Метотрексат-Тева (Methotrexat-Teva) (116476) - инструкция по применению ATC-классификация

Метотрексат - 100 мг/мл

препарат группы антиметаболитов, применяемый для лечения определенных форм злокачественных опухолей и тяжелых форм псориаза. Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, конкурентно ингибирующим дигидрофолатредуктазу (фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту). Нарушение образования тетрагидрофолата приводит к угнетению синтеза пуринов и превращению диоксиуридилата в тимидилат при синтезе ДНК, что в итоге вызывает подавление процессов репарации и репродукции клеток. К действию метотрексата наиболее чувствительны интенсивно пролиферирующие клетки — опухолевые, стволовые, эпителий пищеварительного тракта, мочевого пузыря и др. При псориазе скорость образования эпителиальных клеток в очаге поражения значительно выше, чем в нормальной коже. Это различие в скорости пролиферации является основанием для использования метотрексата для лечения псориаза. Метотрексат в высоких дозах с последующей защитной терапией лейковорином используется в схемах полихимиотерапии как дополнение к радикальному хирургическому лечению или ампутации конечности у больных с остеогенной саркомой без метастазов. Применение метотрексата в высоких дозах может предотвратить развитие резистентности к нему из-за угнетения активного транспорта, уменьшения сродства редуктазы гидрофолиевой кислоты к метотрексату, повышенного уровня этого фермента в результате стимуляции гена или торможения метаболизма метотрексата. Для снижения токсичности при использовании высоких доз препарата применяют лейковорин. Метотрексат оказывает также иммуносупрессивное действие.
Метотрексат обычно полностью абсорбируется в пищеварительном тракте при пероральном приеме. После всасывания распределяется в тканях организма; максимальная концентрация препарата отмечается в почках, желчном пузыре, селезенке, печени и коже. Около 50% препарата связывается с белками плазмы крови. После отмены препарата он в течение нескольких недель определяется в почках и в течение нескольких месяцев — в печени. Препарат плохо проникает через ГЭБ, однако интралюмбальное введение позволяет создать высокую концентрацию препарата в СМЖ. После интралюмбального введения метотрексат поступает в системный кровоток; максимальная его концентрация в плазме крови отмечается через 2 ч после интралюмбального введения. Метотрексат проникает через плаценту и экскретируется в грудное молоко. Метаболизируется в печени и тканях других органов с образованием фармакологически активных полиглутаматов. Период полураспада метотрексата — 3–10 ч при проведении низкодозовой терапии (менее 30 мг/м2) и 8–15 ч — при введении высоких доз. Препарат выводится преимущественно почками посредством клубочковой фильтрации и активного транспорта. Небольшое количество препарата выводится с желчью. Более 92% дозы выводится через 24 ч после в/в введения, впоследствии ежедневно выводится 1–2% от введенной дозы препарата. Нарушение функции почек может замедлять экскрецию метотрексата.

хорионкарцинома, острый лимфобластный лейкоз, лимфосаркомы (особенно у детей), грибовидный микоз, рак кожи, рак молочной железы, опухоли головы и шеи, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, неходжкинские лимфомы, злокачественные опухоли костей, псориаз (резистентный к другим видам терапии).

