Цисатракурію Безилат (CISATRACURIUM BESILATE) Діюча речовина

фармакодинаміка. Цисатракурій — недеполяризуючий бензилізохіноліновий міорелаксант з середньою тривалістю дії, який блокує н-холінорецептори моторних кінцевих пластинок м’язових волокон скелетної мускулатури та перешкоджає деполяризуючій дії ацетилхоліну, що призводить до конкурентного блокування нейром’язової передачі. Зазначена дія легко усувається антихолінестеразними препаратами, такими як неостигмін або едрофоній.
ED₉₅ (доза, яка є необхідною для 95% пригнічення реакції скорочення привідного м’яза великого пальця кисті у відповідь на стимуляцію ліктьового нерва) цисатракурію — 0,05 мг/кг маси тіла під час опіоїдної анестезії.
ED₉₅ цисатракурію у дітей під час анестезії галотаном — 0,04 мг/кг.
Цисатракурій не спричиняє дозозалежне вивільнення гістаміну навіть у дозах до 8 × ED₉₅ включно.
Фармакокінетика.
Метаболізм/елімінація. Цисатракурій зазнає деградації у організмі за фізіологічних значень pH та температури тіла шляхом елімінації Хоффмана з утворенням лауданозину та метаболіту — моночетвертичного акрилату. Моночетвертинний акрилат гідролізується неспецифічними естеразами плазми крові з утворенням метаболіту — моночетвертинного спирту.
Елімінація цисатракурію здебільшого є органонезалежною, але печінка та нирки — це основні органи та шляхи елімінації його метаболітів. Метаболіти цисатракурію не блокують нейром’язову передачу.
Фармакокінетика у дорослих. Некомпартментна фармакокінетика цисатракурію є дозонезалежною у вивченому діапазоні доз (0,1–0,2 мг/кг, тобто 2–4  × ED₉₅). Популяційне фармакокінетичне моделювання підтверджує та розширює ці дані до 0,4 мг/кг (8 × ED₉₅).
Фармакокінетичні параметри після введення доз цисатракурію 0,1 мг/кг та 0,2 мг/кг здоровим дорослим пацієнтам наведені в таблиці.

Фармакокінетика у особливих категоріях пацієнтів
Особи літнього віку. Клінічно значущої різниці фармакокінетики цисатракурію у осіб літнього віку та молодших пацієнтів не спостерігалося. Профіль відновлення також не змінюється.
Порушення функції нирок/печінки. Клінічно значущої різниці фармакокінетики цисатракурію у пацієнтів із термінальною стадією ниркової або печінкової недостатності та у здорових дорослих не спостерігалося. Профіль відновлення у пацієнтів із термінальною стадією ниркової або печінкової недостатності не змінюється.
Інфузійне введення цисатракурію. Фармакокінетика цисатракурію після інфузії не відрізняється від такої після одноразової болюсної ін’єкції. Профіль відновлення після інфузії цисатракурію не залежить від тривалості інфузії та подібний до такого після одноразової болюсної ін’єкції.
Пацієнти відділення інтенсивної терапії (ВІТ). Фармакокінетика цисатракурію у пацієнтів ВІТ, яким вводили міорелаксант за допомогою тривалих інфузій, подібна до такої у хірургічних пацієнтів, яким міорелаксант вводили за допомогою нетривалої інфузії або у вигляді одноразової болюсної ін’єкції.
Профіль відновлення після інфузій цисатракурію у пацієнтів ВІТ не залежить від тривалості інфузії.
Концентрації метаболітів є вищими у пацієнтів ВІТ з наявністю порушень функції нирок та/або печінки, однак вони не блокують нейром’язову передачу.

• застосування під час хірургічних та інших процедур у дорослих та дітей віком від 1 міс;
• застосування у дорослих пацієнтів у ВІТ;
• доповнення до загальної анестезії або седації у ВІТ для розслаблення скелетної мускулатури;
• полегшення проведення інтубації трахеї та штучної вентиляції легень.

