Эуфиллин-Н 200 (Euphyllinum-N 200)
Теофиллин - 2 %
фармакодинамика. Эуфиллин — бронхолитическое, спазмолитическое средство группы метилксантинов (производное пурина).
Механизм бронхолитического действия обусловлен способностью теофиллина блокировать аденозиновые рецепторы, неселективно ингибировать фермент ФДЭ и повышать тем самым концентрацию циклического 3’,5’-АМФ (цАМФ) в тканях, угнетать транспорт ионов кальция через медленные каналы клеточных мембран и уменьшать его выход из внутриклеточных депо. Теофиллин тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления, увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы и улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц.
Оказывает выраженный бронхолитический эффект, обусловленный непосредственным расслаблением гладких мышц бронхов. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в плазме крови.
Нормализует дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты; стимулирует центр дыхания. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.
Тормозит агрегацию тромбоцитов (ингибирует фактор активации тромбоцитов и простагландина Е2), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.
Оказывает стимулирующее влияние на ЦНС и деятельность сердца, увеличивает силу и ЧСС, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом — сосудов мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути.
Терапевтические эффекты развиваются через 5–15 мин после в/в инъекции.
Фармакокинетика. Биодоступность — 80–100%. Связывание с белками плазмы крови — 40–60%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями печени связывание с белками снижено.
Проникает через ГЭБ и плацентарный барьеры, в цереброспинальную жидкость, слюну, мокроту и другие секреты организма, определяется в грудном молоке. Метаболизируется в печени (90%) с участием нескольких изоферментов цитохрома P450 (наиболее важный — СYР 1A2). Основные метаболиты — 1,3-диметилмочевая кислота (обладает фармакологической активностью, уступающей теофиллину в 2–5 раз) и 3-метилксантин. Кофеин является активным метаболитом и образуется в небольших количествах, за исключением недоношенных новорожденных и детей в возрасте до 6 мес, у которых возникает существенное его накопление в организме (из-за длительного T½). У детей в возрасте старше 6 лет и взрослых феномен кумуляции кофеина отсутствует.
Выделяется почками в виде метаболитов и в неизмененном виде (у взрослых — 7–13% введенной дозы, у детей — 50%).
Вследствие значительных индивидуальных различий скорости печеночного метаболизма теофиллина, выраженной вариабельностью значений характеризуются его клиренс, концентрация в плазме крови и T½. Скорость метаболизма теофиллина в печени зависит от возраста, пристрастия к курению табака, диеты, сопутствующих заболеваний, одновременно проводимой лекарственной терапии.
T½ у взрослых пациентов с БА практически без патологических изменений со стороны других органов и систем и некурящих — 6–12 ч, у курящих — 4–5 ч. T½ удлиняется у больных алкоголизмом, сердечной недостаточностью, легочно-сердечной недостаточностью, «легочным» сердцем, при нарушении функции печени и почек, отеке легких, хроническом обструктивном бронхите, у пациентов пожилого возраста. Общий клиренс снижен у детей в возрасте до 1 года, больных с лихорадкой, выраженной дыхательной недостаточностью, печеночной и сердечной недостаточностью, при вирусных инфекциях, у пациентов в возрасте старше 55 лет.
Оптимальные терапевтические концентрации теофиллина в плазме крови составляют: для достижения бронхолитического эффекта — 10–20 мкг/мл, для возбуждающего эффекта на дыхательный центр — 5–10 мкг/мл. При более низких концентрациях терапевтическое действие выражено слабо, при высоких — не отмечается значительного усиления терапевтического действия, в то время как существенно повышается риск развития побочных эффектов.
бронхообструктивный синдром при БА, бронхите, эмфиземе легких, нарушениях со стороны дыхательного центра (ночное пароксизмальное апноэ), «легочное сердце».
дозу препарата подбирают индивидуально, учитывая возможность разной скорости введения. Если пациент принимает препараты теофиллина перорально, дозу теофиллина для парентерального введения снижают.
При введении препарата пациент находится в положении лежа; врач контролирует АД, ЧСС, частоту дыхания и общее состояние больного.
Р-р готовят непосредственно перед применением — для в/в струйного введения разовую дозу препарата предварительно разводят в 10–20 мл 0,9% р-ра натрия хлорида; для в/в капельного введения разовую дозу препарата предварительно разводят в 100–150 мл 0,9% р-ра натрия хлорида.
