лечение препаратом Нейпоген проводится только под контролем онколога или гематолога, имеющего опыт применения Г-КСФ при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, где есть возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Меры предосторожности
а) Рост злокачественных клеток
Г-КСФ может вызвать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут отмечать in vitro и для некоторых немиелоидных клеток.
Безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлены. Ввиду возможности опухолевого роста применять препарат Нейпоген при любых злокачественных заболеваниях миелоидного характера необходимо с осторожностью.
В клинических исследованиях не установлено, способствует ли препарат Нейпоген трансформации миелодиспластических синдромов в острый миелобластный лейкоз. При любом предопухолевом миелоидном заболевании применять препарат Нейпоген необходимо с осторожностью.
б) Больные с онкологической патологией
Лейкоцитоз: менее чем у 5% больных, получавших препарат Нейпоген в дозах >300 000 (3 мкг)/кг/сут, количество лейкоцитов увеличивалось до 100·10⁹/л и больше. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не отмечено. Однако, учитывая возможный риск, связанный с выраженным лейкоцитозом, во время лечения препаратом Нейпоген необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов в периферической крови. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50·10⁹/л, препарат Нейпоген следует немедленно отменить. Если препарат Нейпоген применяется для мобилизации клеток-предшественников периферической крови, его отменяют в том случае, когда количество лейкоцитов превысит 70·10⁹/л.
Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией: особую осторожность следует соблюдать при применении препарата у больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов оказывают более выраженное токсическое действие, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические побочные эффекты (см. инструкции для применения конкретных химиопрепаратов).
Монотерапия препаратом Нейпоген не предотвращает тромбоцитопении и анемии, которые обусловлены миелосупрессивной химиотерапией. Ввиду возможности применения химиопрепаратов в высоких дозах (например полные дозы согласно схемам) у больного существует большой риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызвать тяжелую тромбоцитопению.
Применение клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью препарата Нейпоген, уменьшало выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Другие меры предосторожности
При возникавших случаях остеопороза, которые отмечали при длительной терапии, больным остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Нейпоген более 6 мес, показан контроль минеральной плотности костной ткани.
Повышенная гематопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным позитивным изменениям при визуализации костей, что следует учитывать при интерпретации результатов.
В редких случаях (>0,01 и <0,1%) после введения Г-КСФ сообщалось о побочных реакциях со стороны легких — интерстициальной пневмонии. Пациенты с легочными инфильтратами или пневмонией в недавнем анамнезе могут иметь повышенный риск осложнений. Возникновение симптомов со стороны легких (кашель, лихорадка и одышка в сочетании с признаками рентгенологических инфильтративных изменений легких), ухудшение функции легких и увеличение количества нейтрофилов могут быть предварительными симптомами респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таких случаях препарат Нейпоген следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Существует ограниченный опыт применения препарата Нейпоген у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и/или почек (см. Фармакокинетика).
Действие препарата Нейпоген у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Препарат Нейпоген увеличивает число нейтрофилов периферической крови путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных со сниженным содержанием клеток-предшественников (например подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) эффект может быть ниже.
Наследственная непереносимость фруктозы: препарат Нейпоген содержит сорбит в концентрации 50 мг/мл. Маловероятно, что в результате монотерапии препаратом Нейпоген в организм попадет достаточное количество сорбита для развития клинически значимой токсической реакции. Однако пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы его следует применять с осторожностью.
в) Больные с тяжелой хронической нейтропенией
Трансформация в лейкоз или предлейкоз: особое внимание следует уделять диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения необходимо провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
У больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костмана), которые получали препарат Нейпоген, отмечено незначительное количество случаев (12,1% на протяжении 5 лет) развития миелодиспластических синдромов и лейкоза. Миелодиспластический синдром и лейкоз — естественные осложнения данного заболевания; их связь с приемом препарата Нейпоген не определена. У 12% пациентов с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях выявляли аномалии, в том числе моносемию 7. Если у больных с синдромом Костманна выявляют цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу продолжения терапии препаратом Нейпоген; в случае развития миелодиспластического синдрома или лейкоза Нейпоген следует отменить. До настоящего времени не установлено, способствует ли продолжительное лечение препаратом Нейпоген у больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) развитию лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Применение у детей с тяжелой хронической нейтропенией или злокачественными опухолями. 65% пациентов, получавших лечение по поводу тяжелой хронической нейтропении в клинических исследованиях, были в возрасте до 18 лет. Доказана эффективность лечения у детей в возрасте до 18 лет, большую часть которых составляли пациенты с врожденной нейтропенией. Профиль безопасности препарата Нейпоген у детей при лечении тяжелой хронической нейтропении не отличается от такового у взрослых. Результаты клинических исследований у детей свидетельствуют, что безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген подобны таковым у взрослых и детей, получающих миелосупрессивную химиотерапию.
Анализ крови: необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения препаратом Нейпоген. Если у больного появляется тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно <100·10⁹/л, следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении его дозы. Отмечают также другие изменения клеточного состава крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемию и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников. Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз (9,1%) были выявлены при длительном наблюдении (более 5 лет) у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Неизвестно, связана ли указанная патология с лечением.
Прочее: следует исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения препаратом Нейпоген. Во время клинических исследований у 31% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией при пальпации выявляли спленомегалию. Увеличение объема органа определялось вскоре после начала лечения и имело тенденцию к стабилизации. Выявлено, что повышение дозы замедляло или останавливало увеличение селезенки; у 3% больных требовалась спленэктомия. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно. Для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно пальпаторного исследования.
