ФЛУМАЗЕНІЛ (FLUMAZENILUM) Діюча речовина
фармакодинаміка.
Механізм дії. Флумазеніл — фармакотерапевтичний засіб, похідне імідазобензодіазепіну, що є антагоністом бензодіазепіну та блокує вплив речовин на бензодіазепінові рецептори у ЦНС, завдяки механізму конкурентного інгібування.
Є дані про нейтралізацію флумазенілом парадоксальних реакцій бензодіазепінів.
Фармакодинамічні ефекти. У доклінічних дослідженнях було показано, що флумазеніл не блокує вплив агоністів бензодіазепінових рецепторів (барбітурати, міметики ГАМК та антагоністи аденозинових рецепторів).
Флумазеніл блокує дію небензодіазепінових агоністів, таких як циклопіролони та триазолопіридазини.
Седативно-гіпнотичні ефекти бензодіазепінів зникають протягом 1-2 хв після в/в введення флумазенілу.
Залежно від різниці між часом елімінації агоніста та антагоніста можливий розвиток ефекту протягом кількох годин.
Флумазеніл може мати слабко виражену агоністичну (наприклад, протисудомну) активність.
Клінічна ефективність та безпека. У доклінічних дослідженнях було показано, що у разі тривалої терапії флумазенілом розвивається синдром відміни, включаючи появу судом.
Фармакокінетика.
Розподіл. Флумазеніл — ліпофільна слабка основа. Флумазеніл зв’язується приблизно із 50% білків плазми крові, із них на 2/3 — із альбуміном.
Флумазеніл інтенсивно розподіляється у позасудинному просторі. У фазі розподілу концентрація флумазенілу в плазмі крові знижується з T½ 4–5 хв, Vd, ss — 0,9–1,1 л/кг.
Метаболізм. Флумазеніл інтенсивно метаболізується у печінці. Основним неактивним метаболітом флумазенілу в плазмі крові (у вільній формі) й сечі (у вільній та кон’югованій формах) є карбонова кислота. Зазначений метаболіт не має агоністичної або антагоністичної активності щодо бензодіазепінових рецепторів.
Виведення. Флумазеніл майже повністю виводиться із сечею. Повне виведення флумазенілу відбувається протягом 72 год: 90–95% — із сечею, 5–10% —із калом. Елімінація флумазенілу відбувається швидко, для нього характерним є нетривалий T½ (40–80 хв).
Загальний кліренс флумазенілу — 0,8–1,0 л/год/кг, метаболізм переважно відбувається у печінці.
У пацієнтів із середньотяжким та тяжким порушенням функції печінки T½ флумазенілу збільшується на 70–210%, а загальний кліренс зменшується на 57–74% порівняно із такими ж показниками в осіб із нормальною функцією печінки.
Фармакокінетика флумазенілу є дозозалежною у межах терапевтичного діапазону доз, до 100 мг.
Прийом їжі під час в/в інфузії збільшує кліренс флумазенілу на 50%, імовірно, завдяки збільшенню печінкового кровотоку.
часткове або повне усунення центральних седативних ефектів бензодіазепіну у дорослих та дітей віком від 1 року.
Можливе застосування флумазенілу у разі анестезії та інтенсивної терапії.
Анестезія:
– припинення гіпно-седативного впливу бензодіазепінів у разі загальної, індукованої та/або підтримуючої анестезії у стаціонарних хворих;
– усунення седативної дії бензодіазепінів у разі проведення короткочасних діагностичних та терапевтичних процедур у амбулаторних та стаціонарних хворих;
– усунення седативного ефекту бензодіазепінів у дітей віком від 1 року.
Інтенсивна терапія:
– специфічне усунення центральних ефектів бензодіазепінів для відновлення самостійного дихання;
– діагностика та лікування інтоксикації або передозування тільки/переважно бензодіазепінами.
флумазеніл вводить анестезіолог або лікар із досвідом роботи в анестезіології.
Флумазеніл вводять в/в, як у нерозведеному, так й розведеному стані.
Перед проведенням інфузії флумазеніл розбавляють 0,9% р-ном натрію хлориду, 5% р-ном глюкози або р-ном Рінгера (8,6 г натрію хлориду, 0,3 г калію хлориду та 0,33 г кальцію хлориду на 1 л). Сумісність між флумазенілом та іншими р-нами для ін’єкцій не встановлена.
Можливим є одночасне введення флумазенілу та проведення інших реанімаційних заходів.
Флумазеніл призначений тільки для одноразового застосування.