В/в струйно вводят медленно (в течение не менее 5 мин), в/в капельно — со скоростью 30–50 капель/мин.
При введении препарата дозу рассчитывают на теофиллин в милиграммах, учитывая, что 1 мл Эуфиллина-Н 200 содержит 20 мг теофиллина.
Взрослым в/в струйно вводят в суточной дозе 10 мг/кг массы тела (в среднем — 600–800 мг), разделенных на три введения. При кахексии и у лиц с исходной низкой массой тела суточную дозу снижают до 400–500 мг, при этом во время первого введения вводят не более 200–250 мг. При появлении ускоренного сердцебиения, головокружения или тошноты скорость введения снижают или переходят на введение в/в капельно.
Детям в возрасте старше 14 лет: в/в капельно в дозе 2–3 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза для детей в возрасте старше 14 лет — 3 мг/кг.
Максимальные суточные дозы, которые можно применять без контроля концентрации теофиллина в плазме крови: дети в возрасте 3–9 лет — 24 мг/кг, 9–12 лет — 20 мг/кг, 12–16 лет — 18 мг/кг, пациенты старше 16 лет — 13 мг/кг (или 900 мг).
Высшие дозы для взрослых. В/в: разовая — 250 мг, суточная — 500 мг.
Высшие дозы для детей. В/в: разовая — 3 мг/кг.
Длительность лечения зависит от тяжести и течения болезни, чувствительности к препарату и составляет от нескольких дней до 2 нед (но не более 14 дней).
повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата, в том числе к другим производным ксантина (кофеин, пентоксифиллин, теобромин), отек легких, выраженная артериальная гипер- и гипотензия, распространенный атеросклероз сосудов, острая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, тахиаритмия, эпилепсия, повышенная судорожная готовность, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, неконтролируемый гипотиреоз, гипертиреоз, тиреотоксикоз, сепсис, кровотечение в анамнезе, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, период беременности и кормления грудью.
со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возбуждение, беспокойство, нарушение сна, головная боль, головокружение, тремор, раздражительность, судороги, галлюцинации, эпилептиформные припадки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахиаритмия, тахикардия, экстрасистолия, снижение АД, острая левожелудочковая сердечная недостаточность, повышение частоты приступов стенокардии, коллапс (при быстром в/вм введении).
Со стороны мочевыделительной системы: увеличение диуреза (вследствие повышения клубочковой фильтрации); у пациентов пожилого возраста — затруднение мочеиспускания (в результате релаксации детрузора).
Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд; в редких случаях возможен отек Квинке.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, атония кишечника.
Местные реакции: реакции в месте введения (уплотнение, гиперемия, болезненность).
Другое: субфебрильная температура, гиперемия кожи.
с осторожностью применяют препарат при длительной гипертермии, гипертрофии предстательной железы и у пациентов пожилого возраста.
С осторожностью следует применять препарат пациентам в возрасте старше 60 лет при гастроэзофагеальном рефлюксе, язве желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), аденоме предстательной железы, тяжелой гипоксии, гипертонии, нарушении функции печени и/или почек тяжелой степени, сахарном диабете, глаукоме.
Концентрации теофиллина в крови повышаются у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени, гипотиреозом, при вирусных инфекциях. Повышение концентрации теофиллина обусловлено снижением активности печеночного фермента P450. В подобных ситуациях рекомендована отмена (замена) указанных препаратов или назначение теофиллина в более низкой суточной дозе.
Курящим пациентам рекомендуется повысить дозу в связи с ускоренным выведением препарата из организма.
Лихорадка, независимо от причины ее возникновения, может уменьшить скорость выведения Эуфиллина-Н 200. Курс лечения препаратом не должен превышать 14 дней, при более продолжительном курсе лечения необходимо сопоставить риск и пользу для пациента.
Перед парентеральным введением р-р необходимо нагреть до температуры тела.
Эффекты препарата могут значительно усиливаться при одновременном применении продуктов с высоким содержанием кофеина или теобромина (кофе, чай, шоколад и др.).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Применение в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности. При необходимости применения препарата в период лактации следует прервать кормление грудью.
Дети. Препарат не применяют для в/в введения детям в возрасте до 3 лет.
Детям в возрасте старше 3 лет применение препарата возможно по жизненным показаниям, но не больше 14 дней.
эфедрин, β-адреностимуляторы, кофеин и фуросемид усиливают действие Эуфиллина-Н 200.
