АМЛОДИПІН+ОЛМЕСАРТАН МЕДОКСОМІЛ (AMLODIPINUM+OLMESARTANUM MEDOXOMILUM)5 препаратів
Механізм дії. Фіксована комбінація антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ, олмесартану медоксомілу, та блокатора кальцієвих каналів, амлодипіну бесилату чинить адитивний антигіпертензивний ефект.
Ольмесартану медоксоміл є селективним антагоністом рецепторів ангіотензину II типу 1 (AT1). Олмесартану медоксоміл швидко перетворюється на фармакологічно активний метаболіт олмесартан. Ангіотензин ІІ є основним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і відіграє важливу роль у патофізіології АГ. Ефекти ангіотензину II включають вазоконстрикцію, стимуляцію синтезу та вивільнення альдостерону, серцеву стимуляцію та ниркову реабсорбцію натрію. Ольмесартан інгібує судинозвужувальні та альдостерон-вивільняючі ефекти ангіотензину II шляхом блокування його зв’язування з рецептором АТ1 у тканинах, включаючи гладкі м’язи судин та надниркові залози. Дія олмесартану не залежить від походження або шляху синтезу ангіотензину II. Селективний антагонізм рецепторів ангіотензину II (AT1) олмесартаном призводить до підвищення рівня реніну в плазмі крові та концентрації ангіотензину I і II і до незначного зниження концентрації альдостерону в плазмі крові. Застосування олмесартану медоксомілу при АГ спричиняє дозозалежне, тривале зниження АТ. Не було жодних доказів гіпотензії при прийомі першої дози, тахіфілаксії під час довготривалого лікування або рецидиву АГ після припинення терапії. При застосуванні олмесартану медоксомілу 1 раз на добу досягається ефективне та стійке зниження АТ протягом 24-годинного інтервалу дозування у пацієнтів з АГ. Одноразовий прийом добової дози призводив до такого ж зниження АТ, як і прийом тієї ж добової дози, розподіленої на 2 разові прийоми. При безперервному лікуванні максимальне зниження АТ досягається протягом 8 тижнів від початку терапії, при цьому значна частина ефекту зниження АТ спостерігається вже через 2 тижні лікування. Вплив олмесартану медоксомілу на смертність та захворюваність поки що не відомий.
Амлодипін є блокатором кальцієвих каналів, який пригнічує трансмембранний транспорт іонів кальцію через потенціалкеровані канали L-типу в серце і гладкі м’язи. Експериментальні дані показують, що амлодипін зв’язується як з дигідропіридиновими, так і з недигідропіридиновими ділянками зв’язування. Амлодипін є відносно судинно селективним і чинить більший вплив на клітини гладких м’язів судин, ніж на клітини серцевого м’яза. Антигіпертензивний ефект амлодипіну є результатом прямого розслаблюючого впливу на гладкі м’язи артерій, що знижує периферичний опір і, таким чином, АТ.
У пацієнтів з АГ амлодипін спричиняє дозозалежне, тривале зниження АТ. Не було жодних доказів гіпотензії першої дози, тахіфілаксії під час довготривалого лікування або рецидиву АГ після припинення терапії.
Після застосування терапевтичних доз у пацієнтів з АГ амлодипін призводить до ефективного зниження АТ в положенні лежачи, сидячи та стоячи. Тривале лікування амлодипіном не призводило до значних змін ЧСС або рівнів катехоламінів у плазмі крові. У пацієнтів з АГ з нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну знижують нирковий судинний опір і підвищують швидкість клубочкової фільтрації та фактичний нирковий плазмотік без зміни фракції фільтрації або протеїнурії. У гемодинамічних дослідженнях у пацієнтів із серцевою недостатністю та у клінічних дослідженнях з тестами на фізичне навантаження у пацієнтів із серцевою недостатністю II–IV класу за NYHA амлодипін не призводив до клінічного погіршення за показниками фізичної працездатності, фракції викиду лівого шлуночка та клінічних симптомів. Плацебо-контрольоване дослідження (PRAISE) за участю пацієнтів із серцевою недостатністю III–IV ступеня за NYHA, які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ, показало, що амлодипін не призводить до підвищення ризику летальності або підвищення комбінованого ризику летальності та захворюваності для пацієнтів із серцевою недостатністю. Довготривале плацебо-контрольоване дослідження (PRAISE 2) показало, що амлодипін не впливає на смертність від усіх причин або серцево-судинну смертність у пацієнтів із серцевою недостатністю III–IV ступеня за NYHA без клінічних симптомів або об’єктивних ознак основного ішемічного захворювання, які лікувалися стабільними дозами інгібіторів АПФ, препаратів наперстянки та діуретиків. У цій групі пацієнтів лікування амлодипіном асоціювалося зі збільшенням кількості повідомлень про набряк легенів, але без суттєвої різниці у частоті погіршення серцевої недостатності порівняно з плацебо.
