ОЛМЕСАРТАН МЕДОКСОМІЛ (OLMESARTANUM MEDOXOMILUM) Діюча речовина
Механізм дії/фармакодинамічні ефекти
Олмесартану медоксоміл є потужним, селективним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ (тип АТ1). Можна припустити, що він блокує всі ефекти ангіотензину II, опосередковані через рецептор АТ1, незалежно від походження або шляху синтезу ангіотензину II. Селективний антагонізм рецепторів ангіотензину II (AT1) призводить до підвищення рівня реніну в плазмі крові та концентрації ангіотензину I і II і незначного зниження концентрації альдостерону в плазмі крові.
Ангіотензин II є основним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і відіграє важливу роль у патофізіології гіпертензії, опосередкованої рецепторами типу 1 (AT1).
Фармакокінетика.
Всмоктування та розподіл. Олмесартану медоксоміл є проліками. Він швидко перетворюється на фармакологічно активний метаболіт олмесартан під час абсорбції в ШКТ під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та крові ворітної вени.
У плазмі крові або калы не виявлено інтактного олмесартану медоксомілу або інтактного бічного ланцюга медоксомілу. Середня абсолютна біодоступність олмесартану становила 25,6%.
Середня Cmax олмесартану в плазмі крові досягається приблизно через 2 год після перорального прийому олмесартану медоксомілу, а концентрація олмесартану в плазмі крові зростає майже лінійно зі збільшенням разової пероральної дози до ~80 мг.
Їжа має мінімальний вплив на біодоступність олмесартану. Тому олмесартану медоксоміл можна приймати як з їжею, так і без неї.
Клінічно значущих гендерних відмінностей у фармакокінетиці олмесартану не спостерігалося. Ольмесартан дуже добре зв’язується (99,7%) з білками плазми крові, але потенціал клінічно значущих взаємодій, опосередкованих витісненням, між олмесартаном та іншими лікарськими засобами, що дуже добре зв’язуються з білками плазмикрові, є низьким (що також підтверджується відсутністю клінічно значущої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином). Зв’язування олмесартану з клітинами крові є незначним. Середній об’єм розподілу після в/в введення низький (16–29 л).
Біотрансформація та елімінація. Загальний плазмовий кліренс загалом становив 1,3 л/год (коефіцієнт варіації 19%) і був відносно низьким порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/год). Після застосування одноразової пероральної дози
14C-міченого олмесартану медоксомілу 10–16% введеної радіоактивно міченої дози виводилося із сечею (переважна частина протягом 24 год після прийому); решта радіоактивно міченої дози виводилася з калом. Виходячи з системної доступності 25,6%, можна розрахувати, що абсорбований олмесартан виводиться як нирками (приблизно 40%), так і гепатобіліарним шляхом (приблизно 60%). Вся відновлена радіоактивність була ідентифікована як олмесартан. Інших значущих метаболітів виявлено не було. Ентерогепатична реабсорбція олмесартану є мінімальною. Оскільки значна частина олмесартану виводиться з жовчю, його застосування протипоказане пацієнтам з обструкцією жовчовивідних шляхів.
Кінцевий Т½ олмесартану становив від 10 до 15 год після прийому багаторазових пероральних доз. Стаціонарний стан досягався після кількох прийомів і подальшого накопичення не спостерігалося після 14 днів багаторазового прийому. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/год і не залежав від дози.
Лікування есенціальної АГ у дорослих.
Лікування АГ у дітей та підлітків віком від 6 до 18 років.
Дозування
Дорослі
Рекомендована початкова доза становить 10 мг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу. Для пацієнтів, у яких АТ не вдається адекватно контролювати за допомогою дози 10 мг, дозу можна збільшити до 20 мг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу, що є оптимальною дозою. Якщо необхідне подальше зниження АТ, дозу можна збільшити до максимальної — 40 мг на добу або призначити додаткову терапію гідрохлоротіазидом.
Антигіпертензивний ефект олмесартану медоксомілу в основному проявляється протягом 2 тижнів від початку лікування і досягає максимуму приблизно через 8 тижнів після початку терапії. Це слід враховувати при зміні режиму дозування для кожного пацієнта.
