Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) — очень распространенное заболевание, поражающее все слои населения. Его наиболее частыми возбудителями являются Escherichia coli и другие виды Enterobacteriaceae. Также в качестве патогенов были выявлены грамположительные бактерии, такие как стафилококки и энтерококки, и грамотрицательные неферментирующие бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa (Wagenlehner F.M.E. et al., 2003; Naber K. G. et al., 2008). Причиной же фунгемии может быть Candida spp., которая в основном определяется у пациентов с факторами риска, например с ослабленным иммунитетом или с инфекциями, вызванными инородными телами (Bukhary Z.A. et al., 2008). Повышение лекарственной устойчивости бактерий во всем мире стало общей терапевтической проблемой. В некоторых странах показатели резистентности кишечной палочки в отношении триметоприма и ко-тримоксазола значительно превышают 20% порог, принятый для эмпирической терапии (Tandogdu Z. et al., 2013). Хотя во многих странах он все еще ниже 20%. Во всех странах также повышаются показатели устойчивости кишечной палочки к фторхинолонам. Поэтому ко-тримоксазол, триметоприм, фторхинолоны (Warren J.W. et al., 1999), а также амоксициллин с клавулановой кислотой и без нее, пероральные цефалоспорины во многих современных руководствах в качестве антибактериальных препаратов первой линии для лечения неосложненных ИМП (цистита) не рекомендуются (Gupta K. et al., 2011; Grabe M. et al., 2014; Wagenlehner F.M.E. et al., 2014). Таким образом, сегодня в основном рекомендуются более «старые пероральные антибактериальные препараты», такие как фосфомицин, трометамол, нитрофурантоин, которые до сих пор сохраняют свою антибактериальную активность в отношении кишечной палочки и других уропатогенов, в качестве препаратов первой линии в терапии данных заболеваний (Grabe M. et al., 2014). Но необходимо искать другие альтернативы.

Этот давно известный нитроксолин

В эпоху повышения множественной лекарственной устойчивости старые антибактериальные препараты, такие как нитроксолин, вновь привлекают к себе внимание в качестве пероральных терапевтических или профилактических лекарственных средств при острых инфекциях мочевыводящих путей (ИМП). С 1962 г. нитроксолин применяется для лечения и профилактики острых и рецидивирующих ИМП, вызванных кишечной палочкой, у детей и взрослых (Naber K.G. et al., 2014). В некоторых странах его назначают при катетерассоциированных инфекциях, это связано с его антибиопленочными свойствами (Kresken M. et al., 2014; El Sakka N. et al., 2016; Abouelhassan Y. et al., 2017). Но применяют препарат только в странах Восточной Европы, а также в Германии, где лекарственная устойчивость к кишечной палочке все еще остается низкой (Kresken M. et al., 2014). Однако клиническая эффективность нитроксолина не была убедительно продемонстрирована (Huttner A. et al., 2015; Muller A.E. et al., 2016; Forstner C. et al., 2018). Хотя несколько исследований in vitro продемонстрировали его активность против уропатогенов, а метаанализ 4 клинических исследований показал терапевтическую эффективность при сравнении нитроксолина с ко-тримоксазолом или норфлоксацином, но отсутствуют хорошо структурированные рандомизированные клинические исследования, чтобы доказать его раннюю эффективность при ИМП (Hof H. et al., 2017).
В целом для «старых антибактериальных препаратов», таких как нитроксолин, очень важными являются данные относительно их фармакокинетики (ФК) в соответствующих жидкостях: плазме крови, моче. Но этой информации очень мало либо она вообще отсутствует (Muller A.E. et al., 2015). И этот факт является важным ограничением, поскольку применение нитроксолина увеличилось, а оптимизация ФК улучшает результаты лечения пациентов и сводит к минимуму риск возникновения лекарственной устойчивости (Mouton J.W. et al., 2011; Roberts J.A. et al., 2012). Знания ФК также необходимы в качестве исходных данных для моделей фармакодинамики (ФД) in vitro, чтобы исследовать влияние концентрации антибиотиков на патоген в организме человека и, таким образом, установить клинические контрольные точки (диаметр зоны подавления роста бактерий и минимальную подавляющую концентрацию (МПК)).

