ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, имеющего высокую ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА редуктазы) — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза ХС.
Доказано, что Зокор снижает нормальный и повышенный уровни ХС ЛПНП.
ЛПНП образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта препарата Зокор может состоять как в снижении концентрации ХС ЛПОНП, так и в стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму ХС ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются в период лечения Зокор. Кроме того, Зокор заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.
Высокий риск развития ИБС или существующая ИБС. В исследовании Heart Protection Study (HPS) эффективность терапии препаратом Зокор продемонстрирована у 20 536 пациентов (в возрасте 40–80 лет) с гиперлипидемией или без нее и с ИБС, другим окклюзионным артериальным заболеванием или сахарным диабетом. В ходе этого исследования 10 269 пациентов принимали Зокор 40 мг/сут и 10 267 пациентов — плацебо в течение в среднем 5 лет. Перед началом терапии у 6793 (33%) пациентов уровень ХС ЛПНП был <116 мг/дл, 5063 (25%) пациентов имели уровень 116–135 мг/дл и у 8680 (42%) пациентов уровень ХС ЛПНП был >135 мг/дл.
Лечение препаратом Зокор в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо значительно снизило риск общей смертности (1328 (12,9%) для пациентов, принимавших симвастатин, против 1507 (14,7%) пациентов, принимавших плацебо; p=0,0003) благодаря снижению риска коронарной смерти на 18% (587 (5,7%) против 707 (6,9%); p=0,0005, снижение абсолютного риска на 1,2%). Уменьшение количества смертей, не связанных с сосудистыми болезнями, не достигло статистической значимости. Зокор также снизил риск больших коронарных событий (установленная конечная точка: нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанная с ИБС) на 27% (p<0,0001). Зокор уменьшил необходимость выполнения коронарных реваскуляризаций, включая аортокоронарное шунтирование или чрескожную транслюминальную ангиопластику и процедуры периферической и другой некоронарной реваскуляризации соответственно на 30% (p<0,0001) и 16% (p=0,006). Зокор снизил риск развития инсульта на 25% (p<0,0001), что связано со снижением ишемического инсульта на 30% (p<0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом Зокор снизил риск развития макрососудистых осложнений, включая операции по восстановлению периферического кровотока (хирургическое вмешательство или ангиопластика), ампутации нижних конечностей или развитие язв нижних конечностей на 21% (p=0,0293). Пропорциональное уменьшение доли явлений было сходным в каждой подгруппе пациентов, включая пациентов без коронарной болезни, но с цереброваскулярным заболеванием или болезнью периферических артерий, мужчин и женщин в возрасте моложе или старше 70 лет на момент привлечения к исследованию, наличие или отсутствие АГ, и пациентов с ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л при включении.
В ходе скандинавского исследования влияния симвастатина на выживаемость (4S) влияние терапии Зокором на общую смертность оценивали у 4444 пациентов с ИБС и исходным уровнем общего ХС 212–309 мг/дл (5,5–8,0 ммоль/л). В данном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или инфарктом миокарда в анамнезе находились на диете, стандартном лечении и принимали Зокор 20–40 мг/сут (n=2221) или плацебо (n=2223) в среднем в течение 5,4 года. Зокор снизил риск общей смертности на 30% (снижение абсолютного риска — на 3,3%), смертности от ИБС на 42% (снижение абсолютного риска — на 3,5%). Зокор также снизил риск больших коронарных событий (смерть от ИБС плюс подтвержденный в больнице «немой» нелетальный инфаркт миокарда) — на 34%. Более того, Зокор значительно (на 28%) снизил риск возникновения летальных и нелетальных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения). Не было никакой статистически значимой разницы между группами по смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами.
