КАНГРЕЛОР (CANGRELORUM) Діюча речовина
Механізм дії. Кангрелор є прямим інгібітором рецептора P2Y12 тромбоцитів, який блокує АДФ-індуковану активацію та агрегацію тромбоцитів. Кангрелор селективно та оборотно зв’язується з рецептором P2Y12, запобігаючи подальшій активації тромбоцитів.
Фармакодинаміка. Кангрелор пригнічує активацію та агрегацію тромбоцитів. Після введення 30 мкг/кг в/в болюсно з подальшою в/в інфузією зі швидкістю 4 мкг/кг/хв пригнічення тромбоцитів відбувається протягом 2 хв.
Антитромбоцитарний ефект зберігається протягом усієї інфузії. Після припинення інфузії антитромбоцитарний ефект швидко знижується і функція тромбоцитів повертається до норми протягом 1 год.
Фармакокінетика. Кангрелор при в/в введенні має лінійну фармакокінетику як у здорових добровольців, так і у пацієнтів. Кангрелор швидко розподіляється і метаболізується, досягаючи Cmax протягом 2 хв після в/в болюсного введення з подальшою інфузією.
Розподіл. У дослідженні за участю здорових добровольців введення кангрелору в дозі 30 мкг/кг болюсно плюс 4 мкг/кг/хв показало об’єм розподілу 3,9 л. Зв’язування кангрелору з білками плазми крові становить близько 97–98%.
Метаболізм. Кангрелор швидко дезактивується в кровообігу шляхом дефосфорилювання до первинного метаболіту — нуклеозиду, який має незначну антитромбоцитарну активність. Метаболізм кангрелору не залежить від функції печінки і не вступає у взаємодію з іншими препаратами, що метаболізуються печінковими ферментами.
Виведення. Після в/в введення [3H] кангрелор 58% радіоактивності виводилося з сечею.
Решта 35% радіоактивності виводилося з калом, імовірно, внаслідок жовчовиділення. Середній Т½ кангрелору становить близько 3–6 хв.
Популяції. На фармакокінетику кангрелору не впливають стать, вік, нирковий статус або функція печінки. Корекція дози з урахуванням цих факторів не потрібна.
Маса тіла. Хоча вага була значущою коваріативою для фармакокінетики з вищим кліренсом у важчих пацієнтів, вплив ваги на експозицію препарату враховується при застосуванні дозування з урахуванням маси тіла.
Взаємодія між лікарськими засобами. Сумісне застосування кангрелору з нефракціонованим гепарином, аспірином та нітрогліцерином було офіційно досліджено на здорових добровольцях, і не було виявлено жодних доказів впливу на фармакокінетику/фармакодинаміку кангрелору.
У клінічних дослідженнях кангрелор застосовували разом з бівалірудином, низькомолекулярним гепарином, клопідогрелем, прасугрелем і тикагрелором без клінічно виявлених взаємодій.
Очікуваний антитромбоцитарний ефект навантажувальної дози клопідогрелю 600 мг або навантажувальної дози прасугрелю 60 мг блокувався, коли клопідогрель або прасугрель вводили під час інфузії кангрелору.
На відміну від цього, антитромбоцитарни ефект навантажувальної дози 180 мг тикагрелору не зазнавав суттєвих змін при застосуванні тикагрелору під час інфузії кангрелору.
Застосування тикагрелору, оборотного інгібітора тромбоцитів P2Y12, під час інфузії кангрелору призводило до мінімального зниження інгібування тромбоцитів протягом приблизно 0,5 год після припинення інфузії кангрелору. Введення тикагрелору під час інфузії кангрелору не послаблює антитромбоцитарну дію тикагрелору.
Дослідження in vitro свідчать, що ні кангрелор, ні його основні метаболіти не пригнічують активність печінкових ізоферментів CYP у терапевтичних концентраціях. Тому не очікується, що застосування кангрелору впливатиме на печінковий метаболізм інших терапевтичних засобів, що застосовуються одночасно.
Кангрелор показаний як доповнення до черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) для зниження ризику виникненню перипроцедурного інфаркту міокарда (ІМ), повторної коронарної реваскуляризації та тромбозу стента (СТ) у пацієнтів, які не отримували лікування інгібітором тромбоцитів P2Y12 і не отримують інгібітор глікопротеїнів IIb/IIIa.
Рекомендована доза кангрелору становить 30 мкг/кг в/в болюсно з подальшою в/в інфузією зі швидкістю 4 мкг/кг/хв. Болюсну інфузію слід розпочинати перед проведенням ЧКВ. Зазвичай підтримуючу інфузію слід продовжувати щонайменше 2 год або протягом усього часу проведення ЧКВ, залежно від того, що довше.
Переведення пацієнтів на пероральну терапію P2Y12
Для підтримання пригнічення тромбоцитів після припинення інфузії кангрелору призначте пероральний інгібітор тромбоцитів P2Y12, як описано нижче:
– Тикагрелор: 180 мг у будь-який час під час інфузії кангрелору або одразу після її припинення.
– Прасугрел: 60 мг одразу після припинення введення препарату кангрелору.
– Клопідогрель: 600 мг одразу після припинення прийому препарату кангрелору.
Спосіб приготування та застосування. Кангрелор призначений для в/в введення після відновлення та розведення.