Перед застосуванням оглядають р-н флумазенілу та його вводять тільки у разі, якщо р-н чистий та не містить сторонніх включень.
Застосування у дорослих
Анестезія. Рекомендована початкова доза — 0,2 мг в/в протягом 15 с. У разі відсутності протягом 60 с потрібного ефекту, вводять наступну дозу — 0,1 мг та, у разі необхідності, введення повторюють із інтервалом 60 с до максимальної дози — 1 (один) мг.
Звичайна доза флумазенілу варіюється у діапазоні 0,3–0,6 мг та її змінюють залежно від стану пацієнта та бензодіазепіну., що застосовувається.
Інтенсивна терапія. Рекомендована початкова доза — 0,2 мг в/в протягом 15 с. За відсутності протягом 60 с необхідного ефекту, вводять наступну дозу — 0,1 мг, і, у разі необхідності, введення повторюють із інтервалом 60 с до максимальної дози — 2 (два) мг. або до виходу пацієнта зі стану седації.
У разі повторення епізоду седації можливе повторне болюсне введення флумазенілу. Також можливе проведення в/в інфузії флумазенілу в дозі 0,1–0,4 мг/хв. Дозу та швидкість інфузії слід регулювати для досягнення бажаного рівня свідомості. За допомогою ін’єкції можливо доповнити інфузію до максимальної дози —2 (два) мг.
У разі, якщо після багаторазового введення не спостерігається вираженого впливу на свідомість та дихання, припускають, що інтоксикація не є пов’язаною із застосуванням бензодіазепінів.
Інфузію призупиняють кожні 6 год, щоб перевірити, чи розвивається повторна седація. Щоб уникнути симптомів відміни у пацієнтів, які тривалий час отримували високі дози бензодіазепінів у відділенні інтенсивної терапії, проводять підбір індивідуальної дози флумазенілу та виконують ін’єкцію лікарського засобу повільно.
Застосування в осіб літнього віку
За відсутності даних щодо застосування флумазенілу в осіб літнього віку, враховують, що ця група пацієнтів є більш чутливою до впливу лікарських засобів, тому флумазеніл їм призначають із обережністю.
Застосування у дітей та підлітків (віком від 1 року до 17 років включно)
Дозування для відновлення свідомої седації. Рекомендована початкова доза — 0,01 мг/кг тіла (до 0,2 мг), вводять в/в протягом 15 с. Якщо протягом 45 с не з’являється необхідний рівень свідомості, наступна ін’єкція — 0,01 мг/кг (до 0,2 мг) із інтервалом до 60 с (максимум — 4 (чотири) ін’єкції) до максимальної дози 0,05 мг/кг або 1 (один) мг, залежно від найменшої введеної дози.
Дозу підбирають залежно від відповіді організму пацієнта. Відсутні дані щодо безпеки та ефективності повторного застосування флумазенілу у дітей у разі повторної седації.
Застосування у пацієнтів із порушенням функції печінки
Метаболізм флумазенілу відбувається переважно у печінці. У пацієнтів із порушенням функції печінки елімінація флумазенілу може стати більш тривалою, тому рекомендується ретельний підбір дози.
• гіперчутливість до флумазенілу;
• лікування бензодіазепінами потенційних життєзагрозливих станів (наприклад контроль внутрішньочерепного тиску або епілептичний статус);
• тяжка інтоксикація, що спричинена циклічними антидепресантами (судомні напади, фокальні судоми, пролонгація QRS, аритмія, мідріаз, антихолінергічні симптоми).
частота небажаних реакцій флумазенілу визначається таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (за наявними даними оцінка неможлива).
З боку імунної системи: часто — реакції гіперчутливості, анафілактичний шок.
З боку психіки: часто — тривожність, безсоння, сонливість, емоційна лабільність; нечасто — страх; частота невідома — зміни психіки, ейфорія, втомлюваність, патологічна плаксивість, агресивні реакції, панічні атаки; синдром відміни, проявами якого є: ажитація, тривожність, емоційна лабільність, сплутаність свідомості, сенсорні розлади.
З боку нервової системи: часто — головний біль, вертиго, ажитація, тремор, сухість у роті, пришвидшене дихання, порушення мовлення, парестезія; нечасто — судоми, перш за все, у пацієнтів із епілепсією, тяжкою печінковою недостатністю, особливо після терапії бензодіазепінами або у разі передозування декількома препаратами; частота невідома — спонтанні рухи.
З боку органа зору: часто — диплопія, косоокість, збільшення сльозотечі.
З боку органа слуху та рівноваги: нечасто — порушення слуху.