можно вводить в/м, в/в (болюсно или капельно), интралюмбально или в/а. Высокие дозы препарата (более 100 мг) обычно вводят в/в капельно (продолжительность инфузии — не более 24 ч); часть дозы может быть введена вначале болюсно.
При хорионкарциноме вводят ежедневно в/м в дозе 15–30 мг в течение 5 дней. Обычно проводят 3–5 курсов лечения с интервалами 1 нед и более (до исчезновения проявлений токсичности). Эффективность терапии оценивают, определяя количество хорионического гонадотропина в суточной моче (должен снизиться не менее чем до 50 МЕ/сут после 3-го или 4-го курса лечения, что обычно соответствует полной регрессии очагов поражения в течение 4–6 нед). Обычно проводят 1–2 курса лечения метотрексатом после нормализации показателя. Необходимо тщательное клиническое обследование больных перед проведением повторных курсов. Возможно 4-кратное введение препарата в высоких дозах (до 60 мг в/м) с интервалом 48 ч и последующим введением лейковорина. Эти курсы можно повторять с интервалом 1 нед до нормализации уровня хорионического гонадотропина в моче; обычно необходимо не менее 4 курсов лечения. При наличии метастазов метотрексат назначают в комбинации с другими цитостатиками.
При остром лимфобластном лейкозе метотрексат используют для индукции ремиссии в качестве монотерапии или в сочетании со стероидами или с другими противоопухолевыми препаратами. Применение метотрексата в дозе 3,3 мг/м2 в сочетании с преднизолоном в дозе 60 мг/м2 вызывает ремиссию продолжительностью 4–6 нед у 50% больных. Метотрексат в сочетании с другими препаратами является средством выбора для поддержания ремиссии. Поддерживающая терапия включает назначение метотрексата в/м 2 раза в неделю в общей недельной дозе 30 мг/м2 и каждые 14 дней — в/в в дозе 2,5 мг/кг. При развитии рецидива проводят реиндукцию ремиссии по схеме, приведенной выше. Для лечения и профилактики поражений ЦНС при лейкозе метотрексат (лекарственные формы, не содержащие консервантов) вводят интралюмбально. Препарат разводят 0,9% р-ром натрия хлорида до концентрации 1 мг/мл. Детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, 1 года — 8 мг, 2 лет — 10 мг, 3 лет и старше — 12 мг. Поскольку объем СМЖ с возрастом может уменьшаться, дозу метотрексата для пациентов пожилого возраста следует снизить. Интервал между введениями — 2–5 дней. Введение препарата продолжают до снижения количества клеток в ликворе до нормы, после чего проводят еще одно дополнительное введение. Дозу метотрексата для системного введения интралюмбально необходимо соответственно снизить.
При лимфосаркомах метотрексат обычно используют в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Проводят несколько курсов лечения с интервалом 7–10 дней в дозе 0,625–2,5 мг/кг в сутки.
При грибовидном микозе вводят в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю.
При раке молочной железы метотрексат вводят в/в в дозе 10–60 мг/м2 обычно в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.
При опухолях головы и шеи проводят в/в инфузию метотрексата в дозе 240–1080 мг/м2 с лейковорином (в качестве неадъювантной или самостоятельной терапии при распространенных формах опухоли).
При раке легкого проводят в/в инфузии метотрексата в дозах 20–100 мг/м2 в сочетании с другими цитостатиками. Можно применять и более высокие дозы метотрексата в сочетании с лейковорином.
При раке мочевого пузыря назначают в/в в дозе до 100 мг каждые 1–2 нед.
При остеогенной саркоме в дополнение к введению метотрексата в высоких дозах с лейковорином (кальция фолинат) применяют доксорубицин и цисплатин в комбинации с блеоцином, циклофосфаном и дактиномицином.
{Tabl019}

Начинать лечение препаратом рекомендуется в дозе 10–25 мг в/м или в/в 1 раз в неделю до достижения терапевтического эффекта, после чего переходят на прием метотрексата внутрь.

повышенная чувствительность к препарату, период беременности и кормления грудью, цирроз печени, печеночная недостаточность, иммунодефицитные состояния, гипоплазия костного мозга, выраженная лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

возможны афтозный стоматит, гингивит, фарингит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, энтерит, поражение печени, головная боль, сонливость, нарушение зрения, афазия, гемипарезы, судороги, энцефалопатия (у больных, которым ранее проводили лучевую терапию с облучением головного мозга); после эндолюмбального введения возможно развитие токсического арахноидита (головная боль, боль в спине, ригидность мышц затылка, лихорадка), преходящих парапарезов и энцефалопатии (спутанность сознания, раздражительность, сонливость, атаксия, судороги). Возможны интерстициальная пневмония, эритема, крапивница, кожный зуд, фотосенсибилизация, гиперпигментация кожи, алопеция, подкожные кровоизлияния, телеангиэктазии, акне, фурункулез, обострение псориаза (особенно при ультрафиолетовом облучении), артралгии, миалгии, выраженная нефропатия (вплоть до развития ОПН), азотемия, цистит, гематурия, нарушение ово- и сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделения из влагалища, бесплодие, самопроизвольный аборт, тератогенное действие, снижение либидо, импотенция, гипергликемия, остеопороз, внезапная смерть. Описано несколько случаев анафилактических реакций.

