ФЕБУКСОСТАТ (FEBUXOSTATUM) Діюча речовина
фармакодинаміка. Фебуксостат — сильний та селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази, похідне 2-арилтіазолу.
Механізм дії фебуксостату — зниження концентрації сечової кислоти у плазмі крові за рахунок вибіркового інгібування ферменту ксантиноксидази.
Константа інгібування (Кі) фебуксостату in vitro — <1 наномоля.
Фебуксостат потужно інгібує як окиснену, так й відновлену форми ксантиноксидази.
У терапевтичних концентраціях фебуксостат не інгібує решту ферментів, які беруть участь у метаболізмі пуринів та піримідинів: гуаніндезаміназу, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферазу, оротатфосфорибозилтрансферазу, оротидинмонофосфатдекарбоксилазу, пуринову нуклеозидфосфорилазу,
Фармакокінетика.
Абсорбція фебуксостата швидка (час досягнення Cmax — 1–1,5 год) та достатньо повна (84%). При одно- та багаторазовому прийомі per os 80 та 120 мг 1 р/добу Cmax фебуксостату — 2,8 –3,2 та 5,0 –5,3 мкг/мл, відповідно.
Розподіл. Після прийому per os фебуксостату в діапазоні доз від 10 до 300 мг уявний об’єм розподілу (Vss/F) у рівноважному стані становить 29–75 л, відповідно.
Біотрансформація фебуксостату відбувається активно шляхом кон’гації із утворенням глюкуроніду за участю ізоферментів уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФГТ) — 1A1, 1A8, 1A9 та окиснення за участю ізоферментів цитохрому P450 (CYP) — CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 та CYP2C9.
Усього було описано 4 фармакологічно активні гідроксильні метаболіти фебуксостату; 3 із них були виявлені у плазмі крові людини.
Елімінація фебуксостату із організму відбувається як печінкою, так й нирками. Після прийому per os 80 мг фебуксостату, що був мічений 14С, приблизно 49% виводилося із сечею: 3% — у незміненому вигляді, 30% — у вигляді ацилглюкуроніду; 13% — у вигляді відомих окиснених метаболітів та їхніх кон’югатів, 3% — інших невідомих метаболітів; приблизно 45% виводилося із калом: 12% — у незміненому вигляді, 1% — у вигляді ацилглюкуроніду; 25% — у вигляді відомих окиснених метаболітів та їхніх кон’югатів, 7% — інших невідомих метаболітів.
Фармакокінетика у особливих групах пацієнтів
Ниркова недостатність. Не спостерігалося змін Cmax при багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг у пацієнтів з легким, середнім або тяжким ступенем ниркової недостатності порівняно із пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середнє значення загальної AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 рази — від 7,5 мкг·год/мл у хворих із нормальною функцією нирок до 13,2 мкг·год/мл у осіб із тяжкою нирковою недостатністю.
Cmax та AUC активних метаболітів збільшувалися у 2 та 4 рази відповідно.
Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекції дози не потрібно.
Порушення функції печінки. При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не спостерігалося істотних змін Cmax та AUC фебуксостату та його метаболітів у хворих із легким та середнім (клас А та В за шкалою Чайлда–П’ю) ступенем печінкової недостатності порівняно із пацієнтами з нормальною функцією печінки. Досліджень фебуксостату у хворих із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводилося.
Вік. При багаторазовому застосуванні не спостерігалося суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів похилого віку порівняно із молодими здоровими добровольцями.
Стать. При багаторазовому застосуванні Cmax та AUC фебуксостату у жінок були відповідно на 24 та 12% вищими, ніж у чоловіків. Проте Cmax та AUC, що скориговані по масі тіла, були подібними для обох груп, тому корекції дози фебуксостату залежно від статі не потрібно.
• терапія хронічної гіперурикемії у дорослих пацієнтів із захворюваннями, перебіг яких супроводжується відкладенням солей сечової кислоти — уратів, у тому числі, у разі наявності тофусів та/або подагричного артриту на даний час або в анамнезі;
• терапія та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію гематологічних злоякісних новоутворень із помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).