Фармакокінетика.
Олмесартану медоксоміл.
Всмоктування та розподіл. Олмесартану медоксоміл є проліками. Під час всмоктування в ШКТ він швидко перетворюється на фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та крові портальної вени. Інтактний олмесартану медоксоміл або інтактний бічний ланцюг медоксомілу не був виявлений у плазмі крові або калі. Середня абсолютна біодоступність олмесартану з таблетованого препарату становила 25,6%.
Середня Cmax олмесартану в плазмі крові досягається приблизно через 2 год після перорального застосування олмесартану медоксомілу. Концентрації олмесартану в плазмі крові зростають майже лінійно зі збільшенням разової пероральної дози приблизно до 80 мг.
Їжа має мінімальний вплив на біодоступність олмесартану. Тому олмесартану медоксоміл можна приймати як з їжею, так і без неї. Клінічно значущих гендерних відмінностей у фармакокінетиці олмесартану не спостерігалося. Ольмесартан активно зв’язується (99,7%) з білками плазми крові, але потенціал клінічно значущих взаємодій, опосередкованих витісненням, між олмесартаном та іншими лікарськими засобами, що активно зв’язуються з білками крові, які додатково застосовуються, є низьким (що також підтверджується відсутністю клінічно значущої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином). Зв’язування олмесартану з клітинами крові є незначним. Середній об’єм розподілу після в/в введення низький (16–29 літрів).
Біотрансформація та елімінація. Загальний плазмовий кліренс олмесартану загалом становив 1,3 л/год (коефіцієнт варіації 19%) і був відносно низьким порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/год). Після прийому разової пероральної дози олмесартану медоксомілу, міченого 14C, 10–16% введеної радіоактивності виводилося із сечею (переважна більшість протягом 24 год після прийому); решта виводилася з калом. Виходячи з системної доступності 25,6%, можна розрахувати, що абсорбований олмесартан виводиться як нирками (приблизно 40%), так і гепатобіліарним шляхом (приблизно 60%). Весь радіоактивно мічений олмесартан медоксоміл була ідентифікований як олмесартан. Інших значущих метаболітів виявлено не було. Ентерогепатична реабсорбція олмесартану є мінімальною. Оскільки значна частина олмесартану виводиться з жовчю, його застосування протипоказане пацієнтам з обструкцією жовчовивідних шляхів.
Після багатократного перорального застосування кінцевий Т½ олмесартану становить від 10 до 15 годин. Стаціонарний стан досягається після кількох прийомів, і через 14 днів багатократного прийому не виявляється подальшого накопичення. Нирковий кліренс становить приблизно 0,5–0,7 л/год і не залежить від дози.
Амлодипін
Всмоктування та розподіл. Після перорального застосування терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується, Cmax в крові досягаються через 6–12 год після прийому. Абсолютна біодоступність у людини становить приблизно 64–80%. Об’єм розподілу становить близько 21 л/кг. In vitro було продемонстровано, що приблизно 97,5% циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.
Біодоступність амлодипіну не залежить від прийому їжі.
Біотрансформація та елімінація. Кінцевий Т½ з плазми крові становить від 35 до 50 год, що дозволяє приймати препарат 1 раз на добу. Амлодипін значною мірою метаболізується в печінці до неактивних метаболітів. Із сечею виводиться 10% речовини у незміненому вигляді та 60% у вигляді метаболітів.
Лікування есенціальної АГ у дорослих пацієнтів, АТ яких не вдається адекватно контролювати за допомогою олмесартану медоксомілу або амлодипіну у вигляді монотерапії.