У небольшого числа больных отмечали гематурию и протеинурию. Для их контроля следует регулярно проводить анализ мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
г) Больные, которым проводится мобилизация клеток-предшественников периферической крови
Мобилизация: проспективных рандомизированных исследований по сравнению двух методов мобилизации (только филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) у одного и того же контингента больных не проводили. Степень расхождения результатов между отдельными больными и результатами лабораторного определения количества CD34⁺-клеток показывает, что прямое сравнение разных исследований затруднено. Поэтому оптимальный метод порекомендовать сложно. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения конкретного пациента.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации клеток-предшественников периферической крови до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0·10⁶ CD34⁺/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.
Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались на протяжении длительного времени до попытки мобилизации клеток-предшественников, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина сочетанно с препаратом Нейпоген оказалось эффективным при активации клеток-предшественников. Если планируется пересадка периферических клеток-предшественников, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание необходимо обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозовой химиотерапии. Если результатов мобилизации согласно вышеприведенным критериям недостаточно, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения, которые не требуют использования клеток-предшественников.
Оценка выхода клеток-предшественников: оценивая количество клеток-предшественников, мобилизованных у больных при применении препарата Нейпоген, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34⁺-клеток различаются в зависимости от используемой методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям относительно их количества, основанного на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Статистический анализ зависимости между числом введенных CD34⁺-клеток и темпом нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии указывает на сложную, но стабильную зависимость.
В данное время общепринятое минимальное значение выхода CD34⁺-клеток не определено. Рекомендуемое значение минимального выхода, равное или превышающее 2,0·10⁶ CD34⁺-клеток/кг, основано на опубликованной тактике, использование которой привело к достаточному восстановлению картины крови. Выход, который превышает это значение, вероятно, сопровождается более быстрой нормализацией.
д) Мобилизация клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров
Процедуры мобилизации и афереза клеток следует проводить в специализированном центре. Мобилизация клеток-предшественников возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно гематологических показателей донора, критериям выбора. Транзиторный лейкоцитоз (>50·10⁹/л) отмечали у 41% здоровых доноров, >75·10⁹/л — у 2% здоровых доноров. Транзиторная тромбоцитопения (<100·10⁹/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза выявлена у 35% доноров. Кроме того, зарегистрированы 2 случая тромбоцитопении <50·10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.
При необходимости проведения более одного лейкафереза необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно когда количество тромбоцитов <100·10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество нейтрофилов <75·10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или при нарушениях гомеостаза. Препарат Нейпоген следует отменить или снизить дозу, если количество лейкоцитов >70·10⁹/л.
У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.
Учитывая одиночные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).
В данное время длится продолжительное наблюдение за безопасностью применения препарата Нейпоген у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4 лет после назначения препарата Нейпоген. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг продолжительной безопасности применения препарата у здоровых доноров.
Особые указания для реципиентов алогенных клеток-предшественников, полученных при применении препарата Нейпоген
Применение аллогенного трансплантата может ассоциироваться с повышением риска развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
е) Нейтропения при ВИЧ-инфекции
При лечении препаратом Нейпоген необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное количество нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно на протяжении первых нескольких дней, потом 2 раза в неделю на протяжении первых 2 нед и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебания значений абсолютного количества нейтрофилов для определения действительного максимального их снижения забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.
Больным с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например комплексом Micobacterium avium) или с опухолевыми поражениями костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией этих состояний.
ж) Другие меры предосторожности
У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно проводить анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.
Больным с сопутствующей костной патологией, с остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Нейпоген на протяжении более 6 мес, может быть показан контроль плотности костной ткани.
Исследований относительно применения препарата Нейпоген у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводилось, поэтому его назначение пациентам этой группы не рекомендуется.
Действие препарата Нейпоген у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Препарат Нейпоген увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов путем влияния, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофильных гранулоцитов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников (например получавших интенсивную лучевую терапию или химиотерапию) степень повышения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть более низкой.
Влияния препарата Нейпоген на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.
Препарат Нейпоген содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.
При возникновении респираторного дистресс-синдрома у взрослых препарат отменяют и назначают соответствующее лечение.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения препарата Нейпоген в период беременности не установлена. В исследованиях на животных данных относительно наличия тератогенных свойств у препарата Нейпоген не получено. У кролей отмечена повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития не выявлено. При назначении препарата Нейпоген беременным следует соотносить ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.
Неизвестно, проникает ли препарат Нейпоген в грудное молоко, поэтому применять Нейпоген в период кормления грудью не рекомендуется.
Дети
Цитотоксическая химиотерапия. Безопасность и эффективность препарата Нейпоген подобны у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.
У пациентов, которым проводится миелосупрессивная или миелоаблативная терапия после аутологенной трансплантации костного мозга. Безопасность и эффективность препарата Нейпоген не изучали у здоровых доноров в возрасте до 16 лет.
У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Безопасность и эффективность препарата Нейпоген у новорожденных не установлена. Длительное применение показано детям с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией с абсолютным числом нейтрофилов <0,5·10⁹/л и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности событий, связанных с инфекциями (см. Способ применения и дозы).
Применение у детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями. 65% пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании, были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения очевидна для пациентов этой возрастной группы, при этом у большинства из них отмечали врожденную нейтропению. Не отмечено разницы в профиле безопасности у детей, получавших лечение по поводу тяжелой хронической нейтропении.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не отмечено влияния препарата Нейпоген на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.