БРИГАТИНІБ (BRIGATINIBUM) Діюча речовина

фармакодинаміка. Механізм дії. Бригатиніб — нгібітор тирозинкінази, мішенями якого є: кіназа анапластичної лімфоми (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) та інсуліноподібний рецептор фактора росту 1 (IGF-1R). In vitro та in vivo бригатиніб інгібує аутофосфорилювання ALK та ALK-опосередковане фосфорилювання низхідного сигнального білка STAT3.
In vitro бригатиніб інгібує проліферацію клітинних ліній, що експресують рекомбінантні білки EML4-ALK та NPM-ALK, та демонструє дозозалежне інгібування ксенотрансплантатного росту EML4-ALK-позитивного недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ) у мишей.
In vitro та in vivo бригатиніб інгібує життєздатність клітин, що експресують мутантні форми EML4-ALK, асоційовані із резистентністю до інгібіторів ALK, включаючи G1202R та L1196M.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Після одноразового прийому бригатинібу per os у діапазоні доз 30–240  мг медіанне значення t_max становить від 1 до 4 год.
Після одноразового прийому та у рівноважному стані системна експозиція бригатинібу є дозозалежною для діапазону доз 60–240  мг 1 р/добу.
При повторному застосуванні бригатинібу спостерігається його помірне накопичення із середнім геометричним значенням коефіцієнта накопичення у діапазоні 1,9–2,4.
Середнє геометричне значення C_{max, ss} бригатинібу при застосуванні доз 90  мг та 180  мг 1 р/добу — 552 та 1452 нг/мл, AUC_0-τ — 8165 та 20276 год∙нг/мл, відповідно.
Вживання їжі з високим вмістом жирів зменшує C_max бригатинібу на 13% без впливу на AUC порівняно із його прийомом натще, на ніч.
Розподіл. Бригатиніб помірно (91%) зв’язується з білками плазми крові. Ступінь зв’язування не залежить від концентрації лікарського засобу.
Співвідношення концентрації бригатинібу в цільній крові та плазмі крові —0,69.
Для дози бригатинібу 180  мг 1 р/добу середнє геометричне значення уявного об’єму розподілу (V_z/F) бригатинібу в рівноважному стані —307 л,
Метаболізм. In vitro метаболізм бригатинібу здійснюють ізоферменти цитохрому P450 (CYP) — переважно CYP2C8 та CYP3A4 й, меншою мірою, CYP3A5.
Після прийому per os одноразової дози 180  мг бригатинібу, що був мічений радіоактивним ізотопом ¹⁴С, основними шляхами метаболічного кліренсу є N-деметилювання та кон’югація із цистеїном. 48%, 27% та 9,1% прийнятої дози екскретується із сечею та калом у вигляді незміненого бригатинібу, N-десметил-бригатинібу (AP26123) та цистеїнового кон’югату бригатинібу, відповідно.
Незмінений бригатиніб — основний циркулюючий компонент (92%) разом із AP26123 (3,5%), також in vitro визначається первинний метаболіт.
У пацієнтів в рівноважному стані величина AUC AP26123 у плазмі крові становить <10% від величини AUC бригатинібу. У аналізах in vitro кіназної активності та клітинної активності AP26123 інгібує ALK приблизно в 3 рази слабкіше, ніж бригатиніб.
Екскреція. У разі прийому в дозі 180  мг 1 р/добу середнє геометричне значення уявного загального кліренсу (CL/F) бригатинібу в рівноважному стані —8,9 л/год; медіанне значення T_½ із плазми —24 год.
Основний шлях екскреції бригатинібу  – із калом; 65% прийнятої дози 180  мг 1 р/добу виводиться із калом, 25% – із сечею.
Особливі групи пацієнтів.
Порушення функції печінки. Відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу в осіб із нормальною функцією печінки та порушенням функції печінки легкого (клас А за шкалою Чайлда–П’ю) або помірного (клас B за шкалою Чайлда–П’ю) ступеня тяжкості не спостерігалося.
У осіб із тяжким (клас C за шкалою Чайлда–П’ю) порушенням функції печінки значення AUC_0-∞ перевищувало на 37% таке у осіб із нормальною функцією печінки.
Порушення функції нирок. Відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу в осіб із нормальною функцією нирок (ШКФ ≥90 мл/хв) та порушенням функції нирок легкого або середнього (ШКФ ≥30 мл/хв) ступеня тяжкості не спостерігалося.
У осіб із тяжким (ШКФ <30 мл/хв) порушенням функції нирок значення AUC_0-∞ незв’язаного бригатинібу перевищувало на 94% таке у осіб з нормальною (ШКФ ≥90 мл/хв) функцією нирок.
Расова приналежність та стать не впливають на фармакокінетику бригатинібу.
Вік, маса тіла та концентрація альбуміну в плазмі крові не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику бригатинібу.