Приготування розчину
Відновити флакон перед розведенням у пакеті. Для розведення кожних 50 мг у флаконі додайте 5 мл стерильної води для ін’єкцій. Обережно збовтувати до повного розчинення. Уникайте енергійного перемішування.
Дочекатися осідання піни. Переконайтеся, що вміст флакона повністю розчинився, а відновлений розчин є прозорим, безбарвним або блідо-жовтим розчином. Парентеральні лікарські засоби після відновлення слід візуально перевірити на наявність твердих частинок.
Перед введенням кожен відновлений флакон необхідно додатково розвести звичайним фізіологічним розчином (розчин натрію хлориду для ін’єкцій 0,9%) або 5% розчином декстрози для ін’єкцій.
Вміст з відновленого флакона додати в 1 пакет з фізіологічним розчином об’ємом 250 мл. Ретельно перемішайте пакет. Таке розведення призведе до концентрації 200 мкг/мл і має бути достатнім для введення щонайменше протягом 2 год. Пацієнтам з вагою 100 кг і більше потрібно щонайменше 2 пакети.
Відновлений кангрелор слід негайно розвести. Розведений кангрелор стабільний протягом 12 год у 5% розчині декстрози та 24 год у фізіологічному розчині при кімнатній температурі.
Невикористану частину відновленого розчину, що залишилася у флаконі, необхідно утилізувати.
Вводити кангрелору через спеціальну систему для в/в ін’єкцій.
Об’єм болюсу вводити швидко (<1 хв) з розведеного пакета за допомогою ручного в/в штовхача або насоса. Переконайтеся, що болюс повністю введений до початку ЧКВ. Інфузію починають одразу після введення болюсу.
Кангрелор протипоказаний пацієнтам зі значною активною кровотечею, з відомою гіперчутливістю (напр, анафілаксією).
Кровотеча. При застосуванні кангрелору спостерігалася більша частота кровотеч, ніж при застосуванні клопідогрелю. Жоден базовий демографічний фактор не впливав на відносний ризик кровотечі при застосуванні кангрелору.
Підвищена чутливість. Важкі випадки підвищеної чутливості спостерігалися частіше при застосуванні кангрелору (7/13301), ніж при застосуванні плацебо (2/12861). Вони включали анафілактичні реакції, анафілактичний шок, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк та стридор.
Порушення функції нирок. Про порушення функції нирок повідомлялося у 3,2% пацієнтів, які приймали кангрелор, з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) порівняно з 1,4% пацієнтів, які приймали клопідогрель, з тяжкими порушеннями функції нирок.
Задишка. Про задишку повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували лікування кангрелором (1,3%), ніж у контрольній групі (0,4%).
Порушення функції нирок. Пацієнтам з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функції нирок коригування дозування не потрібне.
Печінкова недостатність. Кангрелор не досліджували у пацієнтів з печінковою недостатністю. Однак метаболізм кангрелору не залежить від функції печінки, тому корекція дози для пацієнтів з печінковою недостатністю не потрібна.
Вагітність. Відсутні дані щодо застосування кангрелору вагітним для оцінки пов’язаного з прийомом препарату ризику серйозних вроджених вад розвитку, викиднів або несприятливих наслідків для матері чи плода. Нелікований інфаркт міокарда може бути фатальним для вагітної жінки та плода.
У дослідженнях репродукції тварин безперервна інфузія кангрелору вагітним щурам та кролям протягом органогенезу у дозі, що приблизно у 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану дозу для людини, не призводила до вад розвитку плода.
Ризик для матері та/або ембріона/плода, пов’язаний із захворюванням Інфаркт міокарда є невідкладним станом під час вагітності, який може бути фатальним для вагітної жінки та плода, якщо його не лікувати. Не слід відмовлятися від життєво необхідної терапії вагітної через потенційні побоювання щодо впливу кангрелору на плід.
Пологи. Застосування кангрелору під час пологів може підвищити ризик материнської кровотечі та крововиливів. Під час застосування кангрелору не рекомендується проводити процедури нейраксиальної блокади через потенційний ризик виникнення спинномозкової гематоми. Якщо можливо, припиніть прийом кангрелору за 1 год до переймів, пологів або нейраксиальної блокади.
Годування груддю. Немає даних щодо присутності кангрелору в людському або тваринному молоці, його впливу на немовлят, яких годують груддю, або впливу на продукування молока. Однак, зважаючи на короткий період напіврозпаду, очікується, що вплив кангрелору на немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, є дуже низьким.
Застосування у дітей. Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.
Застосування в геріатричній практиці. У дослідженні CHAMPION PHOENIX 18% пацієнтів були віком ≥75 років. Загальних відмінностей у безпеці або ефективності між цими пацієнтами та пацієнтами віком <75 років не спостерігалося.
Клопідогрель або прасугрель, застосовані під час інфузії кангрелору, не чинитимуть антитромбоцитарної дії. Тому вводити клопідогрель або прасугрель слід після припинення інфузії кангрелору.
Специфічного лікування для усунення антитромбоцитарної дії кангрелору не існує, але ефект зникає протягом 1 год після відміни препарату.
У клінічних дослідженнях 36 пацієнтів отримали передозування кангрелору, що становило від 36 до 300 мкг/кг (болюсна доза) або від 4,8 до 13,7 мкг/кг/хв (інфузійна доза). Максимальне передозування, отримане у 4 пацієнтів, у 10 разів перевищувало болюсну дозу. Клінічних наслідків передозування після завершення терапії кангрелором не спостерігалося.