В ходе исследования эффективности дополнительного снижения ХС и гомоцистеина оценивали эффект лечения Зокор 80 мг по сравнению с 20 мг (средний период наблюдения — 6,7 года) на большие сосудистые события (определяемые как летальная ИБС, нелетальный инфаркт миокарда и процедура коронарной реваскуляризации, нелетальный или летальный инсульт или процедура реваскуляризации периферических сосудов) у 12 064 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. Не было никакой значимой разницы в частоте больших сосудистых событий между двумя группами: Зокор 20 мг (n=1553; 25,7%) против Зокор 80 мг (n=1477; 24,5%); относительный риск 0,94, 95% ДИ: 0,88–1,01. Абсолютная разница по ХС ЛПНП между двумя группами за все исследования составила 0,35±0,01 ммоль/л. Профили безопасности были подобными между двумя группами лечения, за исключением того, что частота миопатии составляла ≈1,0% для пациентов группы приема препарата Зокор 80 мг по сравнению с 0,02% для пациентов, принимавших 20 мг. Примерно половина этих случаев миопатии наблюдалась в течение 1-го года лечения. Частота миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла ≈0,1%.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия. В ходе исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность симвастатина 10; 20; 40 и 80 мг/сут у пациентов с гиперхолестеринемией, среднее снижение ХС ЛПНП составляло соответственно 30; 38; 41 и 47%. В ходе исследований с участием пациентов с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией при приеме симвастатина 40 мг и 80 мг среднее снижение ТГ составляло соответственно 28 и 33% (плацебо — 2%), а среднее повышение ХС ЛПВП составляло соответственно 13 и 16% (плацебо — 3%).
Клинические исследования с участием детей и подростков (в возрасте 10–17 лет). В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 175 пациентов (99 мальчиков возрастной стадии Таннера II и старше и 76 девушек, у которых менструальный цикл присутствует по крайней мере 1 год) в возрасте 10–17 лет (средний возраст — 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперлипидемией были рандомизированы к приему симвастатина или плацебо в течение 24 нед (основное исследование). Включение в исследование требовало начального уровня ХС ЛПНП 160–400 мг/дл и по меньшей мере одного из родителей с уровнем ХС ЛПНП >189 мг/дл. Доза симвастатина (1 раз вечером) составляла 10 мг в течение первых 8 нед, 20 мг — в течение следующих 8 нед и 40 мг — в дальнейшем. Во время 24-недельного продолжения исследования 144 пациента, которых выбрали для продолжения терапии, принимали 40 мг симвастатина или плацебо.
Зокор значительно снизил уровни ХС ЛПНП, ТГ и аполипопротеина B в плазме крови. Результаты продолжения исследования за 48 нед были сравнимы с наблюдаемыми в основном исследовании. Через 24 нед лечения среднее достигнутое значение ХС ЛПНП составляло 124,9 мг/дл (диапазон — 64,0–289,0 мг/дл) в группе приема 40 мг препарата Зокор по сравнению с 207,8 мг/дл (диапазон — 128–334 мг/дл) в группе приема плацебо.
Через 24 нед лечения симвастатином (с повышением доз 10; 20 и до 40 мг/сут с 8-недельными интервалами) Зокор снизил средний ХС ЛПНП на 36,8% (плацебо — 1,1% увеличение с начала), аполипопротеина B — на 32,4% (плацебо — 0,5%) и средние уровни ТГ на 7,9% (плацебо — 3,2%) и повысил средние уровни ХС ЛПВП на 8,3% (плацебо — 3,6%). Длительное благоприятное влияние препарата Зокор на сердечно-сосудистые явления у детей с гетерозиготной семейной гиперлипидемией неизвестно.
Безопасность и эффективность доз >40 мг/сут исследовали у детей с гетерозиготной семейной гиперлипидемией. Не подтверждена долгосрочная эффективность терапии симвастатином у пациентов детского возраста для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте.
Фармакокинетика. Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени, скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала.
Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют.
Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Выявлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системный кровоток после пероральной дозы симвастатина составляет <5% дозы. C_max активных ингибиторов в плазме крови достигается через ≈1–2 ч после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию.
Фармакокинетика одно- и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.
Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет >95%.
Выведение. Симвастатин является субстратом CYP 3A4 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболит. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 ч 60% меченого препарата выделено с калом и 13% — с мочой. Выявленное в кале количество представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, который выделяется с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После в/в инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его T_½ составляет в среднем 1,9 ч. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3% дозы.