•як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із поширеним НДКРЛ, позитивним до ALK, які раніше не отримували інгібітор ALK;
•як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із прогресуючим НДКРЛ, позитивним до ALK, які раніше отримували кризотиніб.

рекомендована початкова доза бригатинібу — 90  мг 1 р/добу протягом перших 7 діб із подальшим застосуванням дози 180  мг 1 р/добу.
У разі призупинення застосування бригатинібу на ≥14 діб з інших причин, ніж поява небажаних реакцій, поновлюють терапію з дози 90  мг 1 р/добу протягом перших 7 діб, перш ніж її підвищити до дози, що раніше добре переносилася.
У разі пропуску прийому дози або при виникненні блювання після її прийому, додаткову дозу бригатиніну не приймають, а наступну дозу приймають у запланований час.
Лікування продовжують до появи клінічної користі.
Корекція дози.
Іноді виникає потреба у призупиненні лікування або зменшенні дози, що пов’язано із індивідуальною безпекою та переносимістю бригатинібу.
Рівні зниження дози бригатинібу вказані у нижченаведеній таблиці

Застосування бригатинібу повністю припиняють, якщо пацієнт не здатний переносити дозу 60  мг 1 р/добу.
Діти. Безпека та ефективність бригатинібу у дітей віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

гіперчутливість до бригатинібу.

найчастішими побічними реакціями (≥25%), що були зареєстровані у пацієнтів, які приймали бригатиніб у рекомендованих дозах, були: підвищення рівня АСТ, підвищення рівня КФК, гіперглікемія, підвищення рівня ліпази, гіперінсулінемія, діарея, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня амілази, анемія, нудота, втомлюваність, гіпофосфатемія, зменшення кількості лімфоцитів, кашель, підвищення рівня ЛФ, висип, збільшення АЧТЧ, міалгія, головний біль, АГ, зменшення кількості лейкоцитів, задишка та блювання.
Найчастішими серйозними побічними реакціями (>2%), що були зареєстровані у пацієнтів, які приймали бригатиніб у рекомендованих дозах, за винятком випадків, пов’язаних із прогресуванням новоутворення, були: пневмонія, пневмоніт, задишка та лихоманка.