цисатракурій вводять в/в.
Цисатракурій може вводити виключно лікар–анестезіолог або лікар із досвідом роботи з міорелаксантами, який обізнаний із їхнім механізмом дії, правилами та схемами введення та запобіжними заходами при поводженні з ними.
Під час введення цисатракурію лікарю повинно бути доступним медичне обладнання для проведення інтубації трахеї, підтримання вентиляції легенів та достатньої оксигенації артеріальної крові.
Цисатракурій не змішують у одному й тому самому шприці або не вводять одночасно через одну й ту саму голку із емульсією пропофолу для ін’єкцій або із лужними р-нами, такими як тіопентал натрію.
Під час застосування цисатракурію проводять моніторинг нейром’язової функції, з метою підбору індивідуальної дози.
Дозування для дорослих
Інтубація трахеї. Рекомендована доза цисатракурію для проведення інтубації у дорослих — 0,15 мг/кг, яка створює сприятливі умови для проведення інтубації трахеї через 120 с після введення міорелаксанту після індукції анестезії пропофолом. Більш високі дози цисатракурію скорочують час початку нейром’язової блокади.
Підтримка нейром’язової блокади. Доза 0,03 мг/кг забезпечує ≈20 хв додаткової клінічно ефективної нейром’язової блокади під час анестезії опіоїдом або пропофолом. Послідовні підтримувальні дози цисатракурію не призводять до наростаючого збільшення тривалості дії.
Спонтанне відновлення після нейром’язової блокади. Початок спонтанного відновлення після нейром’язової блокади та його швидкість не залежать від введеної дози цисатракурію. Під час анестезії опіоїдом або пропофолом середній час відновлення після нейром’язової блокади від 25% до 75% та від 5% до 95% — ≈13 хв та ≈30 хв відповідно.
Оборотність нейром’язової блокади. Нейром’язова блокада після введення цисатракурію є легко оборотною у разі застосування стандартних доз антихолінестеразних засобів. Середній час відновлення від 25% до 75% та від 25% до повного клінічного відновлення — ≈4 хв та ≈9 хв відповідно, після введення лікарського засобу, що застосовується для відміни блокуючої дії міорелаксанта.
Дозування у дітей
Інтубація трахеї. Рекомендована доза цисатракурію для проведення інтубації у дітей віком від 1 міс до 12 років — 0,15 мг/кг маси тіла, міорелаксант вводять швидко, протягом 5–10 с. Зазначена доза цисатракурію створює сприятливі умови для проведення інтубації трахеї через 120 с після її введення.
У дітей віком від 1 міс до 12 років цисатракурій має більш коротку клінічно ефективну тривалість дії та більш швидкий профіль мимовільного відновлення порівняно із дорослими пацієнтами у разі аналогічних умов анестезії.
Якщо цисатракурій застосовують не для проведення інтубації трахеї, можливе введення дози <0,15 мг/кг.
Підтримання нейром’язової блокади у дітей віком від 2 до 12 років. У дітей віком 2–12 років доза 0,02 мг/кг маси тіла забезпечує ≈9 хв додаткової клінічно ефективної нейром’язової блокади під час анестезії галотаном. Послідовні підтримувальні дози цисатракурію не призводять до наростаючого збільшення тривалості дії.
Спонтанне відновлення після нейром’язової блокади. Початок спонтанного відновлення після нейром’язової блокади та його швидкість не залежать від введеної дози цисатракурію. Під час анестезії опіоїдом або галотаном середній період відновлення від 25% до 75% та від 5% до 95% — ≈11 хв та ≈28 хв відповідно.
Оборотність нейром’язової блокади. Нейром’язова блокада після введення цисатракурію є легко оборотною у разі застосування стандартних доз антихолінестеразних засобів. Середній період відновлення від 25% до 75% та від 25% до повного клінічного відновлення після введення лікарського засобу, що застосовується для відміни блокуючої дії міорелаксанта — ≈2 хв та ≈5 хв відповідно.
Застосування цисатракурію у вигляді інфузії у дорослих та дітей віком 2–12 років
Рекомендована початкова швидкість інфузії — 3 мкг/кг (маси тіла)/хв (0,18 мг/кг/год). Після початкового періоду стабілізації міорелаксації швидкість 1–2 мкг/кг (маси тіла)/хв (0,06–0,12 мг/кг/год) має бути достатньою для підтримання міорелаксації у цьому діапазоні доз для більшості пацієнтів.
У деяких випадках може бути необхідним зниження швидкості інфузії до 40%, якщо цисатракурій вводять під час анестезії ізофлураном або енфлураном. Швидкість інфузії залежатиме від концентрації цисатракурію у р-ні для інфузії, необхідного рівня нейром’язової блокади та маси тіла пацієнта.
Безперервна інфузія цисатракурію із однаковою швидкістю не є пов’язаною з поступовим збільшенням або зменшенням міорелаксації.
Після припинення інфузії спонтанне відновлення після нейром’язової блокади відбувається зі швидкістю, що є порівняною зі швидкістю після одноразового болюсного введення.
Дозування у пацієнтів ВІТ
Можливе введення цисатракурію шляхом болюсної ін’єкції та/або інфузії дорослим пацієнтам ВІТ.
Для дорослих пацієнтів рекомендована початкова швидкість інфузії — 3 мкг/кг (маси тіла)/хв (0,18 мг/кг/год). Із часом дозу цисатракурію можуть як підвищувати, так і знижувати.
Середній час до повного спонтанного відновлення після тривалої (до 6 діб) інфузії цисатракурію у пацієнтів ВІТ — ≈50 хв.
Профіль відновлення після інфузій цисатракурію у пацієнтів ВІТ не залежить від тривалості інфузії.
Дозування у особливих групах пацієнтів
Особи літнього віку. Зміни дозування особам літнього віку не потрібні, оскільки у них фармакодинамічний профіль цисатракурію не відрізняється від такого у осіб молодшого віку, але, як й у випадку інших міорелаксантів, дія цисатракурію може початися дещо пізніше.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Зміни дозування пацієнтам із нирковою недостатністю не потрібні. У цих пацієнтів фармакодинамічний профіль цисатракурію не відрізняється від такого у пацієнтів із нормальною функцією нирок, але початок його дії може спостерігатися дещо пізніше.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Зміни дозування пацієнтам із термінальною стадією печінкової недостатності не потрібні. У цих пацієнтів фармакодинамічний профіль цисатракурію не відрізняється від такого у пацієнтів із нормальною функцією печінки, але початок його дії може спостерігатися дещо швидше.
Пацієнти із серцево-судинними захворюваннями. Введення будь-яких вивчених доз (до 0,4 мг/кг включно (8 × ED₉₅)) цисатракурію шляхом швидкої болюсної ін’єкції (>5–10 с) дорослим пацієнтам із серйозними серцево-судинними захворюваннями (класи І–ІІІ за класифікацією NYHA — Нью-Йоркської кардіологічної асоціації), яким раніше виконали операцію аортокоронарного шунтування (АКШ), не супроводжувалося клінічно значущим впливом на серцево-судинну систему. Водночас є обмежені дані щодо введення доз понад 0,3 мг/кг цій категорії пацієнтів.
Цисатракурій не вивчався у дітей, які перенесли операцію на серці.