ПОКАЗАНИЯ:

гиперхолестеринемия. Лечение при первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) являются недостаточными.
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии применяют как дополнение к диете и другому гиполипидемическому лечению (например аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения не являются надлежащими.
Сердечно-сосудистая профилактика. Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальным или повышенным уровнем ХС, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ФАРМАКОДИНАМИКА).

ПРИМЕНЕНИЕ:

диапазон дозирования Зокора — от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы Зокора при необходимости следует осуществлять с интервалами не менее 4 нед до максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают 1 раз в сутки вечером. Дозу 80 мг рекомендуют только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших целей лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОДИНАМИКА).
Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения Зокором.
Обычно начальная доза составляет 10–20 мг/сут, которая принимается однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз при необходимости следует осуществлять вышеизложенным способом.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Исходя из результатов контролируемого клинического исследования, рекомендуемая начальная доза Зокора — 40 мг/сут однократно вечером. Зокор следует применять как дополнение к другому гиполипидемическому лечению (например аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно.
Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза Зокора для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз при необходимости следует осуществлять вышеизложенным способом.
Сопутствующая терапия. Зокор эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать через >2 ч до или через >4 ч после приема секвестранта желчных кислот.
Для пациентов, принимающих Зокор одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), или с фенофибратом, доза препарата Зокор не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Зокор принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Зокора не должна превышать 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дозирование при почечной недостаточности. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки.
У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность применения препарата в дозе 10 мг/сут и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.
Применение у пациентов пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы.
Применение у детей и подростков (10–17 лет). Для детей и подростков (мальчики возрастной стадии Таннера II и старше и девушки, у которых по крайней мере 1 год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться при лечении симвастатином.
Рекомендуемые дозы — 10–40 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально, в соответствии с целями лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОДИНАМИКА). Подбор дозы следует проводить с интервалами в ≥4 нед.
Опыт применения препарата Зокор у детей препубертатного возраста ограничен.
Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием юношей возрастной стадии Таннера II и старше и девушек, у которых по крайней мере 1 год присутствует менструальный цикл. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Дозы >40 мг не исследовали у данной группы пациентов. В этом исследовании не зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Девочек следует проконсультировать относительно методов контрацепции при применении симвастатина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периода лечения продолжительностью >48 нед; отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны.
Симвастатин не изучали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не началась менструация.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• гиперчувствительность к симваститину или любому составляющему препарата;
• заболевания печени в активной фазе или непонятные и устойчивые повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови;
• период беременности и кормления грудью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• сочетанное применение мощных ингибиторов CYP 3A4 (препаратов, которые увеличивают AUC примерно в ≥5 раз), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
• сочетанный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частота нижеприведенных побочных явлений, о которых сообщили во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в ходе крупных долговременных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20 536 и 4444 пациентов (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ФАРМАКОДИНАМИКА). В HPS отмечали только серьезные побочные явления, а также миалгию, повышение трансаминаз в сыворотке крови и КФК. В 4S записывали все нижеуказанные побочные явления. Если в ходе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приеме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные явления классифицировались как редкие.
В ходе исследования HPS (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА) с участием 20 536 пациентов, которые принимали 40 мг/сут препарата Зокор (n=10 269) или плацебо (n=10 267), профили безопасности были сравнимы у пациентов, применявших Зокор 40 мг, и у лиц, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных эффектов были сопоставимы (4,8% у пациентов, принимавших Зокор 40 мг, и 5,1% — у принимавших плацебо). Частота миопатии составляла <0,1% у пациентов, принимавших Зокор 40 мг. Повышение трансаминаз (>3 раза выше верхней границы нормы, подтверждено повторным анализом) отмечено у 0,21% (n=21) пациентов, применявших Зокор 40 мг по сравнению с 0,09% (n=9) пациентов, принимавших плацебо.
Категории частоты побочных явлений: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя подсчитать по имеющимся данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко — анемия.
Психические нарушения: очень редко — бессонница; неизвестно — депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: редко — головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия; очень редко — нарушение памяти.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: неизвестно — интерстициальная болезнь легких (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения со стороны ЖКТ: редко — запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Гепатобилиарные нарушения: редко — гепатит/желтуха; очень редко — летальная и нелетальная печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко — сыпь, зуд, алопеция.
Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани: редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с/без ОПН (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), миалгия, мышечные спазмы; неизвестно — тендинопатия, иногда осложненная разрывом.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно — эректильная дисфункция.
Общие нарушения и нарушения условий приема: редко — астения.
Изредка сообщалось о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, одышка и слабость.
По исследованиям: редко — повышение уровней сывороточных трансаминаз (АлАТ, АсАТ и γ-глютамилтранспептидазы) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ПЕЧЕНЬ); повышение уровня ЩФ; повышение уровней КФК в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При приеме статинов, включая Зокор, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови в состоянии натощак.
В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем — 3 нед) был разным.
Очень редко отмечали случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в сыворотке крови, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротизирующей миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
При приеме некоторых статинов сообщали о таких дополнительных побочных явлениях:
• расстройства сна, включая ночные кошмары;
• половая дисфункция;
• сахарный диабет: частота появления будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).
Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет). В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возраста стадии Таннера II и выше и девушки, в которых по крайней мере 1 год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших Зокор, был в целом подобен таковому у лиц, принимавших плацебо. Долговременное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после 1 года лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненностью или слабостью, и сопровождается повышением активности КФК в >10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия может приобретает форму рабдомиолиза, с/без ОПН, обусловленной миоглобинурией; очень редко определяли летальные случаи. Риск миопатии повышается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41 413 пациентов принимали Зокор, 24 747 (≈60%) из которых были привлечены к исследованиям со средним периодом наблюдения по крайней мере 4 года, частота появления миопатии составляла примерно 0,03; 0,08 и 0,61% соответственно при дозе 20; 40 и 80 мг/сут. Во время этих исследований пациентов тщательно наблюдали и были исключены некоторые лекарственные средства, которые вступали во взаимодействие.
В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали Зокор 80 мг/сут (средний период наблюдения — 6,7 года), частота миопатии составляла ≈1,0% по сравнению с 0,02% для пациентов, принимавших 20 мг/сут. Примерно половина из этих случаев миопатии имела место в течение 1-го года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла ≈0,1% (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Риск появления миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина по сравнению с таковым у лиц, получающих другую, основанную на статине, терапию с подобной эффективностью относительно снижения ХС ЛПНП. Поэтому дозу препарата Зокор 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших эффекта лечения препаратом в более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым нужен препарат взаимодействия, следует применять симвастатин в более низкой дозе или альтернативный, основанный на статине, режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже МЕРЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ РИСКА ПОЯВЛЕНИЯ МИОПАТИИ, ВЫЗВАННОЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Измерение КФК. Уровень КФК не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения КФК, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня КФК в начале (более 5-кратное по сравнению с верхней границей нормы), уровни следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также лиц, которым была повышена доза симвастатина, требуется предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости.
Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего начального значения уровень КФК необходимо измерить до начала лечения в таких ситуациях:
• пожилой возраст (≥65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статинами или фибратом;
• злоупотребление спиртным.
В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибратов или статина, лечение другим средством этого класса необходимо начинать с осторожностью.
При значительном исходном повышении уровня КФК (в >5 раз выше верхней границы нормы) лечение не следует начинать.
Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентов статина, следует измерить уровни КФК. Если выявлено, что эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (в >5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни КФК в <5 раз выше верхней границы нормы, то требуется рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.
Если симптомы исчезли и уровни КФК нормализовались, необходимо рассмотреть повторный прием того же препарата или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем.
Значительную долю миопатии отмечали у пациентов, которым повышали дозу до 80 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ФАРМАКОДИНАМИКА). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня КФК, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
Терапию симвастатином необходимо временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения выборных обширных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повыситься при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Соответственно, относительно ингибиторов CYP 3A4 применение симвастатина с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если терапию мощными ингибиторами CYP 3A4 (увеличивают AUC примерно в ≥5 раз) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо избегать сочетанного приема грейпфрутового сока и симвастатина.
Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию при отдельном применении.
Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидиновой кислотой. Имеются сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Лицам, для которых применение системной фузидиновой кислоты является жизненно важным, лечение статинами следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него любых симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения при тяжелых инфекциях, необходимость сочетанного приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением.
Комбинированного применения симвастатина в дозах >20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркированные как те, что имеют умеренный ингибирующий эффект на CYP 3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сочетанном применении симвастатина с умеренным ингибитором CYP 3A4 (препараты, которые увеличивают AUC в ≈2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для определенных умеренных ингибиторов CYP 3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Очень редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сочетанным приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию, если принимается отдельно.
Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны внимательно взвесить соотношение потенциальная польза/риск и тщательно наблюдать пациентов относительно появления любых проявлений и симптомов боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии, и при повышении дозы любого из этих лекарственных препаратов.
Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил большую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, которые принимали симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в частности дозами ≥40 мг) одновременно с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатин 80 мг с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, принимающих симвастатин одновременно с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин.
Влияние на печень. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (в >3 раза выше верхней границы нормы). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.
Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями, всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрации, затем — через 3 мес после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) в течение 1-го года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень трансаминаз в сыворотке крови. Этим больным контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при стойком превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат необходимо отменить. Следует заметить, что АлАТ может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение АлАТ с КФК может свидетельствовать о миопатии (см. выше Миопатия/рабдомиолиз).
В постмаркетинговый период редко сообщалось о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухи во время лечения препаратом Зокор требуется немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует снова начинать прием препарата Зокор.
Препарат необходимо применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим спиртным.
При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, сообщалось об умеренном (в <3 раза выше верхней границы нормы) повышении активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.
Сахарный диабет. Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлиять на уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты с риском (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенные ТГ, АГ) требуют мониторинга как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными указаниями.
Интерстициальная болезнь легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статинами следует прекратить.
Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических испытаний не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение у лиц пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте >65 лет, применявших его во время контролируемых клинических исследований, оценивали в отношении снижения уровней общего и ХС ЛПНП и оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Повышение частоты побочных эффектов, выявляемых клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.
Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Зокор противопоказан беременным (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Безопасность применения препарата у беременных не установлена. Не проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Получены очень редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМК-КоА-редуктазы. Однако анализ около 200 беременных, которых наблюдали проспективно и у которых в течение І триместра была экспозиция к препарату Зокор или другому подобному ингибитору ГМК-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сопоставимой с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в ≥2,5 раза по сравнению с частотой в общей популяции.
Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, принимавших Зокор или другой подобный ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, отличается от наблюдаемой в общей популяции, лечение матери препаратом Зокор может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза ХС. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема гиполипидемических средств в период беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам Зокор нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть вероятность того, что они беременны. Зокор следует приостановить на весь период беременности или пока не будет подтверждения, что женщина не беременна (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарств проникают в грудное молоко, а также из-за высокого риска серьезных побочных реакций, женщинам, применяющим Зокор, следует воздержаться от кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Зокор не имеет никакого или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако при занятиях этой деятельностью следует учесть, что в течение периода постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружении.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых.
Фармакодинамическое взаимодействие
Взаимодействия с липидоснижающими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сочетанном приеме с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови (см. ниже ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ и разделы ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При сочетанном приеме симвастатина и фенофибрата нет ни одного доказательства того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Нет достаточных данных фармаконаблюдения и фармакокинетических данных о других фибратах. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сочетанным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетическое взаимодействие. Ниже в таблице обобщены рекомендации относительно назначения препаратов взаимодействия (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Таблица
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Препараты взаимодействия	Соответствующие рекомендации
Мощные ингибиторы CYP 3A4, например: итраконазол кетоконазол посаконазол вориконазол эритромицин кларитромицин телитромицин ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир) боцепревир телапревир нефазодон циклоспорин даназол гемфиброзил	Противопоказаны при приеме симвастатина
Другие фибраты (за исключением фенофибрата)	Не превышать 10 мг симвастатина в сутки
Фйзидиновая кислота	Не рекомендуется с симвастатином
Амиодарон Амлодипин Верапамил Дилтиазем	Не превышать 20 мг симвастатина сутки
Грейпфрутовый сок	При приеме симвастатина избегать употребления грейпфрутового сока