побічні реакції з боку легень. Можливе виникнення тяжких життєзагрозливих та смертельних небажаних реакцій із боку легень, включаючи реакції, що вказують на наявність ідіопатичної хвороби легень (ІХЛ)/пневмоніту у пацієнта, який приймає бригатиніб,
Більшість небажаних реакцій з боку легень розвивалися протягом перших 7 діб терапії. У деяких пацієнтів під час терапії бригатинібом пневмоніт розвивався дещо пізніше. Тому за пацієнтами слід спостерігати щодо виникнення нових симптомів або загострення старих симптомів з боку органів дихання (задишки, кашлю тощо), особливо протягом перших 7 діб терапії.
У разі підозри на наявність пневмоніту терапію бригатинібом слід призупинити та оцінити стан пацієнта для верифікації пневмоніту або інших причин розвитку симптомів з боку органів дихання, а також модифікувати дозу бригатинібу.
Артеріальна гіпертензія. Серед пацієнтів, які приймають бригатиніб, зареєстровані випадки АГ, тому слід регулярно контролювати рівень АТ та проводити відповідну сучасним стандартам антигіпертензивну терапію, а також модифікувати дозу бригатинібу.
Брадикардія. У пацієнтів, які приймають бригатиніб, зареєстровані випадки брадикардії. Тому у разі застосування бригатинібу пацієнту слід регулярно контролювати ЧСС й АТ та із обережністю приймати бригатиніб у комбінації з іншими препаратами, що здатні спричиняти брадикардію.
У разі виникнення симптоматичної брадикардії слід призупинити терапію бригатинібом та оцінити дію супутніх лікарських засобів, які здатні спричиняти брадикардію. Після відновлення застосування бригатинібу слід модифікувати його дозу.
У разі розвитку життєзагрозливої брадикардії, якщо не ідентифіковано жодного супутнього лікарського засобу, що сприяє розвитку брадикардії, або у разі рецидиву, терапію бригатинібом слід припинити.
Порушення зору. У пацієнтів, які приймають бригатиніб, були зареєстровані випадки порушення зору. Пацієнтам необхідно повідомляти про будь-які порушення зору. У разі виникнення нових симптомів або загострення тяжких симптомів з боку органів зору слід розглянути можливість офтальмологічного огляду та зниження дози бригатинібу.
Підвищення рівня КФК. У пацієнтів, які приймають бригатиніб, були зареєстровані випадки підвищення рівня КФК. Пацієнтам рекомендується повідомляти про будь-які випадки незрозумілого болю у м’язах, чутливості або слабкості в них. Під час терапії бригатинібом необхідно регулярно визначати рівень КФК. Якщо підвищення рівня КФК є значним та воно є пов’язаним із болем або слабкістю у м’язах, застосування бригатинібу слід призупинити та модифікувати його дозу.
Підвищення рівнів ферментів підшлункової залози. У пацієнтів, які приймають бригатиніб, зареєстровані випадки підвищення рівнів амілази та ліпази. Під час терапії бригатинібом слід регулярно визначати рівні амілази та ліпази. У разі значного відхилення лабораторних показників цих ферментів застосування бригатинібу слід призупинити та модифікувати його дозу.
Гепатотоксичність. У пацієнтів, які приймають бригатиніб, були зареєстровані випадки підвищення рівнів печінкових ферментів— АСТ та АЛТ, а також білірубіну. До початку терапії бригатинібом слід перевірити функцію печінки, включаючи визначення рівнів АСТ, АЛТ та загального білірубіну, а надалі слід виконувати ці дослідження кожні 2 тиж упродовж перших 3 міс терапії. У подальшому необхідно періодично виконувати ці аналізи. У разі значного відхилення лабораторних показників терапію бригатинібом слід призупинити та модифікувати його дозу.
Гіперглікемія. У пацієнтів, які приймають бригатиніб, були зареєстровані випадки підвищення рівня глюкози у плазмі крові. Перед початком терапії бригатинібом слід перевірити концентрацію глюкози натще у плазмі крові та періодично проводити це дослідження під час терапії.
У разі необхідності слід ініціювати або оптимізувати терапію цукрознижуючими засобами. Якщо не вдається досягти належного контролю гіперглікемії за допомогою оптимальної фармакотерапевтичної корекції, застосування бригатинібу слід призупинити до його досягнення. Після відновлення слід розглянути можливість зниження дози бригатинібу або припинення його застосування назавжди.
Фертильність. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективну негормональну контрацепцію під час терапії бригатинібом та протягом щонайменше 4 міс після прийому його останньої дози.
Чоловікам, які мають партнерок репродуктивного віку, слід рекомендувати застосовувати ефективну контрацепцію під час терапії та протягом щонайменше 3 міс після прийому останньої дози бригатинібу.
Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Вагітність. У разі застосування вагітними бригатиніб може негативно впливати на плід. Дослідження бригатинібу на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Клінічні дані щодо застосування бригатинібу у вагітних відсутні.
Бригатиніб не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан матері вимагає проведення терапії цим лікарським засобом. Якщо жінка приймає бригатиніб під час вагітності або вона завагітніє під час проведення терапії цим лікарським засобом, вона повинна знати про його потенційну небезпеку для плоду.
Годування грудьми. Невідомо, чи екскретується бригатиніб у грудне молоко матері. Наявні дані не виключають можливість проникнення бригатинібу до грудного молока. Під час терапії бригатинібом годування грудьми слід припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.
Бригатиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Разом із тим, під час керування транспортними засобами або іншими механізмами слід дотримуватися обережності, оскільки під час застосування бригатинібу у пацієнтів можуть виникати порушення зору, запаморочення або втомлюваність.