Пацієнти похилого віку (65 років або старше)
Загалом корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрібна (див. нижче рекомендації щодо дозування для пацієнтів з порушеннями функції нирок). Якщо необхідне підвищення дози до максимальної дози 40 мг на добу, слід ретельно контролювати АТ.
Порушення функції нирок. Максимальна доза для пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну 20–60 мл/хв) становить 20 мг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу, оскільки досвід застосування вищих доз для цієї групи пацієнтів обмежений. Олмесартану медоксоміл не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <20 мл/хв), оскільки досвід застосування препарату цій групі пацієнтів обмежений.
Порушення функції печінки. Пацієнтам з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам з помірними порушеннями функції печінки рекомендується початкова доза 10 мг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу. Не слід перевищувати максимальну дозу 20 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з порушеннями функції печінки, які також приймають діуретики та/або інші антигіпертензивні препарати, рекомендується ретельний моніторинг АТ та функції нирок. Оскільки немає досвіду застосування препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки, застосування олмесартану медоксомілу таким пацієнтам не рекомендується. Олмесартану медоксоміл не слід застосовувати пацієнтам з обструкцією жовчовивідних шляхів.
Діти та підлітки
Діти та підлітки віком від 6 до 18 років: рекомендована початкова доза для дітей віком від 6 до 18 років становить 10 мг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу. Для дітей, артеріальний тиск яких не вдається адекватно контролювати за допомогою цієї дози, дозу можна збільшити до 20 мг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу. Якщо необхідне подальше зниження АТ, дозу олмесартану медоксомілу можна збільшити до максимальної — 40 мг для дітей з масою тіла ≥35 кг. Для дітей з масою тіла <35 кг добова доза не повинна перевищувати 20 мг.
Інші педіатричні вікові групи. Безпека та ефективність олмесартану медоксомілу для дітей віком від 1 до 5 років не встановлені. Олмесартану медоксоміл не слід застосовувати дітям віком до 1 року з міркувань безпеки та через відсутність даних щодо застосування у цій віковій групі.
Підвищена чутливість до олмесартану медоксомілу.
II та III триместр вагітності.
Обструкція жовчовивідних шляхів.
Одночасне застосування олмесартану медоксомілу з лікарськими засобами, що містять аліскірен.
Пацієнти з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2).
Тромбоцитопенія, анафілактичні реакції, гіпертригліцеридемія, гіперурикемія, гіперкаліємія, запаморочення, головний біль, запаморочення, стенокардія, гіпотонія, бронхіт, фарингіт, кашель, риніт, гастроентерит, діарея, біль у животі, нудота, диспепсія, блювання, спруподібна ентеропатія, аутоімунний гепатит, екзантема, алергічний дерматит, кропив’янка, висип, свербіж, ангіоневротичний набряк, артрит, біль у спині, міалгія, м’язові спазми, гематурія, інфекції сечовивідних шляхів, гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, біль у грудях, периферичні набряки, грипоподібні симптоми, набряк обличчя, астенія, млявість, підвищення рівня печінкових ензимів, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня КФК в крові, підвищення креатиніну в крові.
Симптоматична гіпотензія може виникнути, особливо після прийому першої дози, у пацієнтів з дефіцитом ОЦК та/або натрію внаслідок лікування високими дозами діуретиків, дієти з низьким вмістом солі, діареї або блювання. Тому дефіцит ОЦК та/або натрію слід компенсувати перед застосуванням олмесартану медоксомілу.
У пацієнтів, судинний тонус і функція нирок яких залежать насамперед від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, пацієнти з тяжкою декомпенсованою серцевою недостатністю або основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування іншими лікарськими засобами, що впливають на цю систему, асоціювалося з гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або, у поодиноких випадках, гострою нирковою недостатністю. Не можна виключати можливість виникнення подібних ефектів при прийомі антагоністів рецепторів ангіотензину II.
При застосуванні олмесартану медоксомілу пацієнтам з порушеннями функції нирок рекомендується регулярний контроль рівня калію та креатиніну в плазмі крові.
