Тибсово таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг бутылка, №60 Лекарственный препарат

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг ивосидениба;
вспомогательные вещества:
интрагранулярные: гипромеллозы (гидроксипропилметил-целлюлозы) ацетата сукцинат, класс M (HPMCAS-M)1, метанол^1,2, целлюлоза микрокристаллическая PH-103, натрия кроскармеллоза, лаурилсульфат натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
экстрагранулярные: целлюлоза микрокристаллическая PH-103, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
пленочная оболочка: вода очищенная², Opadry^® II Blue 33K105003: HPMC 2910/гипромеллоза (E 464), титана диоксид (E 171), лактозы моногидрат, триацетин (E 1518), FD&C Blue #2/индигокармина алюминиевый лак (E 132).
¹ Действующее вещество ивосидениб и гипромеллозы (гидроксипропилметил-целлюлозы) ацетата сукцинат, класс M (HPMCAS-M) высушены распылением в композиции 1:1 для получения твердодисперсного промежуточного продукта ивосидениба. Метанол используется в качестве растворителя в процессе выработки твердодисперсного промежуточного продукта.
² Удаляется в процессе производства.

Ивосидениб - 250 мг

Фармакодинамика.
Механизм действия. Ивосидениб является ингибитором мутантного фермента изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH-1). Мутантный IDH-1 превращает альфа-кетоглутарат (α-KG) в 2-гидроксиглутарат (2-HG), который блокирует клеточнуюдифференциациюи способствует онкогенезу как в гематологических, так и в негематологических злокачественных опухолях. Механизм действия ивосидениба, кроме его способности снижать уровень 2-HG и восстанавливать клеточную дифференциацию, полностью не изучен по различным показаниям.
Фармакодинамические эффекты. У пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и холангиокарциномой с мутированной IDH-1 применение многократного режима дозирования ивосидениба 500 мг/сут снизило концентрацию 2-HG в плазме крови до уровней, приближенных к наблюдаемым у здоровых лиц. В костном мозге пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и в биопсии опухоли пациентов с холангиокарциномой среднее снижение [% коэффициента вариации (% КВ)] концентрации 2-HG составило 93,1% (11,1%) и 82,2% (32,4%) соответственно. По данным анализа 173 пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получавших 500 мг ивосидениба 1 раз в сутки, при использовании модели концентрации ивосидениба–QTc, было предусмотрено зависимое от концентрации удлинение интервала QTc примерно на 17,2 мсек (90% ДИ) 14,7; 19,7) при равновесном C_max. По данным анализа 101 пациента с холангиокарциномой, получавших ивосидениб в дозе 500 мг/сут, наблюдалось зависимое от концентрации удлинения интервала QTc примерно на 17,2 мсек (90% ДИ: 14,3; 20,2) при равновесном C_max после применения дозы 500 мг/сут (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Клиническая эффективность
Впервые выявленный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) в комбинации с азацитидином
Эффективность и безопасность Тибсова оценивали в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (AG120-C-009) при участии 146 взрослых пациентов с ОМЛ с мутацией IDH-1, которые ранее не получали лечение и интенсивность. из-за наличия по меньшей мере одного из следующих критериев: возраст ≥75 лет, функциональный статус 2 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG), сердечное или легочное заболевание тяжелой степени, нарушение функции печени с уровнем билирубина более чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы, клиренс креатинина <45 мл/мин или другое сопутствующее заболевание.
Анализ генных мутаций для центрального подтверждения мутации IDH-1 в костном мозге и/или периферической крови выполняли для всех участников анализом Abbott RealTime™ IDH1 Assay. Пациенты были рандомизированы для получения Тибсова в дозе 500 мг или соответствующего плацебо перорально один раз в сутки вместе с азацитидином в дозе 75 мг/м²/сут подкожно или внутривенно в течение 1 недели каждые 4 недели до конца исследования, прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Средний возраст пациентов, получавших Тибсово, составлял 76 лет (от 58 до 84 лет); 58% были мужчинами, 21% — азиаты, 17% — европеоидной расы, 61% — данные о расе отсутствуют, значение функционального статуса по шкале ECOG составляло 0 (19%), 1 (44%) или 2 (36%). 75% пациентов были с впервые выявленным ОМЛ. В целом у пациентов был подтвержден благоприятный (4%), промежуточный (67%) или низкий/другой (26%) цитогенетический риск по оценке исследователей на основе клинического практического руководства в онкологии Национальная общая онкологическая сеть (NCCN) (2017).
Оценка эффективности базировалась на достижении первичной конечной точки выживаемости без событий (ВБП), измеряемой от даты рандомизации до неэффективности лечения, рецидива после ремиссии или смерти по какой-либо причине. Неэффективность лечения определяли как невозможность достижения полной ремиссии (ПР) к 24 неделе. Общая выживаемость (ЗВ), частота ПР, частота ПР+ПР с частичным гематологическим восстановлением (ПР+ПРч) и частота объективного ответа (ЛОО) были ключевыми вторичными конечными точками (Таблица 1).
Таблица 1 — Оценка эффективности у пациентов с впервые выявленным ОМЛ в комбинации с азацитидином