фебуксостат приймають 1 р/добу, незалежно від прийому їжі.
При подагрі рекомендована доза фебуксостату — 80 мг/добу.
Ефект фебуксостату настає досить швидко, що уможливлює повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тиж. Цільова концентрація сечової кислоти у плазмі крові — <6 мг/дл (357 мкмоль /л).
При збереженні концентрації сечової кислоти ≥6 мг/ дл (≥357 мкмоль /л) після 14–28 діб терапії фебуксостатом можливе підвищення дози до 120 мг/добу.
Тривалість профілактики загострення подагри становить щонайменше 6 міс.
При СЛП рекомендована доза фебуксостату —120 мг/добу.
Початок застосування — за 2 доби до початку цитотоксичної терапії.
Тривалість застосування — не менше ніж 7 діб, водночас можливе застосування протягом до 9 діб залежно від тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки стану пацієнта.
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості корекції дози фебуксостату не потрібно.
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — <30 мл/хв) ефективність та безпека фебуксостату вивчені недостатньо.
гіперчутливість до фебуксостату.
побічні реакції при застосуванні фебуксостату класифіковані таким чином: часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) та рідко (від ≥1/10000 до <1/1000) :
з боку крові та лімфатичної системи: рідко — панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз;
з боку імунної системи: рідко — анафілактичні реакції, гіперчутливість до препарату;
з боку ендокринної системи: нечасто — підвищення рівня тиреотропного гормону в крові;
з боку органу зору: рідко — нечіткість зору;
порушення харчування та метаболізму: часто — загострення подагри;
нечасто — цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла; рідко — зменшення маси тіла, підвищення апетиту, анорексія;
з боку психіки: нечасто — зниження лібідо, безсоння; рідко — знервованість;
з боку нервової системи та органів чуття: часто — головний біль; нечасто — запаморочення, парестезії, геміпарез, сонливість, зміна смаку, гіпестезія, ослаблення нюху;
з боку органу слуху та лабіринту: рідко — шум у вухах;
з боку серця: нечасто — фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від норми на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія; рідко — раптова серцева смерть;
з боку судинної системи: нечасто — артеріальна гіпертензія, припливи, припливи із відчуттям жару, кровотечі;
з боку дихальної системи: нечасто — задишка, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель;
з боку травної системи: часто — діарея, нудота; нечасто — біль у животі, здуття живота, ГЕРХ, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часта дефекація, метеоризм, дискомфорт у шлунку чи кишечнику; рідко — панкреатит, виразки у ділянці рота;
з боку гепатобіліарної системи: часто — порушення функції печінки; нечасто — жовчнокам’яна хвороба; рідко — гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність;
з боку шкіри та її похідних: часто — висип; нечасто — дерматит, кропив’янка, свербіж, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, плямистий висип, макулопапульозний та папульозний висип; рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, ангіоневротичний набряк, реакції на лікарський засіб, що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами, генералізований висип, еритема, ексфоліативний висип, фолікулярний висип, везикульозний висип, пустульозний висип, сверблячий висип, еритематозний висип, висип, що нагадує коровий, алопеція, підвищене потовиділення;
з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто — артралгія, артрит, біль у м’язах, скелетно–м’язовий біль, м’язова слабкість, судоми м’язів, скутість м’язів, бурсит; рідко — рабдоміоліз, скутість суглобів, кістково-м’язова скутість;
з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія; рідко — тубулоінтерстиціальний нефрит, часті позиви до сечовипускання;
з боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко — порушення ерекції;
загальні порушення: часто — набряки; нечасто — підвищена втомлюваність, біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях; рідко — спрага;
лабораторні та інструментальні дані: нечасто — підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня креатину в крові, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня ТГ у крові, підвищення рівня ХС у крові, зниження гематокриту, підвищення рівня ЛДГ у крові, підвищення рівня калію у крові; рідко — підвищення рівня глюкози у крові, збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, зменшення кількості еритроцитів у крові, підвищення рівня ЛФ у крові, підвищення рівня КФК у крові.