Застосування олмесартану медоксомілу пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <20 мл/хв) не рекомендується.
Немає досвіду застосування олмесартану медоксомілу пацієнтам відразу після трансплантації нирки або пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (тобто кліренс креатиніну <12 мл/хв).
Досвід застосування препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки відсутній, тому застосування олмесартану медоксомілу таким пацієнтам не рекомендується.
Застосування лікарських засобів, які діють на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, може спричинити гіперкаліємію. Ризик розвитку гіперкаліємії, яка може призвести до летального наслідку, підвищується у людей похилого віку, пацієнтів з порушеннями функції нирок, діабетиків та пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що можуть підвищувати рівень калію, та/або пацієнтів з додатковими ускладненнями. Перш ніж розглядати можливість одночасного застосування лікарських засобів, які впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, слід провести оцінку співвідношення ризик/користь та розглянути можливі альтернативи.
Найважливішими факторами ризику виникнення гіперкаліємії, які слід враховувати, є:
– цукровий діабет, порушення функції нирок, вік (>70 років).
– комбінація з одним або декількома лікарськими засобами, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, та/або препаратами калію. Деякі лікарські засоби або класи лікарських засобів можуть спровокувати гіперкаліємію: калійвмісні препарати для заміщення солі, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ–2), гепарин, імунодепресанти, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм.
– додаткові ускладнення, зокрема дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз, погіршення функції нирок, раптове захворювання нирок (наприклад, внаслідок інфекційних захворювань), клітинний лізис (наприклад, гостра ішемія кінцівок, рабдоміоліз, обширна травма).
Рекомендується ретельний моніторинг рівня калію в плазмі крові у пацієнтів з групи ризику.
Існують дані, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується.
Якщо терапія подвійною блокадою вважається абсолютно необхідною, її слід проводити лише під наглядом спеціаліста та при ретельному моніторингу функції нирок, рівня електролітів та АТ. Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Як і з іншими антагоністами рецепторів ангіотензину II, комбінація літію та олмесартану медоксомілу не рекомендується.
Як і з іншими вазодилататорами, особлива обережність показана пацієнтам зі стенозом аортального або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.
У дуже рідкісних випадках повідомлялося про тяжку хронічну діарею зі значною втратою ваги у пацієнтів, які приймали олмесартан, через кілька місяців або років після початку терапії, можливо, внаслідок місцевої, уповільненої реакції гіперчутливості. Біопсія кишечнику у цих пацієнтів часто показувала атрофію ворсинок. Якщо у пацієнта під час лікування олмесартаном розвиваються симптоми, описані вище, і якщо немає іншої очевидної етіології, лікування олмесартаном слід негайно і назавжди припинити.
Як і для всіх інших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, антигіпертензивний ефект олмесартану медоксомілу дещо менший у пацієнтів з чорним кольором шкіри, ніж у пацієнтів з нечорним кольором шкіри, що, можливо, пов’язано з більшою поширеністю низького рівня реніну у пацієнтів з АГ в цій популяції.
Вагітність. Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II не рекомендується у першому триместрі вагітності. Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II у II та III триместрі вагітності протипоказане.
Немає точних епідеміологічних даних щодо тератогенного ризику після застосування інгібіторів АПФ протягом I триместру вагітності; однак не можна виключати дещо підвищений ризик. Навіть якщо немає контрольованих епідеміологічних даних щодо ризику інгібіторів рецепторів ангіотензину II (іАПФ), для цього класу препаратів може існувати порівнянний ризик. Якщо продовження терапії іАПФ не вважається необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, слід перевести на альтернативну антигіпертензивну терапію з відповідним профілем безпеки для вагітних. При виявленні вагітності лікування іАПФ слід негайно припинити і, за необхідності, розпочати альтернативну терапію.
Відомо, що лікування іАПФ під час II та III триместру вагітності має фетотоксичну дію (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка окостеніння черепа) та неонатальну токсичну дію (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія). У разі впливу інгібіторів рецепторів ангіотензину II, починаючи з II триместру вагітності, рекомендується проводити ультразвукові дослідження функції нирок та черепа.