Дозування
Дорослі
Рекомендована доза фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін становить 1 таблетка на добу.
Фіксовану комбінацію олмесартану медоксоміл/амлодипін у дозі 20 мг/5 мг можна застосовувати пацієнтам, у яких АТ не вдається адекватно контролювати за допомогою 20 мг олмесартану медоксомілу або 5 мг амлодипіну, які застосовуються як монотерапія.
Фіксовану комбінацію олмесартану медоксоміл/амлодипін у дозі 40 мг/5 мг можна застосовувати пацієнтам, у яких АТ не вдається адекватно контролювати за допомогою фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін у дозі 20 мг/5 мг.
Фіксовану комбінацію олмесартану медоксоміл/амлодипін у дозі 40 мг/10 мг можна застосовувати пацієнтам, АТ яких неможливо адекватно контролювати за допомогою фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін у дозі 40 мг/5 мг.
Перед переходом на фіксовану комбінацію рекомендується поступове титрування дози окремих компонентів. Якщо це клінічно виправдано, можна розглянути можливість прямого переходу з монотерапії на фіксовану комбінацію.
Пацієнти похилого віку (65 років і старше). Як правило, корекція дози для людей похилого віку не потрібна, але збільшення дози слід проводити з обережністю. Якщо підвищення до максимальної дози 40 мг олмесартану медоксомілу на добу є необхідним, слід ретельно контролювати АТ.
Порушення функції нирок. Для пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну 20–60 мл/хв) максимальна доза становить 20 мг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу, оскільки досвід застосування вищих доз для цієї групи пацієнтів обмежений.
Застосування фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <20 мл/хв) не рекомендується. Пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок рекомендується проводити моніторинг рівнів калію та креатиніну.
Порушення функції печінки. Фіксовану комбінацію олмесартану медоксоміл/амлодипін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня.
Пацієнтам з помірними порушеннями функції печінки рекомендується початкова доза 10 мг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу. Не слід перевищувати максимальну дозу 20 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з порушеннями функції печінки, які також приймають діуретики та/або інші антигіпертензивні препарати, рекомендується ретельний моніторинг АТ та функції нирок. Досвіду застосування олмесартану медоксомілу пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки немає.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки Т½ амлодипіну збільшується, як і у випадку з усіма блокаторами кальцієвих каналів. Оскільки рекомендації щодо дозування не встановлені, фіксовану комбінацію олмесартану медоксоміл/амлодипін слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам. Фармакокінетика амлодипіну не досліджувалася у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки лікування слід розпочинати з найнижчої дози амлодипіну та повільно її титрувати. Застосування фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки протипоказане.
Діти та підлітки. Безпека та ефективність застосування фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін дітям та підліткам віком до 18 років не встановлена.
Підвищена чутливість до олмесартану медоксомілу/амлодипін, похідних дигідропіридину. II та III триместр вагітності. Тяжкі порушення функції печінки та обструкція жовчовивідних шляхів. Одночасне застосування фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін з аліскіреновмісними препаратами протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2).
Через вміст амлодипіну, фіксована комбінація олмесартану медоксоміл/амлодипін також протипоказана пацієнтам з:
– тяжкою гіпотензією;
– шоком (включаючи кардіогенний шок);
– обструкцією відтоку з лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз високого ступеня);
– гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.
Комбінація олмесартану медоксомілу/амлодипін: часті: запаморочення, головний біль, втома, набряки, периферичні та/або компресійні набряки; нечасті: гіперкаліємія, зниження лібідо, гіпестезія, летаргія, парестезія, позиційне запаморочення, запаморочення, відчуття серцебиття, тахікардія, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, кашель, задишка, запор, сухість у роті, диспепсія, нудота, біль у верхній частині живота, висипання, висип, біль у спині, диспепсія. гіпотензія, кашель, задишка, запор, сухість у роті, диспепсія, нудота, біль у верхній частині живота, блювання, висип, біль у спині, м’язові спазми, біль у кінцівках, полакіурія, еректильна дисфункція/імпотенція, астенія, підвищення рівня креатиніну/КФК та сечової кислоти в крові, зниження рівня калію в крові, підвищення рівня γ-глутамілтрансферази; рідко: алергічна реакція/гіперчутливість до амлодипіну, непритомність, гіперемія обличчя, кропив’янка, набряк обличчя.