лікування хронічної гіперурикемії при серцево-судинних захворюваннях. Пацієнтам з наявними серцево-судинними захворюваннями, наприклад нестабільною стенокардією, інфарктом міокарду, гострим порушенням мозкового кровообігу, слід уникати терапії фебуксостатом, за винятком випадків відсутності будь-якої відповідної альтернативної терапії.
Профілактика та лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП. Пацієнти, які отримують хіміотерапію гематологічних злоякісних новоутворень, з помірним та високим ризиком СЛП та одночасно приймають фебуксостат, повинні бути під наглядом кардіолога у разі наявності показань.
Загострення подагри. Терапію фебуксостатом слід починати тільки після загострення захворювання.
Фебуксостат здатний спровокувати напад подагри на самому початку терапії, завдяки зміні концентрації сечової кислоти через вихід уратів із депо. Тому пацієнту рекомендується прийом колхіцину або НПЗП протягом щонайменше 6 міс. У разі довгострокового застосування фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри знижуються.
Захворювання печінки. У разі наявності показань слід контролювати рівень печінкових ферментів до початку прийому та протягом усього періоду застосування фебуксостату.
Захворювання щитовидної залози. Фебуксостат слід обережно призначати особам із порушенням функції щитовидної залози.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Фебуксостат не рекомендується застосовувати у період вагітності або годування грудьми.
Фертильність. Дія фебуксостату на репродуктивну систему невідома.
Діти. Безпека та ефективність фебуксостату у дітей віком до 18 років не встановлені.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Є повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезії та порушення чіткості зору у разі застосування фебуксостату, тому при його застосуванні рекомендується бути обережним під час керування транспортними засобами та/або роботи з іншими механізмами.
меркаптопурин/азатіоприн. Фебуксостат не рекомендується приймати пацієнтам, які отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може підвищити концентрації меркаптопурину/азатіоприну у плазмі крові, що сприяє збільшенню їхньої токсичності.
Розиглітазон/субстрати CYP2C8. Фебуксостат — слабкий інгібітор CYP2C8 in vitro, тому у разі одночасного застосування фебуксостату та розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 коригування дози цих лікарських засобів не потрібно.
Теофілін. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без будь-яких застережень та обмежень. Дані про одночасне застосування із теофіліном фебуксостату у дозі 120 мг відсутні.
Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації. Лікарські засоби, які інгібують процес глюкуронізації, наприклад НПЗП та пробенецид, теоретично здатні змінювати виведення фебуксостату.
У ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗП/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням вираженості та підвищенням частоти побічних реакцій. Отже, фебуксостат можна застосовувати одночасно із напроксеном або іншими інгібіторами глюкуронізації без зміни їхньої дози.
Індуктори глюкуронізації. Потужні індуктори УДФГТ здатні прискорити метаболізм та знизити ефективність фебуксостату. У разі одночасного застосування пацієнтам, які отримують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується визначати рівень сечової кислоти у плазмі крові через 1-2 тиж. У разі відміни індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі крові.
Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин. Фебуксостат можна застосовувати одночасно із колхіцином, індометацином, гідрохлоротіазидом без зміни дози препаратів.
Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не потребує зміни дози останнього. Застосування фебуксостату (80 або 120 мг 1 р/добу) із варфарином не впливає на фармакокінетику останнього.
Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) та активність фактора згортання крові VII.
Дезипрамін/субстрати CYP2D6. Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6 in vitro. У ході досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебуксостату 1 р/добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабку інгібуючу дію фебуксостату щодо ізоферменту CYP2D6 in vivo. Отже, у разі одночасного застосування фебуксостату та субстратів CYP2D6 необхідність корекції їхньої дози відсутня.
Антациди. У разі одночасного застосування з антацидами, до складу яких входять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, спостерігається сповільнення абсорбції фебуксостату (приблизно на 1 год) та зниження Cmax на 32%,, водночас, AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можливо поєднувати із антацидами.
при передозуванні — симптоматична та підтримуюча терапія.