Препарат повышает вероятность развития побочных эффектов глюкоГКС, минералокортикоидов (гипернатриемия), препаратов для общей анестезии (возрастает риск возникновения желудочковых аритмий, судорог).
В комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, изониазидом, карбамазепином или сульфинпиразоном наблюдается снижение эффективности эуфиллина, что может потребовать повышения дозы препарата.
Аминоглутетимид, морацизин, являясь индукторами микросомального окисления, повышают клиренс эуфиллина, что может потребовать увеличения его дозы.
Клиренс препарата снижается при применении его в комбинации с антибиотиками группы макролидов, линкомицином, аллопуринолом, циметидином, изопреналином, блокаторами β-адренорецепторов, что может потребовать снижения дозы.
Противодиарейные препараты, кишечные сорбенты ослабляют, а пероральные эстрагенсодержащие контрацептивы, Н2-гистаминоблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, мексилетин усиливают действие (связываются с ферментативной системой цитохрома P450 и изменяют метаболизм эуфиллина).
В случае применения в комбинации с эноксацином и другими фторхинолонами, этанола в невысоких дозах, с дисульфирамом, рекомбинантным альфа-интерфероном, метотрексатом, пропафеноном, тиабендазолом, тиклопидином, верапамилом и при вакцинации против гриппа интенсивность действия эуфиллина может увеличиваться, что может потребовать снижения его дозы.
При сочетанном применении левофлоксацина и теофиллина необходимо проводить мониторинг уровня теофиллина в крови и соответствующую коррекцию дозы.
Препарат подавляет терапевтические эффекты карбоната лития и блокаторов β-адренорецепторов. Применение блокаторов β-адренорецепторов препятствует бронходилатирующему действию эуфиллина и может вызвать бронхоспазм.
Эуфиллин потенцирует действие мочегонных средств за счет увеличения клубочковой фильтрации и снижения канальцевой реабсорбции.
С осторожностью эуфиллин назначают одновременно с антикоагулянтами, с другими производными теофиллина или пурина. Не рекомендуется применять эуфиллин со средствами, возбуждающими ЦНС (повышает нейротоксичность). При применении с неселективными ингибиторами обратного нейронального захвата моноаминов возможна заторможенность психомоторных реакций.
Несовместимость. Не применять в одном шприце с другими инъекционными лекарственными средствами, за исключением изотонического р-ра натрия хлорида, в связи с фармацевтической несовместимостью. Препарат нельзя применять с р-рами декстрозы, р-ром глюкозы, фруктозы и левулезы.
Следует учитывать pH р-ров, применяемых вместе с эуфиллином: фармацевтически препарат несовместим с р-рами кислот.
при передозировке, возникающей при концентрации теофиллина в плазме крови, превышающей 20 мг/кг, отмечают гиперемию кожи лица, бессонницу, двигательное возбуждение, тревожность, светобоязнь, анорексию, диарею, тошноту, рвоту, боль в эпигастральной области, желудочно-кишечное кровотечение, тахикардию, желудочковые аритмии, тремор, генерализованные судороги, гипервентиляцию, резкое снижение АД. При тяжелом отравлении могут развиться эпилептоидные припадки (особенно у детей, без возникновения каких-либо предвестников), гипоксия, метаболический ацидоз, гипергликемия, гипокалиемия, некроз скелетных мышц, спутанность сознания, почечная недостаточность с миоглобинурией. Тяжелые осложнения и признаки интоксикации, возникавшие вследствие хронической передозировки, более частые у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) при концентрации теофиллина в плазме крови, превышающей 30 мг/кг. При концентрации в плазме крови выше 40 мг/кг может развиться кома.
Лечение: зависит от выраженности симптомов и включает отмену препарата, коррекцию гемодинамики, стимуляцию выведения теофиллина из организма (форсированный диурез, гемосорбцию, плазмосорбцию, гемодиализ, перитонеальный диализ), применение симптоматических средств, оксигенотерапию, ИВЛ. Для купирования судорог применяют диазепам в/в. Применение барбитуратов нецелесообразно.
Для эффективности и безопасности концентрацию препарата в сыворотке крови следует поддерживать в пределах 10–15 мг/кг, из-за отсутствия возможности определения концентрации теофиллина в крови его суточная доза не должна превышать 10 мг/кг.
в защищенном от света месте при температуре 15–25 °C.