лечение препаратом может осуществлять только опытный химиотерапевт.
Во время лечения следует проводить постоянный контроль состава периферической крови, функционального состояния печени и почек. С особой осторожностью препарат применяют у пациентов с нарушением функции почек, асцитом, гидротораксом. У больных с нарушениями функции печени и почек дозу препарата снижают.
Симптомы со стороны органов дыхания (особенно сухой кашель) или неспецифическая пневмония, развивающиеся во время лечения метотрексатом, могут служить индикатором повреждения легких и требуют прерывания лечения и тщательного обследования больного.
При появлении диареи и афтозного стоматита следует прервать лечение препаратом, в противном случае возможно развитие геморрагического энтерита и перфорации кишечника.
У больных с нарушенной функцией почек терапию метотрексатом следует проводить с особой осторожностью и в сниженных дозах.
Метотрексат является потенциальным мутагенным, тератогенным и канцерогенным агентом, оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию.
Метотрексат с осторожностью назначают больным с инфекционными процессами, пептическими язвами, неспецифическим язвенным колитом, ослабленным пациентам, детям и больным пожилого возраста.
Введение метотрексата должно быть временно прекращено при уменьшении количества лейкоцитов ниже 1500 в 1 мм3, нейтрофильных гранулоцитов — ниже 200 в 1 мм3, тромбоцитов — ниже 75 000 в 1 мм3, выраженной гипербилирубинемии, значительном повышении уровня АсАТ, развитии мукозитов.
За 6 ч до начала инфузии метотрексата проводят гидратацию в/в введением жидкости из расчета 1000 мл/м2; гидратацию продолжают со скоростью 125 мл/м2 в 1 ч (3 л/м2 в сутки) во время инфузии и в течение 2 дней после ее окончания. Следует поддерживать рН мочи на уровне выше 7,0 во время инфузии метотрексата и терапии лейковорином посредством приема натрия гидрокарбоната внутрь или его в/в введения. Применение кальция фолината для снижения токсичности метотрексата при использовании высокодозовой терапии — см. Лейковорин-Тева.
Медицинский персонал при работе с препаратом должен использовать защитную одежду (перчатки, халат), а также очки и маску. В случае попадания препарата в глаза или на слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды или изотонического р-ра натрия хлорида. К работе с препаратом не допускаются беременные.

не следует смешивать метотрексат в одном объеме с р-рами других препаратов для парентерального введения. Не рекомендуется его сочетание с НПВП (усиление миелотоксического действия и повышение риска развития желудочно-кишечного кровотечения). Фенитоин и сульфаниламиды могут усиливать токсичность метотрексата. Препараты фолиевой кислоты и ее производные могут снижать антибластомную эффективность метотрексата; дефицит фолатов в организме может повышать токсичность метотрексата. Комбинация метотрексата с ко-тримоксазолом усиливает его миелосупрессивное действие. Риск развития поражений печени возрастает при одновременном назначении метотрексата с другими гепатотоксическими препаратами. Прокарбазин может повышать нефротоксичность метотрексата.

проявляется развитием эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищеварительного тракта, желудочно-кишечным кровотечением, диареей или выраженным нарушением функции печени. Для устранения токсических эффектов применяют лейковорин (кальция фолинат), лечение которым следует начинать как можно раньше. Лейковорин можно вводить по следующей схеме: 10 мг/м2 внутрь или парентерально, затем по 10 мг/м2 внутрь каждые 6 ч в течение 72 ч. Введение лейковорина обычно начинают через 24 ч после начала введения метотрексата. Если через 24 ч после введения метотрексатата уровень креатинина в сыворотке крови составляет 50% или более от исходного, дозу лейковорина повышают до 100 мг/м2 каждые 3 ч. При значительной передозировке проводят гидратацию и введение натрия гидрокарбоната. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

в защищенном от света месте при комнатной температуре в плотно укупоренных контейнерах. Метотрексат для инъекций, разведенный 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром декстрозы, сохраняет стабильность в течение 24 ч.