гіперчутливість до цисатракурію, атракурію або бензолсульфонової кислоти.

небажані реакції цисатракурію класифікуються за частотою таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000).
З боку імунної системи: дуже рідко — анафілактичні реакції, анафілактичний шок.
З боку серця: часто — брадикардія.
З боку судинної системи: часто — гіпотензія; нечасто — гіперемія шкірних покривів.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто — бронхоспазм.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — висип.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: дуже рідко — міопатія, м’язова слабкість.
Є окремі повідомлення про розвиток м’язової слабкості та/або міопатії після тривалого застосування міорелаксантів у тяжкохворих пацієнтів у ВІТ. Більшість із цих пацієнтів отримували супутнє лікування ГКС. Про подібні випадки рідко повідомлялося у зв’язку із застосуванням цисатракурію, причинно-наслідковий зв’язок не встановлено.

попередження, що характеризують лікарський засіб. Цисатракурій спричиняє параліч дихальної мускулатури, а також інших скелетних м’язів, але не впливає на свідомість або больовий поріг.
Дотримуються обережності у разі введення цисатракурію пацієнтам, у яких була діагностована гіперчутливість до інших міорелаксантів, оскільки існують дані щодо високого ступеня перехресної чутливості (>50%) між міорелаксантами.
Цисатракурій не має виражених ваголітичних або гангліоблокуючих властивостей, отже, він не чинить клінічно значущого впливу на ЧСС та не усуває брадикардію, що була спричинена різними анестетиками або стимуляцією блукаючого нерва під час операції.
У пацієнтів із міастенією та іншими нервово-м’язовими захворюваннями спостерігається виражена гіперчутливість до недеполяризуючих міорелаксантів. Цим пацієнтам вводять цисатракурій у початковій дозі, що не перевищує 0,02 мг/кг. Серйозні порушення кислотно-лужного та електролітного балансу можуть підвищити або знизити чутливість пацієнтів до дії міорелаксантів,
Дія цисатракурію не вивчалася у пацієнтів зі злоякісною гіпертермією у анамнезі. Дослідження на чутливих до злоякісної гіпертермії свинях показали, що цисатракурій не спричиняє зазначений синдром.
Досліджень цисатракурію у пацієнтів у разі проведення операцій із індукованою гіпотермією (25–28 °C) не проводилося. Як й у разі застосування інших міорелаксантів, очікується, що швидкість інфузії, яка є необхідною для підтримання адекватної міорелаксації у зазначених умовах, буде значно знижена.
Дія цисатракурію не вивчалася у пацієнтів із опіками, водночас, як й у разі застосування інших недеполяризуючих міорелаксантів, у разі введення цисатракурію цим пацієнтам враховують можливість збільшення необхідної дози та скорочення тривалості дії лікарського засобу.
Пацієнти ВІТ. У разі введення високих доз цисатракурію лабораторним тваринам метаболіт цисатракурію та атракурію, лауданозин, асоціюється з тимчасовою гіпотензією, а в деяких видів — зі збуджуючою дією щодо мозку. У найчутливіших видів тварин вказані ефекти виникали при концентраціях лауданозину у плазмі крові, які були аналогічні до тих, що спостерігалися у деяких пацієнтів ВІТ після тривалої інфузії атракурію.
Оскільки при застосуванні цисатракурію швидкість інфузії є нижчою, концентрація лауданозину у плазмі крові становить приблизно ¹/₃ від концентрації, що спостерігається після інфузії атракурію.
Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Вагітність. Достатніх даних щодо застосування цисатракурію у вагітних немає. Досліджень на тваринах є недостатньо для оцінки впливу цисатракурію на перебіг вагітності, ембріональний розвиток/розвиток плода, пологи та постнатальний розвиток. Потенційний ризик для вагітної є невідомим.