Механизм действия нитроксолина

Нитроксолин (8-гидрокси-5-нитрохинолин) не относится к группе нитрофуранов. Это производное гидроксихинолина считается структурно не связанным с любым другим классом лекарственных средств. Стандартная терапевтическая доза препарата ― 250 мг каждые 8 ч (Kresken M. et al., 2014.) Механизм действия нитроксолина основан на хелатировании с различными двухвалентными катионами металлов, что приводит к ингибированию бактериальной адгезии к эпителиальным клеткам мочевого пузыря, это, в свою очередь, обусловливает бактериостатический эффект, который усиливается в кислых средах (Pelletier C. et al., 1995; Dorsch R. еt al., 2015; El Sakka N. et al., 2016). Спектр его активности включает кишечную палочку, Staphylococcus aureus, штаммы Acinetobacter baumannii (Abouelhassan Y. et al., 2017). Уровень резистентности кишечной палочки к нитроксолину по-прежнему низкий, возможно, из-за применения низких доз препарата (Kresken M. et al., 2014).

Клиническое применение нитроксолина

Данные in vitro позволяют предположить, что нитроксолин будет эффективен в лечении неосложненных ИМП (El Sakka N. et al., 2016; Hof H. et al., 2017). В метаанализе 4 контролируемых исследований изучены результаты терапии 234 женщин с ИМП, получавших 250 мг нитроксолина каждые 8 ч, группа сравнения ― 232 женщины, принимавшие ко-тримоксазол или норфлоксацин (Naber K. G. et al., 2014). Результаты исследования свидетельствуют о сопоставимой токсичности (с группой сравнения) и микробиологической эффективности, определяемой как снижение бактериурии с ≥10⁵ до <10⁴ КОЕ/мл через 7–13 дней после окончания терапии; это снижение наблюдалось у >90% пациентов после 5 (острая ИМП) или 10 (рецидивирующая ИМП) дней лечения. Клиническая эффективность определялась как уменьшение выраженности симптомов, и было зафиксировано, что она была сходной в группах лечения (Naber K.G. et al., 2014). Кроме того, ученые пришли к выводу, что стабильные концентрации в моче препарата в дозе 250 мг каждые 8 ч у здоровых добровольцев обладали бактериостатической активностью in vitro в течение 24 ч.
Однако зафиксировали и противоположный результат в проспективном исследовании, в котором нитроксолин вводили в зарегистрированной дозе в течение 7 дней 30 госпитализированным гериатрическим пациентам с ИМП (Forstner C. et al., 2018). Только 17 пациентам удалось провести терапию по плану, поэтому выводы по результатам терапии были ограничены. Микробиологический результат определяли следующим образом: на 12-й день терапии брали мочу на анализ (проводили бакпосев), в результате зафиксировали снижение бактериурии с ≥10⁵ до <10⁴КОЕ/мл. Но эти результаты не зафиксированы у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями (например сахарным диабетом) или с катетерассоциированными или иными осложненными ИМП. Клинические симптомы все еще наблюдались у 23,5% пациентов на 7-й день. Исследование прекратили досрочно, что связано с отрицательными результатами микробиологического и клинического ответа. Поскольку концентрации в моче неконъюгированной и конъюгированной формы были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев (группа сравнения), маловероятно, что разница в микробиологических показателях была обусловлена различием в действиях. Поэтому статического результата по нитроксолину может быть недостаточно для успешного лечения ИМП у популяции пациентов, из которых у 50% отмечены осложнения (связанные с катетером) ИМП (Wagenlehner F.M.E. et al., 2014). Вероятно, для лечения этой группы пациентов могут назначать бактерицидные антибиотики. Напротив, этого статического результата было достаточно для успешного лечения 90% пациентов с неосложненными ИМП, как показано в метаанализе (Naber K.G. et al., 2014).
В целом в настоящее время имеются лишь скромные доказательства раннего микробиологического и клинического успеха применения нитроксолина в качестве терапии при ИМП. Однако следует учитывать разницу между различными группами пациентов. В терапии молодых и относительно здоровых женщин с ИМП нитроксолин может быть одним из возможных вариантов перорального лечения. При терапии же пациентов старшего возраста с большим количеством сопутствующих заболеваний нитроксолин оказался не совсем подходящим препаратом (подтверждено результатами микробиологических исследований). Для оценки истинной эффективности препарата необходимо проведение рандомизированных клинических исследований с более длительным периодом наблюдения и четко определенными клиническими результатами. Дополнительные исследования необходимы для изучения антибактериальной активности его метаболитов; в то же время его применение должно быть тщательно продумано (Rixt A. Wijma et al., 2018).