Немовлят, матері яких приймали інгібіторів рецепторів ангіотензину II, слід часто перевіряти на артеріальну гіпотензію.
Годування груддю. Ольмесартан проникає у молоко лактуючих щурів. Невідомо, чи проникає олмесартан у грудне молоко людини. Оскільки немає даних щодо застосування олмесартан у період годування груддю, його не рекомендується застосовувати в цей період.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами
Олмесартан має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Пацієнти, які приймають антигіпертензивні препарати, можуть іноді відчувати запаморочення або сонливість, що може погіршити їх здатність реагувати.
Антигіпертензивний ефект олмесартану медоксомілу може посилюватися при одночасному застосуванні з іншими антигіпертензивними засобами.
Дані клінічних досліджень показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з вищою частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням одного засобу, що діє на РААС.
Виходячи з досвіду застосування інших лікарських засобів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, при одночасному застосуванні калійзберігаючих діуретиків, препаратів для заміщення калію, електролітних препаратів, що містять калій, або інших лікарських засобів, які можуть підвищувати рівень калію в плазмі крові (наприклад, гепарин), може спостерігатися підвищення рівня калію в плазмі крові. Тому відповідна комбінація не рекомендується.
НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту у дозі >3 г/добу та інгібітори ЦОГ-2) та антагоністи рецепторів ангіотензину II можуть діяти синергічно і таким чином знижувати швидкість клубочкової фільтрації. Існує ризик гострої ниркової недостатності при одночасному прийомі НПЗП та антагоністів рецепторів ангіотензину II. На початку лікування слід рекомендувати перевірку функції нирок та адекватну гідратацію пацієнта.
Крім того, така комбінована терапія може зменшити гіпотензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II і таким чином призвести до часткової втрати ефективності.
Супутній прийом колесевеламу, що зв’язує жовчні кислоти, знижує системну експозицію та Cmax олмесартану в плазмі крові, а також зменшує Т½. Прийом олмесартану медоксомілу принаймні за 4 год до колесевеламу гідрохлориду зменшує ефект взаємодії. Тому слід розглянути можливість прийому олмесартану медоксомілу з інтервалом щонайменше 4 год перед прийомом колесевеламу гідрохлориду.
Незначне зниження біодоступності олмесартану спостерігалося після лікування антацидом (магнію алюмінію гідроксид). Одночасне застосування варфарину та дигоксину не впливало на фармакокінетику олмесартану.
Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію в плазмі крові та токсичність при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ та антагоністами рецепторів ангіотензину II. Тому комбінація олмесартану медоксомілу та літію не рекомендується. Якщо така комбінація виявляється необхідною, рекомендується ретельний моніторинг рівня літію в плазмі крові.
Речовини, що вивчалися у спеціальних клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців, включають варфарин, дигоксин, антацид (магнію алюмінію гідроксид), гідрохлоротіазид та правастатин. Клінічно значущих взаємодій не спостерігалося. Зокрема, олмесартану медоксоміл не мав суттєвого впливу на фармакокінетику або фармакодинаміку варфарину чи фармакокінетику дигоксину.
Ольмесартан не виявляв клінічно значущого інгібуючого впливу на ферменти цитохрому Р450 людини 1А1/2, 2А6, 2С8/9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4 in vitro. Він не чинив жодного або мінімального індукційного впливу на активність цитохрому Р450 у щурів. Тому дослідження взаємодії з відомими інгібіторами та індукторами цитохрому Р450 in vivo не проводилися, і не очікується клінічно значущих взаємодій між олмесартаном та лікарськими засобами, що метаболізуються за допомогою вищезазначених ферментів цитохрому Р450.
Діти та підлітки. Дослідження щодо виявлення взаємодій проводилися тільки у дорослих.
Невідомо, чи подібні взаємодії у дітей до таких у дорослих.
Наявна лише обмежена інформація щодо передозування у людей. Найімовірнішим проявом передозування є виникнення артеріальної гіпотензії. У разі передозування за пацієнтом слід ретельно спостерігати, а лікування повинно бути симптоматичним та підтримуючим.
Інформація щодо можливості виведення олмесартану шляхом діалізу відсутня.