Монотерапія олмесартаном: часті: гіпертригліцеридемія, гіперурикемія, бронхіт, кашель, фарингіт, риніт, біль у животі, діарея, диспепсія, гастроентерит, нудота, підвищення рівня печінкових ферментів, артрит, біль у спині та кістках, гематурія, інфекція сечовивідних шляхів, біль у грудях. Інфекція сечовивідних шляхів, біль у грудях, втома, грипоподібні симптоми, біль, підвищення рівня КФК та сечовини в крові; нечасто: тромбоцитопенія, анафілактична реакція, стенокардія, стенокардія, алергічний дерматит, екзантема, свербіж, висип, кропив’янка, міалгія, набряк обличчя, нездужання; рідко: гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, набряки, м’язові спазми, гостра ниркова недостатність, млявість, підвищення рівня креатиніну в крові; дуже рідко: спру-подібна ентеропатія; частота невідома: аутоімунний гепатит.
Монотерапія амлодипіном: дуже поширені: набряки; поширені: сонливість, порушення зору (в т.ч. двоїння в очах). прискорене серцебиття, задишка, припливи крові до обличчя, набряк щиколоток, порушення функції кишечнику (включаючи діарею та запор), диспепсія, м’язові спазми, астенія; непоширені: депресія, безсоння, дратівливість, коливання настрою (включаючи тривожність), припливи крові, порушення смаку, порушення сну, непритомність, тремор, шум у вухах, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь), алопеція, гіпергідроз, пурпура, зміна забарвлення шкіри, пурпура, зміна кольору шкіри, кропив’янка, артралгія, збільшення частоти сечовипускання, порушення спорожнення сечового міхура, ніктурія, гінекомастія, біль у грудях, біль, збільшення та зменшення маси тіла; рідко: сплутаність свідомості; дуже рідко: лейкоцитопенія, алергічна реакція/гіперчутливість до препарату, гіперглікемія, АГ, периферична нейропатія, серцевий напад, нейропатія, інфаркт міокарда, васкуліт, гастрит, гіперплазія ясен, панкреатит, гепатит, жовтяниця, мультиформна еритема, дерматит, фоточутливість, набряк Квінке, окремі випадки екстрапірамідного синдрому; частота невідома: екстрапірамідна хвороба, токсичний епідермальний некроліз.
Симптоматична гіпотензія може виникнути, особливо після першої дози, у пацієнтів з дефіцитом об’єму рідини та/або натрію внаслідок лікування високими дозами діуретиків, дієти з низьким вмістом солі, діареї або блювання. Рекомендується відкоригувати дефіцит об’єму та/або натрію перед застосуванням фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін або здійснювати ретельний медичний нагляд на початку лікування.
У пацієнтів, судинний тонус і функція нирок яких залежать переважно від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, пацієнти з тяжкою декомпенсованою серцевою недостатністю або основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування іншими лікарськими засобами, що впливають на цю систему, такими як антагоністи рецепторів ангіотензину II, було пов’язане з виникненням гострої гіпотензії, азотемії, олігурії або, у поодиноких випадках, гострою нирковою недостатністю.
Якщо пацієнти з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії в єдиній нирці лікуються препаратами, які впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, існує підвищений ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності.
Якщо фіксовану комбінацію олмесартану медоксоміл/амлодипін застосовують пацієнтам з порушеннями функції нирок, рекомендується регулярний моніторинг рівня калію та креатиніну в плазмі крові.
Не рекомендується застосовувати фіксовану комбінацію олмесартану медоксоміл/амлодипін пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <20 мл/хв). Немає досвіду застосування фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, або пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (тобто кліренс креатиніну <12 мл/хв).
Існують дані, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендується.
Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Експозиція амлодипіну та олмесартану медоксомілу підвищується у пацієнтів з порушеннями функції печінки.
Фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості.
Для пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки доза олмесартану медоксомілу не повинна перевищувати 20 мг.