Влияние других лекарственных средств на симвастатин
Взаимодействие с ингибиторами CYP 3A4. Симвастатин — это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолиза путем повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторов относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Сочетанный прием итраконазола привел к повышению в >10 раз экспозиции к симвастатиновой кислоте (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте.
Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказана, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если терапию мощными ингибиторами CYP 3A4 (препаратами, увеличивают AUC примерно в ≥5 раз) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. Требуется с осторожностью проводить комбинирование симвастатина с определенными менее мощными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Флуконазол. Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, который ассоциировался с сочетанным приемом симвастатина и флуконазола (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при одновременном применении циклоспорина с симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Хотя механизм действия неполностью понятен, продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, прежде всего, частично путем угнетение CYP 3A4.
Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении даназола с симвастатином; поэтому применение с даназолом противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, путем подавления пути глюкуронизации (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.
Фузидиновая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время сочетанного приема системной фузидиновой кислоты и статинов. Одновременный прием этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) в настоящее время неизвестен. Имеются сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидиновой кислоты, лечение симвастатином следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сочетанном приеме симвастатина с амиодароном (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.
Блокаторы кальциевых каналов
• Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается во время сочетанного приема верапамила с симвастатином 40 или 80 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В ходе фармакокинетического исследования сочетанный прием с верапамилом привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте, прежде всего, частично путем угнетения CYP 3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом.
• Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сочетанном приеме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В ходе фармакокинетического исследования сочетанный прием с дилтиаземом привел к 2,7-кратному повышению экспозиции к симвастатиновой кислоте прежде всего, частично путем угнетения CYP 3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с дилтиаземом.
• Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования сочетанный прием амлодипина привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.
Умеренные ингибиторы CYP 3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP 3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск появления миопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сочетанным приемом с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования сочетанный прием однократно дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и C_max симвастатиновой кислоты в плазме крови.
Сок грейпфрута. Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся под влиянием CYP 3A4. Повышение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после стандартного употребления 250 мл сока в сутки является минимальным (составляет 13% ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови и измеряется AUC) и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно повышает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, МИОПАТИЯ/РАБДОМИОЛИЗ).
Колхицин. Имеются сообщения о миопатии и рабдомиолизе при одновременном приеме колхицина и симвастатина у лиц с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.
Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP 3A4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например при лечении туберкулеза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC для симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при одновременном применении рифампицина.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидают, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме крови веществ, которые метаболизируются при участии цитохрома P450 3A4.
Пероральные антикоагулянты. Во время двух клинических исследований, одно из которых проводили с участием здоровых добровольцев, а другое — с участием пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20–40 мг/сут несколько повышал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, которое определялось как международное нормализованное отношение, росло у здоровых добровольцев от исходного показателя 1,7 до 1,8, а у пациентов с гиперхолестеринемией — от 2,6 до 3,4. Очень редко сообщали о повышении международного нормализованного соотношения. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не происходило никакого значительного изменения протромбинового времени. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозирования или прекращении приема симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменением протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