Цисатракурій не слід застосовувати під час вагітності.
Період годування грудьми. Невідомо, чи виділяється цисатракурій або його метаболіти у материнське молоко у людини.
Неможливо виключити ризик для дитини, яку годують грудьми. Разом із тим через короткий T_½ не очікують впливу цисатракурію на дитину у разі поновлення грудного вигодовування після того, як дія міорелаксанта зникне. Як запобіжний захід годування грудьми слід припинити під час лікування, а також рекомендується утриматися від наступного годування грудьми протягом 5 (п’яти) T_½ цисатракурію, тобто протягом ≈3 год після введення останньої дози або закінчення інфузії цисатракурію.
Фертильність. Досліджень щодо впливу цисатракурію на фертильність не проводилося.
Діти. Цисатракурій показаний для застосування під час хірургічних та інших процедур у дітей віком від 1 міс. Застосування цисатракурію у дітей віком до 1 міс не рекомендується, оскільки його дія не вивчалася у цієї категорії пацієнтів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Це застереження не стосується цисатракурію.
Цисатракурій завжди застосовують у поєднанні зі загальною анестезією, тому у даному випадку застосовуються звичайні запобіжні заходи, які пов’язані з виконанням завдань після загальної анестезії.

багато лікарських засобів впливають на силу та/або тривалість дії недеполяризуючих міорелаксантів.
Посилюють дію:
• анестезуючі засоби, такі як енфлуран, ізофлуран, галотан, кетамін;
• інші недеполяризуючі блокатори нейром’язової передачі;
• антибіотики: аміноглікозиди, поліміксини, спектриноміцин, тетрацикліни, лінкоміцин та кліндаміцин;
• антиаритмічні лікарські засоби: пропранолол, блокатори кальцієвих каналів, лідокаїн, прокаїнамід та хінідин;
• діуретики: фуросемід, можливо — тіазидні, маніт та ацетазоламід;
• солі магнію та літію;
• гангліоблокатори: триметафан, гексаметоній.
У окремих випадках деякі лікарські засоби можуть погіршувати або виявляти приховану міастенію чи спричиняти міастенічний синдром, результатом якого може стати підвищена чутливість до дії недеполяризуючих міорелаксантів.
До таких лікарських засобів належать різні антибіотики, блокатори β-адренореєаторів (пропранолол, окспренолол), антиаритмічні засоби (прокаїнамід, хінідин), протиревматичні засоби (хлорохін, D-пеніциламін), триметафан, хлорпромазин, стероїди, фенітоїн та препарати літію.
Введення суксаметонію із метою пролонгування ефектів недеполяризуючих міорелаксантів може призвести до тривалої та складної блокади, яку важко усунути за допомогою антихолінестеразних засобів.
Послаблюють дію:
• фенітоїн або карбамазепін, у разі їх попереднього хронічного введення.
Застосування антихолінестеразних засобів зазвичай є необхідним у разі лікування хвороби Альцгеймера (наприклад, донепезил) може скоротити тривалість та зменшити величину нейром’язової блокади, яка була спричинена цисатракурієм.
Вплив відсутній. Попереднє введення суксаметонію не впливає на тривалість нейром’язової блокади після введення болюсних доз цисатракурію або на вимогу до швидкості проведення інфузії.

симптоми. Основні симптоми передозування цисатракурію — тривалий параліч мускулатури та його наслідки.
Лікування. Важливим є підтримка вентиляції легенів та оксигенація артеріальної крові доти, доки не відновиться адекватне спонтанне дихання. Є необхідною повна седація, оскільки цисатракурій не порушує свідомість. За наявності ознак мимовільного відновлення після нейром’язової блокади, воно може бути прискорене шляхом введення антихолінестеразних засобів.