Пацієнтам з порушеннями функції печінки терапію амлодипіном слід розпочинати з нижньої межі діапазону дозування. Слід дотримуватися обережності як на початку терапії, так і при підвищенні дози. Застосування препарату фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки протипоказане.
Вагітність.
Дані щодо застосування фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін вагітним відсутні. Дослідження на тваринах щодо репродуктивної токсичності фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін не проводилися.
Период годування груддю
Ольмесартан проникає у молоко лактуючих щурів. Однак невідомо, чи проникає олмесартан у грудне молоко людини.
Амлодипін проникає у грудне молоко людини. Частка материнської дози, яка проникає в організм немовляти, за оцінками, знаходиться в інтерквартильному діапазоні від 3 до 7%, з максимальним значенням 15%. Невідомо, чи впливає амлодипін на немовлят.
Фіксовану комбінацію олмесартану медоксоміл/амлодипін не рекомендується застосовувати у період годування груддю; перевага надається альтернативній антигіпертензивній терапії з більш придатним профілем безпеки для застосування у період годування груддю, особливо якщо новонароджені або недоношені діти перебувають на грудному вигодовуванні.
Фертильність
У деяких пацієнтів, які лікувалися блокаторами кальцієвих каналів, спостерігалися оборотні біохімічні зміни головки сперматозоїдів. Клінічних даних щодо можливого впливу амлодипіну на фертильність поки що недостатньо. Дослідження на щурах показало вплив на фертильність самців тварин.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Фіксована комбінація олмесартану медоксоміл/амлодипін може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Пацієнти, які приймають антигіпертензивні препарати, можуть іноді відчувати запаморочення, головний біль, нудоту або втому, що може погіршити їх здатність реагувати. У цьому випадку рекомендується дотримуватися обережності, особливо на початку лікування.
Антигіпертензивний ефект фіксованою комбінацією олмесартану медоксоміл/амлодипін може посилюватися при одночасному застосуванні інших антигіпертензивних засобів (наприклад, α-блокаторів, діуретиків).
Дані клінічних досліджень показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену пов’язана з більшою частотою побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням одного препарату, що діє на РААС.
Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію, калієвмісних замінників солі або інших лікарських засобів, що можуть підвищувати рівень калію (наприклад гепарину, інгібіторів АПФ), може призвести до підвищення рівня калію в плазмі крові. Якщо препарати, що впливають на рівень калію, призначаються одночасно з фіксованою комбінацією олмесартану медоксоміл/амлодипін, рекомендується контролювати рівень калію у плазмі крові.
Повідомлялося про оборотне підвищення рівня літію у плазмі крові та токсичність при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ та, у рідкісних випадках, з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Тому одночасне застосування фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін та літію не рекомендується. Якщо така комбінація виявляється необхідною, рекомендується ретельно контролювати рівень літію у плазмі крові.
При одночасному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II з НПЗП можливе послаблення антигіпертензивного ефекту.
Крім того, одночасне застосування НПЗП та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ може підвищити ризик погіршення функції нирок та призвести до підвищення рівня калію у плазмі крові. Тому пацієнтам рекомендується контролювати функцію нирок на початку комбінованого лікування та вживати достатню кількість рідини.
Одночасний прийом фіксованої комбінації олмесартану медоксоміл/амлодипін з колесевеламом знижує системну експозицію та Cmax олмесартану у плазмі крові, а також зменшує Т½. Прийом олмесартану медоксомілу не менше ніж за 4 год до прийому колесевеламу знижує ефект взаємодії. Тому слід розглянути можливість прийому олмесартану медоксомілу не менше ніж за 4 год до прийому колесевеламу.
Додаткова інформація
Після прийому антациду (алюмінію гідроксид магнію) спостерігалося незначне зниження біодоступності олмесартану.
Олмесартан медоксоміл не чинив істотного впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку варфарину або фармакокінетику дигоксину.
Одночасне застосування олмесартану медоксомілу та правастатину не чинило клінічно значущого впливу на фармакокінетику цих двох препаратів у здорових добровольців.
Олмесартан не чинив клінічно значущого впливу на ферменти цитохрому P450 людини 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4 in vitro. Він не чинив або чинив мінімальний індукційний ефект на активність цитохрому P450 у щурів. Клінічно значущих взаємодій між олмесартаном та препаратами, що метаболізуються через вищезазначені ферменти цитохрому P450, не очікується.