Нитроксолин: новый вектор применения

В последние годы становится популярным процесс повторного (иного) применения препаратов, так называемый процесс выявления новых направлений применения (очень часто кардинально противоположных) уже существующих лекарственных средств. Основным преимуществом этого подхода является то, что фармакокинетические, фармакодинамические и токсические профили известных лекарственных средств обычно хорошо изучены (Gupta S.C. et al., 2013; Shim J.S. et al., 2014). Таким образом, например, изучение противораковой активности существующих препаратов дает возможность быстро продвигать терапевтические стратегии в клинические исследования. Для быстрого продвижения применения нитроксолина для противоракового лечения в клинических исследованиях была проведена системная доклиническая фармакодинамическая оценка нитроксолина, чтобы подтвердить его противораковую активность, выбрать типы злокачественных опухолей, которые поддаются терапии нитроксолином, и обеспечить режим стандартной дозировки для будущих клинических исследований.
В последнее время нитроксолин привлек большое внимание благодаря своим мощным противораковым свойствам. Впервые с помощью двух параллельных скринингов он был идентифицирован как эффективный ингибитор ангиогенеза (Shim J. S. et al., 2010). После этого дополнительные исследования подтвердили противораковую активность нитроксолина и дополнительно продемонстрировали его противораковый механизм (Shim J.S. et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). В частности, нитроксолин продемонстрировал сильную противораковую активность против различных типов раковых клеток, включая лимфому, лейкоз, глиому, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак поджелудочной железы и рак яичника (Shim J.S. et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). Наряду с ингибированием ангиогенеза, нитроксолин также способен вызывать апоптоз раковых клеток (Lazovic J. et al., 2015) и подавлять их миграцию и инвазию (Mirković B. et al., 2011). Нитроксолин (препарат для лечения ИМП) продемонстрировал большой потенциал в качестве нового препарата в терапии опухолей.
Было установлено, что низких доз нитроксолина (30 мг/кг массы тела 2 р/сут) было достаточно для значительного ингибирования урологического роста опухоли на моделях с ортотопическими мышами. Более высокие дозы нитроксолина (60–240 мг/кг массы тела 2 р/сут) продемонстрировали явно повышенную противораковую эффективность без соответствующего повышения токсичности.
Кроме того, в результате исследования было установлено, что нитроксолина сульфат, один из наиболее распространенных метаболитов нитроксолина в моче, может эффективно ингибировать пролиферацию клеток T24 и HUVEC. Сульфатная конъюгация повышает растворимость в воде исходного лекарственного средства нитроксолина, чтобы обеспечить почечную экскрецию; однако это снижает растворимость нитроксолина в липидах, затрудняя прохождение нитроксолина сульфата через клеточную мембрану и его противораковую активность. Хотя нитроксолина сульфат продемонстрировал относительно низкую противораковую активность по сравнению с исходным препаратом нитроксолина в одном из исследований, его высокие концентрации и уровни экскреции с мочой в 30–60 раз выше, чем у нитроксолина (Wagenlehner F.M. et al., 2014). А это означает, что его может быть достаточно для подавления роста опухоли. Результаты исследования в значительной степени повысили возможность применения нитроксолина для клинического противоракового применения, особенно в лечении рака мочевого пузыря.
Таким образом, в исследовании продемонстрировано, что нитроксолин и его метаболит — нитроксолина сульфат обладают мощным противораковым потенциалом в терапии урологических опухолей, и схема применения нитроксолина для лечения ИМП у человека оказалась эффективной и при лечении урологического рака. Эти результаты в дополнение к хорошо известным профилям безопасности нитроксолина и четко определенным фармакокинетическим свойствам позволят успешно продвинуть нитроксолин в клиническую фазу II в Китае для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря ( Zhang Q. I. et al., 2016).

Аналоги Нитроксолин