ДАРАТУМУМАБ (DARATUMUMABUM) Діюча речовина

фармакодинаміка. Даратумумаб — людське моноклональне антитіло (mAb) класу IgG_1κ, що зв’язується з білком CD38, який експресується на високому рівні на поверхні пухлинних клітин множинної мієломи, а також на різних рівнях інших типів клітин та тканин.
In vivo даратумумаб чинить інгібуючий вплив на ріст пухлинних клітин, що експресують CD38. За даними досліджень in vitro даратумумаб може виконувати декілька ефекторних функцій, унаслідок чого відбувається імуноопосередкована загибель пухлинних клітин. Отримана під час досліджень інформація дозволяє припущення, що даратумумаб може спричинити лізис пухлинних клітин шляхом комплементзалежної цитотоксичності, антитілозалежної клітинно–опосередкованої цитотоксичності, а також антитілозалежного клітинного фагоцитозу в злоякісних пухлинах, що експресують CD38. Внаслідок опосередкованого даратумумабом лізису клітин, зменшується кількість підгруп мієлоїдних супресорних клітин (CD38+ MDSC), регуляторних Т–клітин (CD38+ T_regs) та В–клітин (CD38+ B_regs). Т–клітини (CD3+, CD4+ та CD8+) експресують CD38 залежно від стадії розвитку та рівня активації. Під час терапії даратумумабом спостерігалося значне збільшення абсолютної кількості CD4+ та CD8+ T–клітин, а також відсотка лімфоцитів у периферичній крові та кістковому мозку. Секвенування ДНК рецептора Т–клітин підтвердило, що клональність T–клітин збільшується у разі застосування даратумумабу, що вказує на його імуномодулюючу дію, яка може сприяти клінічній відповіді пацієнта на терапію.
In vitro даратумумаб стимулював апоптоз після Fc-опосередкованого поперечного зв’язування. Окрім цього, даратумумаб змінював ферментативну активність CD38, інгібуючи ферментативну активність циклази та стимулюючи активність гідролази. Значення цих ефектів in vitro в клінічних умовах та вплив на ріст пухлини вивчені недостатньо.
Фармакокінетику даратумумабу в режимі монотерапії оцінювали після в/в введення засобу в дозах від 0,1 мг/кг до 24 мг/кг у пацієнтів із рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою.
В когортах пацієнтів, яким вводили даратумумаб у дозах від 1 до 24 мг/кг C_max у плазмі крові була дозозалежною, а V_d відповідав початковому розподілу даратумумабу у плазмовому компартменті.
Після проведення останньої щотижневої інфузії збільшення C_max даратумумабу було дозозалежним надлінійно, відповідно до мішень–опосередкованого розподілу лікарського засобу. Збільшення AUC було дозозалежним надлінійно, а кліренс даратумумабу зменшувався у разі підвищення його дози. Насичення CD38 може відбуватися у разі застосування більш високих доз даратумумабу, після чого вплив його кліренсу, залежного від зв’язування з мішенню, мінімізується та, відповідно, кліренс даратумумабу наближається до лінійного кліренсу ендогенного IgG₁. Кліренс даратумумабу також зменшується у разі багаторазового застосування лікарського засобу, що може бути пов’язано зі зменшенням пухлинного навантаження.
Середнє значення розрахункового термінального T_½ даратумумабу після введення першої дози 16 мг/кг — 9 діб. Термінальний T_½ даратумумабу збільшується при підвищенні дози у разі повторного застосування засобу.

• в комбінації з бортезомібом, мелфаланом та преднізоном для лікування дорослих пацієнтів із вперше діагностованою множинною мієломою, які не є кандидатами на аутологічну трансплантацію стовбурових клітин;
• в режимі монотерапії для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою, у яких попередня хіміотерапія включала інгібітор протеасом та імуномодулюючий засіб, а також спостерігалося прогресування захворювання під час проведення останньої хіміотерапії;
•в складі комбінованої хіміотерапії з леналідомідом та дексаметазоном, або бортезомібом та дексаметазоном для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, яким виконали щонайменше 1 (одну) лінію хіміотерапії.

даратумумаб вводить лікар в умовах доступу до засобів реанімації.
Дорослі
Вперше діагностована множинна мієлома. Рекомендована доза даратумумабу у разі його застосування в комбінації з бортезомібом, мелфаланом та преднізоном у пацієнтів, які не є кандидатами на аутологічну трансплантацію стовбурових клітин, становить 16 мг/кг маси тіла.
Даратумумаб вводять за допомогою в/в інфузії, згідно із затвердженими схемами хіміотерапії.
Рецидивуюча/рефрактерна множинна мієлома. Рекомендована доза даратумумабу у разі його застосування в режимі монотерапії або в комбінації з леналідомідом становить 16 мг/кг маси тіла.
Даратумумаб вводять за допомогою в/в інфузії згідно із затвердженими схемами хіміотерапії.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок. Корекція даратумумабу у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Корекція даратумумабу у пацієнтів з порушенням функції печінки не потрібна.
Особи літнього віку. Корекція даратумумабу в осіб літнього віку не потрібна.
Діти
Безпека та ефективність застосування даратумумабу у дітей (віком до 18 років) не встановлені.

