у підгрупі популяції з дослідження HPV-001/007 тривало до 9,4 року після першої дози.
У дослідженні HPV-023 100% жінок були серопозитивними відносно обох типів, ВПЛ-16 та -18, за даними аналізу ELISA або тесту на основі нейтралізації псевдовіріону (PBNA), до 9,4 року після першої вакцинації.
Середній геометричний титр (GMT) поствакцинального імуноглобуліну проти ВПЛ-16 та -18 мав найвищий рівень на 7-й місяць та знижувався до рівня плато з 18-го місяця і з несуттєвими відхиленнями — до кінця періоду спостереження (113 міс). На 113-му місяці середні геометричні титри як для ВПЛ-16, так і для ВПЛ-18, були все ще в 10 разів вище ніж титри, що спостерігалися у жінок, які раніше були інфіковані, але звільнилися від ВПЛ (природна інфекція), а 100% жінок були серопозитивними за обома антигенами.
У дослідженні HPV-008 імуногенність до 48-го місяця була подібна до імунної відповіді, що спостерігалася у дослідженні HPV-001/007. Аналогічний кінетичний профіль відзначали з нейтралізуючими антитілами.
Порівняння даних ефективності вакцини Церварикс, продемонстрованої в осіб жіночої статі віком від 15 до 25 років та інших вікових груп
За даними сукупного аналізу (HPV-029, -030 та -048) у 99,7 та 100% дівчаток віком 9 років після третьої дози (на 7-й місяць) відбулася сероконверсія до типів ВПЛ-16 та -18 відповідно, а середні геометричні титри були в 1,4 та 2,4 раза вищі порівняно з такими у вікових групах жіночої статі від 10 до 14 років та від 15 до 25 років відповідно.
У двох клінічних дослідженнях (HPV-012; HPV-013), проведених за участю дівчаток та підлітків віком від 10 до 14 років, у всіх осіб після третьої дози (на 7-й місяць) відбулася сероконверсія до обох типів ВПЛ-16 та -18, а середні геометричні титри були щонайменше удвічі вищі порівняно з такими в осіб жіночої статі віком від 15 до 25 років.
У клінічному дослідженні (HPV-070), проведеному за участю дівчат віком від 9 до 14 років, які дотримувалися графіка 2-ї дози (0; 6 міс або 0; 12 міс), усі особи були серопозитивними до обох типів ВПЛ-16 та -18 через 1 міс після другої дози. Імунна відповідь після 2 доз у дівчат віком від 9 до 14 років виявилася не меншою, ніж імунна відповідь після 3 доз у жінок віком від 15 до 25 років.
На підставі даних з імуногенності зроблено висновок про ефективність вакцини Церварикс у дівчат віком від 9 до 14 років.
Іммуногенність у жінок віком від 26 років
У дослідженні ІІІ фази (HPV-015) із залученням жінок віком від 26 років за період спостереження 48 міс, а саме через 42 міс після завершення повного курсу вакцинації, 100 та 99,4% первинно серонегативних жінок залишалися серопозитивними до антитіл анти-ВПЛ-16 та анти-ВПЛ-18 відповідно. Титри антитіл досягли піка на 7-му місяці, потім поступово знижувалися до 18-го місяця та стабілізувалися до 48-го місяця.
В іншому клінічному дослідженні (HPV-014), проведеному серед жінок віком від 26 до 55 років (N=362), усі пацієнтки були серопозитивні до обох типів ВПЛ-16 та -18 після третьої дози (у 7-й місяць). Титри антитіл були нижчі в цієї групи пацієнток порівняно з жінками віком від 15 до 25 років. Однак усі пацієнтки залишалися серопозитивними до ВПЛ-16, причому всі пацієнтки, за винятком однієї, залишилися серопозитивними до ВПЛ-18 упродовж фази подальшого спостереження (до 48-го місяця). При цьому рівні антитіл підтримувалися у порядку величини, що перевищував порядок величини внаслідок інфікування природним чином.