на сегодня известно несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составила 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения при передозировке. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре ниже 30 °C.

ПЕРЕВОД ИНСТРУКЦИИ МОЗ:

Зокор® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, Organon Central East Gmbh (Швейцария)

Зокор

Zocor

Зокор — таблетки, которые применяются для терапии и профилактики болезней, вызванных повышенным уровнем холестерина. Стабилизируют состояние при склеротических и сердечно-сосудистых заболеваниях. Активные компоненты снижают концентрацию "плохих жиров". Подробнее о препарате, особенностях применения и дозировке читайте в инструкции.

Состав

Действующее вещество: simvastatin;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит симвастатина 20 мг.

Вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол (Е 320); аскорбиновая кислота; кислота лимонная моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая крахмал кукурузный; магния стеарат лактоза.

Оболочка таблетки: гипромеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; титана диоксид (Е 171); тальк оксид железа желтый (Е172); оксид железа красный (Е 172).

Показания к применению

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например физические упражнения, снижение массы тела) недостаточный.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другой липидоснижающего лечения (например афереза липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не являются приемлемыми.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротекторной терапии.

Способ применения

Диапазон дозироки симвастатина — от 5 до 80 мг перорально один раз в сутки вечером. В случае необходимости дозу Зокор® следует увеличивать с интервалами не менее 4 недели до максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших целей лечения дозами ниже, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками.

Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения Зокор®.

Обычно начальная доза симвастатина составляет 10–20 мг в сутки, которую принимают однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг один раз в сутки вечером. В случае необходимости подбор доз нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Учитывая результаты контролируемого клинического исследования, рекомендуемая доза Зокор® — 40 мг в сутки однократно вечером. Зокор® следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например афереза ЛПНП) или если такое лечение не является приемлемым.

Для пациентов, которые одновременно с препаратом Зокор® принимают ломитапид, доза Зокор® не должен превышать 40 мг/сут.

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза Зокор® для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. В случае необходимости подбор доз нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Зокор® эффективен как монотерапия, а также в сочетании с секверстрантами желчных кислот. Дозу следует принимать или за 2 часа и больше до, либо через 4 часа и больше после приема секверстранта желчных кислот. Для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила, или фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Зокор® принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Зокор® не должна превышать 20 мг.

Почечная недостаточность. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения дозы 10 мг в сутки. Если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пожилым пациентам. Нет нужды в корректировке дозы.

Применение детям и подросткам (10–17 лет). Для детей и подростков (мальчики возрастной стадии II по Таннеру и старше и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой следует придерживаться при лечении симвастатином.

Рекомендуемые дозы — 10–40 мг в сутки максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, в соответствии с целями лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии. Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше. Опыт применения препарата Зокор® детям подросткового возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения доз более 40 мг в сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучали. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Дети

Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием ребят возрастной стадии II по Таннеру и старше и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в общем был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Дозы более 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек. Девочек следует проконсультировать по имеющимся методам контрацепции при применении симвастатина. Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовалась в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель; отдаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Симвастатин не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей подросткового возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Противопоказания

Гиперчувствительность к симвастатина или любой составляющей препарата.
Заболевания печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки.
Беременность и период кормления грудью.
Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, которые увеличивают AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, и лекарственных средств, содержащих кобицистат.
Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназол.
В случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии пациентам, которые получают ломитапид, Зокор® в дозах более 40 мг противопоказан.

Форма выпуска

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтовато-коричневого цвета овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой MSD 740 с одной стороны и гладкие с другой.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Производитель

Мерк Шарп и Доум Б.В., Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды.

Зокор® (Zocor®) - Киев Лекарственный препарат - Цены

Зокор^® (Zocor^®) - Киев Лекарственный препарат - Цены