гіперчутливість до даратумумабу.

за частотою небажані явища даратумумабу класифікуються таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (оцінка неможлива на підставі наявних даних).
Інфекції та інвазії: дуже часто — пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів; часто — грип.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лімфопенія.
З боку імунної системи: рідко — анафілактичні реакції.
З боку нервової системи: дуже часто — периферична сенсорна нейропатія, головний біль.
З боку серця: часто — фібриляція передсердь.
З боку судин: дуже часто — АГ.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто — кашель, задишка; часто — набряк легень.
З боку травного тракту: дуже часто — діарея, нудота, блювання.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: дуже часто — спазми м’язів.
Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часто — втомлюваність, пірексія, периферичний набряк.
Травми, інтоксикації та ускладнення процедур: дуже часто — інфузійна реакція.

інфузійні реакції. Даратумумаб може спровокувати розвиток серйозних інфузійних реакцій, включаючи анафілактичні.
Під час введення даратумумабу контролюють загальний стан пацієнтів щодо розвитку інфузійних реакцій. У пацієнтів можуть розвиватися серйозні інфузійні реакції, зокрема бронхоспазм, гіпоксія, задишка, гіпертензія, набряк гортані та набряк легень.
Симптоми інфузійних реакцій переважно включають: закладеність носа, кашель, подразнення горла, озноб, блювання та нудоту.
Менш поширеними симптомами є: хрипи, алергічний риніт, пірексія, відчуття дискомфорту у грудях, свербіж та гіпотензія.
Моніторинг стану пацієнтів, у яких виникають інфузійні реакції будь-якого ступеня тяжкості, продовжують до зникнення симптомів.
Перед застосуванням даратумумабу пацієнтам необхідно попередньо прийняти антигістамінні засоби, антипіретики та ГКС для зниження ризику інфузійних реакцій.
Нейтропенія/тромбоцитопенія. Даратумумаб може посилювати нейтропенію та тромбоцитопенію, що були спричинені супутньою терапією.
Під час лікування даратумумабом у пацієнтів періодично виконують загальний аналіз крові, а також контролюють появу ознак інфекції у пацієнтів з нейтропенією.
Вплив на результати непрямого антиглобулінового тесту (непрямої проби Кумбса). Даратумумаб зв’язується зі CD38, які визначаються у разі низького вмісту еритроцитів у крові, що може спричинити позитивний результат непрямої проби Кумбса. Позитивний результат непрямої проби Кумбса, який зумовлений застосуванням даратумумабу, може зберігатися протягом 6 міс після проведення останньої інфузії даратумумабу. Зв’язування даратумумабу з еритроцитами може маскувати виявлення антитіл до незначущих антигенів у плазмі крові пацієнта.
Застосування даратумумабу не впливає на результати дослідження з визначення групи крові за системою ABO та резус-фактором (Rh).
Вплив на визначення повної відповіді. Даратумумаб — це людське моноклональне антитіло класу IgG–каппа, що визначають за допомогою аналізу електрофорезу сироваткових білків (SPE) та електрофорезу з імунофіксацією (IFE). Ці методи використовують для клінічного моніторингу ендогенного М–білка. Зазначена взаємодія може вплинути на визначення повної відповіді та прогресування захворювання у деяких пацієнтів із мієломним білком IgG–каппа.
Контрацепція. Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час та протягом 3 міс після припинення лікування даратумумабом.
Застосування у період вагітності та годування грудьми.
Вагітність. Інформація дослідження щодо оцінки ризику застосування даратумумабу під час вагітності у людини або тварин є відсутньою.
Моноклональні антитіла IgG₁ проходять крізь плацентарний бар’єр після I триместру вагітності. Тому даратумумаб не застосовують під час вагітності, за винятком випадків, коли очікувана користь від лікування для жінки перевищує потенційний ризик для плода. Якщо пацієнтка завагітніє у період застосування даратумумабу, її інформують щодо наявності потенційного ризику для плода.
Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється даратумумаб до грудного молока людини або тварин. IgG матері виділяється до грудного молока, але не потрапляє у значній кількості до крові новонароджених та немовлят, оскільки розщеплюється у ШКТ дитини та не всмоктується.
Вплив даратумумабу на новонароджених/немовлят є невідомим. Рішення щодо припинення годування грудьми або припинення терапії даратумумабом приймають з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі лікування для жінки.
Фертильність. Інформація щодо визначення потенційного впливу даратумумабу на фертильність у чоловіків та жінок відсутня.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та іншими механізмами.
Даратумумаб не впливає або чинить незначний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботі з іншими механізмами. Разом із тим є повідомлення щодо наявності відчуття втомлюваності у пацієнтів, які отримували даратумумаб, Це слід враховувати пацієнтам у разі керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

дослідження лікарської взаємодії даратумумабу не проводилися.

симптоми. Випадки передозування даратумумабу в клінічних дослідженнях відсутні. У клінічних дослідженнях даратумумаб вводили в/в у дозі до 24 мг/кг.
Лікування. Специфічний антидот до даратумумабу відсутній. У разі передозування контролюють загальний стан пацієнта та можливу появу будь–яких небажаних ефектів. У разі появи небажаних ефектів негайно розпочинають відповідне симптоматичне лікування.