З боку серця: часто — пальпітація; нечасто — тахікардія або брадикардія, екстрасистолія.
З боку судинної системи: часто — припливи, гіпотензія, ортостатична гіпотензія, транзиторне підвищення артеріального тиску (у разі пробудження).
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто — задишка, кашель, закладеність носа, біль у грудях.
З боку травної системи: дуже часто — нудота (під час анестезії, особливо у разі одночасного застосування із опіатами); часто — блювання (під час анестезії, особливо у разі одночасного застосування із опіатами), гикавка.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — підвищене потовиділення; нечасто — блідість шкірних покривів; частота невідома — припливи.
Загальні розлади та порушення у місці введення: часто — втомлюваність, біль у місці введення; нечасто — тремтіння; частота невідома — збільшення відчуття болю, збільшення маси тіла, озноб.
моніторинг життєво важливих функцій організму. У разі застосування флумазенілу для усунення седації, що спричинена бензодіазепіном, протягом доволі тривалого часу контролюють дозу лікарського засобу, що вводитьс, показники життєво важливих функцій організму шляхом реєстрації ЕКГ, періодичного вимірювання АТ, підрахунку ЧСС та пульсу, підрахунку частоти дихання, визначення сатурації крові киснем за допомогою пульсоксиметрії. Також спостерігають за концентрацією уваги пацієнта та тривалістю ефекту бензодіазепіну, що застосовувається, на предмет виникнення симптомів повторної седації, порушення дихання або інших ознак залишкових ефектів бензодіазепінів.
Оскільки у пацієнтів із порушенням функції печінки дія флумазенілу може бути відстроченою, за ними спостерігають тривалий час.
Оскільки флумазеніл має меншу тривалість дії, ніж бензодіазепіни, можливий розвиток повторного епізоду седації. Тому є необхідним контроль за станом пацієнта, переважно у палаті інтенсивної терапії, до зменшення ефекту флумазенілу.
Якщо пацієнт не виходить зі стану седації. Антагонізм флумазенілу є специфічним по відношенню до бензодіазепінів. Тому, якщо пацієнт не виходить зі стану седації, розглядають інші причини.
Анестезія. У разі застосування анестезії наприкінці оперативного втручання призначають флумазеніл тільки після того, як активність периферичних міорелаксантів знижена та відсутній депресорний вплив опіатів на дихальну систему.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти із епілепсією. Флумазеніл не рекомендується вводити пацієнтам із епілепсією, які тривалий час отримували бензодіазепіни. Незважаючи на те, що флумазеніл має незначний внутрішньосудомний ефект, різке пригнічення захисного ефекту може спровокувати появу судом у хворих із епілепсією.
Пацієнти з тяжкою черепно-мозковою травмою. У пацієнтів з тяжкою черепно-мозковою травмою (та/або нестабільним внутрішньочерепним тиском) флумазеніл застосовують із обережністю, оскільки він є антагоністичним до ефектів бензодіазепінів та може спричиняти підвищення внутрішньочерепного тиску, зміни перфузії головного мозку або судоми.
Симптоми відміни. Слід уникати швидкого введення високих доз (понад 1 мг) флумазенілу пацієнтам, які раніше отримували високі дози та/або тривалий час застосовували бензодіазепіни (до кількох тижнів перед введенням флумазенілу). У цих випадках швидка ін’єкція може спричиняти симптоми відміни, включаючи прискорене серцебиття, збудження, тривогу, емоційну лабільність, сплутаність та сенсорні розлади.
У разі тривалого застосування у пацієнтів високих доз бензодіапеніну оцінюють переваги застосування флумазенілу та ризик симптомів відміни. Якщо, незважаючи на ретельний підбір дози, розвиваються симптоми відміни, шляхом повільної в/в ін’єкції вводять індивідуально підібрану дозу 5 мг діазепаму або 5 мг мідазоламу.
Особливої обережності дотримуються у разі застосування флумазенілу у пацієнтів із залежністю, хронічним передозуванням бензодіазепінами або невизначеними змішаними інтоксикаціями. Таким пацієнтам збільшують рекомендований інтервал введення (1 хв), оскільки повне настання ефекту 1 (однієї) дози триває до 10 хв. Тому у більшості випадків застосовують найменшу ефективну дозу для уникнення розвитку можливих симптомів залежності або судом. У разі наявності змішаної інтоксикації бензодіазепінами та циклічними антидепресантами після застосування флумазенілу посилюються певні токсичні ефекти, такі як судоми та аритмії серця, що спричинені циклічними антидепресантами, але які є менш вираженими у разі одночасного введення бензодіазепінів.