Порівняння імуногенності Церварикс та вакцини для профілактики захворювань, що викликаються ВПЛ-6, -11, -16, -18, у жінок віком 18–45 років
Порівняльне дослідження не нижчої ефективності з використанням комерційної вакцини для профілактики захворювань, що викликаються ВПЛ-6, -11, -16, -18 (дослідження HPV-010) серед жінок віком 18–45 років продемонструвало не нижчу ефективність імунної відповіді, викликаної вакциною Церварикс для нейтралізуючих антитіл до обох типів ВПЛ-16 та -18 у всіх вікових групах упродовж максимум 3 років після першої вакцинації (табл. 5).
Таблиця 5
Оцінка не нижчої ефективності* з точки зору титрів нейтралізуючих антитіл між вакциною Церварикс та вакциною для профілактики захворювань, що викликаються ВПЛ-6, -11, -16, -18, до ВПЛ-16 та -18 у 7-й та 36-й місяць (КЗП) у дослідженні HPV-010

Місяць	Показник	Вік (років)	Церварикс		Вакцина для профілактики захворювань, що викликаються ВПЛ-6, -11, -16, -18		Коефіцієнт СГТА Церварикс/вакцина для профілактики захворювань, що викликаються ВПЛ-6, -11, -16, -18 97,6% ДІ у 7-й місяць 95% ДІ у 36-й місяць
Місяць	Показник	Вік (років)	N	GMT (ED₅₀)	N	GMT (ED₅₀)
7-й	ВПЛ-16	18–26	104	36791,8	103	10053,1	3,66 (2,56–5,23)
		27–35	90	23907,9	85	4958,4	4,82 (3,28–7,09)
		36–45	96	17301,5	83	7634,4	2,27 (1,52–3,39)
	ВПЛ-18	18–26	118	16486,9	131	2257,9	7,30 (5,14–10,37)
		27–35	102	9501,6	101	1043,0	9,11 (6,01–13,82)
		36–45	110	9845,5	91	1438,8	6,84 (4,59–10,19)
36-й	ВПЛ-16	18–26	60	3844,7	62	653,2	5,89 (3,69–9,39)
		27–35	63	1897,6	49	501,7	3,78 (2,39–5,98)
		36–45	61	1794,2	57	823,7	2,18 (1,32–3,58)
	ВПЛ-18	18–26	64	1593,7	76	127,8	12,47 (7,99–19,45)
		27–35	75	942,8	61	101,9	9,25 (5,85–14,64)
		36–45	71	903,5	61	103,2	8,76 (5,34–14,35)
ED50 — очікувана доза — розведення сироватки крові, що забезпечує зменшення сигналу на 50% порівняно з контролем без сироватки крові. GMT — середнє геометричне титру антитіла. N — кількість пацієнтів із поствакцинальними результатами. Не нижча ефективність продемонстрована, коли нижня межа 97,6% ДІ або 95% ДІ була >0,5. *Більша імунна відповідь, викликана вакциною Церварикс, була також продемонстрована за період до 36-го місяця для нейтралізуючих антитіл ВПЛ-16 та -18 у всіх вікових групах. Клінічна значимість цього спостереження невідома.

Імуногенність у ВІЛ-інфікованих жінок
У клінічному дослідженні, проведеному серед 120 ВІЛ-позитивних пацієнток віком від 18 до 25 років, у яких не відзначали симптомів (60 пацієнток отримали Церварикс), усі пацієнтки були серопозитивні проти обох типів ВПЛ-16 та -18 після третьої дози (у 7-й місяць), і серопозитивність проти ВПЛ 16- та 18-го типу тривала до 12 міс. Середній геометричний титр антитіл (GMT) був нижчим у цій популяції порівняно з ВІЛ-негативними пацієнтками, однак більше ніж у 15 разів перевищував відповідь при природному ВПЛ-інфікуванні та дорівнював чи перевищував рівні GMT антитіл, для яких продемонстрована стійка ефективність.
Вакцину Церварикс загалом добре переносили жінки віком 18–25 років, інфіковані ВІЛ, протягом максимум 6 міс після останньої дози вакцини та протягом 12 міс періоду спостереження, вакцина також не впливала на кількість клітин CD4+, вірусне навантаження ВІЛ та клінічну стадію ВІЛ.