інгібітори CYP3A. У дослідженнях in vitro було встановлено, що бригатиніб є субстратом CYP3A4/5.
У здорових осіб супутнє багаторазове застосування сильного інгібітора CYP3A — ітраконазолу в дозі 200  мг 2 р/добу та бригатинібу в однократній дозі 90  мг збільшувало С_max бригатинібу на 21%, AUC_0-∞ — на 101% (у 2 рази) та AUC_0-120 — на 82% (менш ніж у 2 рази) порівняно із монотерапією бригатинібом у дозі 90  мг 1 р/добу.
Слід уникати одночасного застосування бригатинібу із сильними інгібіторами CYP3A, включаючи деякі противірусні засоби (наприклад індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір), макролідні антибіотики (наприклад кларитроміцин, телітроміцин, тролеандоміцин), протигрибкові засоби (наприклад кетоконазол, вориконазол) та нефазодон.
Якщо неможливо уникнути одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A, дозу бригатинібу слід знизити приблизно на 50% (тобто зі 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг).
Після припинення застосування сильного інгібітора CYP3A слід поновити терапію бригатинібом у дозі, що добре переносилася до початку лікування сильним інгібітором CYP3A.
Помірні інгібітори CYP3A (наприклад дилтіазем та верапаміл) можуть збільшити AUC бригатинібу приблизно на 40%. У разі застосування бригатинібу у поєднанні із помірними інгібіторами CYP3A корекції дози не потрібно. Якщо бригатиніб застосовується одночасно з помірними інгібіторами CYP3A, за пацієнтами слід встановити ретельне спостереження.
Слід уникати вживання грейпфрутів або грейпфрутового соку, оскільки це може збільшити концентрацію бригатинібу у плазмі крові.
Інгібітори CYP2C8. У дослідженнях in vitro встановлено, що бригатиніб є субстратом CYP2C8.
У здорових осіб супутнє багаторазове застосування сильного інгібітора CYP2C8 — гемфіброзилу у дозі 600 мг 2 р/добу із бригатинібом у одноразовій дозі 90 мг зменшувало C_max бригатинібу на 41%, AUC_0-∞ — на 2% та AUC_0-120 — на 15%, порівняно з монотерапією бригатинібом у дозі 90 мг 1 р/добу.
Вплив гемфіброзилу на фармакокінетику бригатинібу не є клінічно значущим, а механізм зменшення експозиції бригатинібу є невідомим.
У разі одночасного застосування із сильними інгібіторами CYP2C8 корекції дози бригатинібу не потрібно.
Інгібітори P-gp та BCRP. У дослідженнях in vitro встановлено, що бригатиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP).
Враховуючи те, що бригатиніб має високу розчинність та високу проникність, інгібування P-gp та BCRP не призводить до клінічно значущих змін системної експозиції бригатинібу.
У разі одночасного застосування із інгібіторами P-gp та BCRP корекції дози бригатинібу не потрібно.
Індуктори CYP3A. У здорових осіб супутнє багаторазове застосування сильного індуктора CYP3A — рифампіцину в дозі 600 мг 2 р/добу із бригатинібом у одноразовій дозі 180 мг зменшувало C_max бригатинібу на 60%, AUC_0-∞ — на 80% (у 5 разів) та AUC_0-120 — на 80% (у 5 разів) порівняно із монотерапією бригатинібом у дозі 180 мг 1 р/добу.
Слід уникати одночасного застосування бригатинібу із сильними індукторами CYP3A, включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, рифабутин, фенобарбітал та звіробій.
Помірні індуктори CYP3A можуть зменшувати AUC бригатинібу приблизно на 50%.
Слід уникати одночасного застосування бригатинібу із помірними індукторами CYP3A, включаючи ефавіренз, модафініл, бозентан, етравірин та нафцилін.
Субстрати CYP3A. У дослідженнях in vitro на гепатоцитах встановлено, що бригатиніб є індуктором CYP3A4.
Клінічні дослідження взаємодій лікарських засобів із чутливими субстратами CYP3A не проводилися.
Бригатиніб здатний зменшувати концентрації у плазмі крові лікарських засобів, що одночасно застосовуються, метаболізм яких в основному здійснюється CYP3A. Тому слід уникати одночасного застосування бригатинібу із субстратами CYP3A із вузьким терапевтичним діапазоном, такими як альфентаніл, фентаніл, хінідин, циклоспорин, сиролімус, такролімус, оскільки їхня ефективність може знизитися.
Бригатиніб також здатний індукувати інші ферменти та транспортери (наприклад, CYP2C, P-gp) за допомогою тих самих механізмів, які відповідають за індукцію CYP3A (наприклад, активацію прегнан-X-рецептора).
Субстрати транспортера. Поєднане застосування бригатинібу із субстратами P-gp (наприклад, дигоксин, дабігатран, колхіцин, правастатин), BCRP (наприклад, метотрексат, розувастатин, сульфасалазин), транспортером органічних катіонів 1 (OCT1), білком екструзії лікарських засобів та токсинів 1 (MATE1) і 2K (MATE2K) може збільшити концентрації цих засобів у плазмі крові.
У разі одночасного застосування бригатинібу із субстратами цих транспортерів із вузьким терапевтичним діапазоном, такими як дигоксин, дабігатран, метотрексат, за пацієнтами слід встановити ретельне спостереження.

специфічний антидот при передозуванні бригатинібом невідомий. У разі передозування слід контролювати стан пацієнта щодо виникнення небажаних реакцій бригатинібу.