Тривожність. Ретельно підбирають дозу флумазенілу пацієнтам із передопераційною тривожністю або із наявністю в анамнезі хронічної чи епізодичної тривожності.
Післяопераційний біль. Також враховують наявність післяопераційного болю. Існує думка щодо переваги перебування пацієнта у стані седації.
Застосування у педіатрії. Через імовірність виникнення повторної седації та проблем із диханням, стан дітей, у яких реєструвалися випадки седації після застосування мідазоламу, ретельно контролюють протягом щонайменше 2 год після введення флумазенілу. У разі застосування інших седативних бензодіазепінів час контролю коригують відповідно до очікуваної тривалості їхньої дії. Через обмежений досвід флумазеніл застосовують із обережністю винятково у таких випадках:
— для зміни седації у дітей віком до 1 року;
— ля лікування передозування у дітей;
— для реанімації новонародженого;
— для зміни седативних ефектів бензодіазепінів, що застосовуються для анестезії у дітей.
Доти, доки не буде отримано достатньо даних, застосування флумазенілу у дітей віком до 1 року є небажаним, якщо ризики для пацієнта (особливо у разі випадкового передозування) перевищують переваги лікування.
Через відсутність даних контрольованих досліджень не рекомендується застосування флумазенілу у дітей та підлітків за іншими показаннями, за винятком зміни свідомої седації, що була індукована бензодіазепінами. Це ж застереження стосується й дітей віком до 1 року.
Бензодіазепінова залежність. Флумазеніл не рекомендується для лікування бензодіазепінової залежності або тривалих бензодіазепінових абстинентних синдромів.
Панічні розлади. Реєструвалися епізоди панічних атак після застосування флумазенілу у пацієнтів із наявністю в анамнезі захворювання панічних розладів.
Залежність в анамнезі. Флумазеніл застосовують із обережністю у пацієнтів у разі частого застосування бензодіазепінів, у пацієнтів із алкоголізмом, лікарською залежністю або іншою залежністю.
Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Вагітність. Незважаючи на відсутність у дослідженнях на тваринах прямого або опосередкованого шкідливого впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток, безпека застосування у період вагітності не встановлена. Необхідно оцінити співвідношення користь/ризик, оскільки відсутні дані щодо застосування флумазенілу у період вагітності. Вплив флумазенілу на плід у тварин не вивчався.
Годування грудьми. Невідомо, чи потрапляє флумазеніл у грудне молоко. Годування грудьми призупиняють на 24 год після застосування флумазенілу.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.
Незважаючи на те, що пацієнти приходять до тями після застосування флумазенілу, їх попереджають щодо необхідністі утримуватися від небезпечної діяльності, що потребує повного розумового напруження (експлуатація машин, керування транспортними засобами), протягом 24 год після введення лікарського засобу, оскільки вплив бензодіазепіну, що застосовувався раніше, може відновитися.
дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих пацієнтів. Флумазеніл пригнічує центральні ефекти бензодіазепінів шляхом конкурентного інгібування на рівні рецепторів. Також флумазеніл блокує вплив небензодіазепінових агоністів (наприклад, зопіклону, триазолпіридазинів тощо) на бензодіазепінові рецептори. Водночас флумазеніл не блокує дію лікарських засобів, що не володіють цим механізмом дії. Взаємодії з іншими депресантами ЦНС не спостерігалося.
Вкрай обережно застосовують флумазеніл у разі передозування, оскільки одночасно із ослабленням бензодіазепінової дії можуть збільшуватися токсичні ефекти інших психотропних засобів, що застосовуються одночасно, особливо трициклічних антидепресантів.
У разі застосування флумазенілу у поєднанні з мідазолом, флунітразепамом та лорметазепамом змін фармакокінетики не спостерігається.
Фармакокінетична взаємодія між етанолом та флумазенілом відсутня.
при змішаних інтоксикаціях, особливо у комбінації з циклічними антидепресантами, у разі повторної появи ефекту бензодіазепіну можливий розвиток токсичних ефектів, таких як судоми та аритмії серця,
Досвід гострого передозування флумазенілом є вкрай обмеженим.
Специфічний антидот для флумазенілу відсутній.
Терапія передозування флумазенілу повинна складатися із загальних підтримувальних заходів, включаючи моніторинг показників життєво важливих функцій організму та спостереження за клінічним станом пацієнта.
У разі застосування вищих, ніж рекомендовані, доз (до 100 мг) симптоми передозування не спостерігалися.