Одночасне застосування амлодипіну із сильними або помірними інгібіторами CYP 3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові препарати, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного підвищення експозиції амлодипіну. Клінічні наслідки зміни фармакокінетики можуть бути більш вираженими у літніх людей. Підвищується ризик розвитку гіпотензії. Рекомендується ретельний нагляд за пацієнтами, тому може знадобитися коригування дози.
Одночасне застосування відомих індукторів CYP 3A4 може призвести до зміни рівня амлодипіну у плазмі крові. Тому слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозу, як під час, так і після одночасного прийому сильних індукторів CYP 3A4 (наприклад, рифампіцину, звіробою).
Не рекомендується одночасне застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки це може збільшити біодоступність амлодипіну у деяких пацієнтів. Це призведе до посиленого зниження АТ.
Антигіпертензивний ефект амлодипіну доповнює антигіпертензивний ефект інших препаратів, що знижують АТ.
Амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину у дослідженнях клінічної взаємодії.
Симвастатин: одночасне застосування повторних доз амлодипіну по 10 мг з 80 мг симвастатину призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно з прийомом тільки симвастатину. У пацієнтів, які приймають амлодипін, доза симвастатину має бути обмежена 20 мг на добу.
Такролімус: існує ризик підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном. Щоб уникнути токсичності такролімусу, необхідно контролювати рівень такролімусу у крові у пацієнтів, які отримують лікування такролімусом і приймають амлодипін, та за необхідності коригувати дозу такролімусу.
Інгібітори mTOR (механічної мішені рапаміцину): інгібітори mTOR, такі як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є субстратами CYP 3A, а амлодипін - слабкий інгібітор CYP 3A. При одночасному застосуванні з інгібіторами mTOR амлодипін може посилювати вплив інгібіторів mTOR.
Циклоспорин: у проспективному дослідженні за участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, при одночасному застосуванні з амлодипіном спостерігалося підвищення рівня циклоспорину в середньому на 40%. Одночасне застосування фіксованою комбінацією олмесартану медоксоміл/амлодипін з циклоспорином може призвести до збільшення впливу циклоспорину.
При одночасному застосуванні необхідно контролювати рівень циклоспорину та за необхідності знижувати дозу циклоспорину.
Симптоми. Досвіду передозування фіксованою комбінацію олмесартану медоксоміл/амлодипін немає.
Найімовірнішими наслідками передозування олмесартану медоксомілу є артеріальна гіпотензія та тахікардія. Брадикардія може виникнути, якщо відбулася парасимпатична (вагусна) стимуляція. Передозування амлодипіном може призвести до надмірної периферичної вазодилатації з вираженою гіпотензією та можливою рефлекторною тахікардією. Повідомлялося про виражену та потенційно тривалу системну гіпотензію, аж до шоку з летальним наслідком.
Рідко повідомлялося про некардіогенний набряк легенів як наслідок передозування амлодипіном, який може проявлятися із затримкою (24–48 год після прийому) і потребувати вентиляційної підтримки. Ранні реанімаційні заходи (включаючи надлишок рідини) для підтримання кровотоку та серцевого викиду можуть бути пусковим механізмом.
Лікування. Якщо прийом відбувся нещодавно, можна спробувати промити шлунок. У здорових осіб застосування активованого вугілля одразу або протягом 2 год після прийому амлодипіну значно знижувало абсорбцію амлодипіну.
У випадках клінічно значущої гіпотензії внаслідок передозування фіксованою комбінацію олмесартану медоксоміл/амлодипін необхідна активна підтримка серцево-судинної системи. Це включає ретельний моніторинг серцевої та легеневої функції, підняття нижніх кінцівок, моніторинг ОЦК та діурезу. Судинозвужувальні засоби можут бути корисним для нормалізації судинного тонусу та АТ, за умови відсутності протипоказань до його застосування. В/в введення глюконату кальцію може бути корисним для усунення наслідків блокади кальцієвих каналів.
Оскільки амлодипін сильно зв’язується з білками плазми крові, діаліз навряд чи буде успішним. Немає даних щодо діалізуємості олмесартану.