Результаты обновленного анализа ОВ, проведенного по данным 64,2% (N = 95) случаев, подтвердили преимущество Тибсово в комбинации с азацитидином относительно общей выживаемости по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином и медиана ОВ составила 29,3 месяца по сравнению с 7,9 месяца. соответственно (ОР = 0,42; 95% ДИ: от 0,27 до 0,65).
Предварительно леченая, местнораспространенная или метастатическая холангиокарцинома Эффективность Тибсово оценивалась в ходе рандомизированного (2:1), многоцентрового, двойно слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (исследовании AG120-C-005) при участии 185 взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой с мутацией IDH-1 R132 и прогрессией заболевания по крайней мере после 1, но не более 2 предыдущих режимов терапии, включая по меньшей мере 1 схему лечения на основе гемцитабина или 5-ФУ и ожидаемая выживаемость которых составляла ≥3 месяцев.
Пациенты были рандомизированы для получения Тибсово перорально в дозе 500 мг 1 раз в сутки или соответствующего плацебо до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рандомизация была стратифицирована по количеству предыдущих режимов терапии (1 или 2). Пациентам, рандомизированным для получения плацебо, имели возможность перейти на препарат Тибсово после задокументированного рентгенологического прогрессирования заболевания по оценке исследователя. Анализ генных мутаций для центрального подтверждения IDH-1 мутации из биопсии опухолевой ткани выполняли для всех участников с помощью анализа OncomineTM Dx Target Test.
Средний возраст пациентов составлял 62 года (от 33 до 83 лет). Большинство пациентов (63%) были женщинами, 57% — европеоидной расы, значение функционального статуса по шкале ECOG составляло 0 (37%) или 1 (62%). Все пациенты получили по меньшей мере 1 предварительную схему системной терапии, а 47% — две предыдущие схемы. К моменту установления диагноза у большинства пациентов была внутрипеченочная холангиокарцинома (91%), а у 92% были обнаружены метастазы. В обеих группах 70% пациентов имели мутацию R132C, 15% — мутацию R132L, 12% — мутацию R132G, 1,6% — мутацию R132S и 1,1% — мутацию R132H. Первоначальной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), определенная Независимым радиологическим комитетом (IRC) в соответствии с Критериями оценки ответа на солидных опухолях (RECIST) версия 1.1, которую измеряли как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти по какой-либо причине.
Общая выживаемость (ОВ) была вторичной конечной точкой. Согласно протоколу, значительная часть пациентов (70,5%) группы плацебо перешла на препарат Тибсово после рентгенологически подтвержденного прогрессирования заболевания по оценке исследователя.
Оценка эффективности приведена в таблице 2.
Таблица 2. Оценка эффективности у пациентов с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой

IRC — Независимый радиологический комитет, ДИ — доверительный интервал, НО — не подлежит оценке.
¹ Относительный риск рассчитывается на основе стратифицированной регрессионной модели Кокса. Коэффициент стратификации — это количество предварительных линий терапии во время рандомизации.
² P-значения рассчитывают с использованием одностороннего стратифицированного логрангового теста без корректировки на перекрестный дизайн. Коэффициент стратификации — это количество предварительных линий терапии во время рандомизации.
³ На основании оценки по методу Каплана-Мейера. Ни один пациент, рандомизированный для получения плацебо, не достиг ОПС в течение 6 месяцев или дольше.
⁴ Показатели ОВ базируются на данных итогового анализа ОВ (на основе 150 случаев смерти; дата прекращения сбора данных: 30 мая 2020 г.), выполненного через 16 месяцев после итогового анализа ВБПЗ (дата прекращения сбора данных: 31 января 2019 г.).
Фармакокинетика.
Клиническая фармакология ивосидениба основывается на результатах 10 клинических исследований. Было проведено 5 исследований с участием здоровых добровольцев и 3 исследования с участием пациентов со злокачественными новообразованиями на поздней стадии, включая 2 исследования с участием пациентов с холангиокарциномой. Были проведены два исследования с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином. Фармакокинетические конечные точки оценивали в плазме и моче. Фармакодинамические конечные точки оценивались в плазме, моче, биопсии опухоли и костном мозге (только для исследований с участием пациентов со злокачественными новообразованиями на поздней стадии).
У пациентов с впервые выявленным ОМЛ и холангиокарциномой параметры фармакокинетики ивосидениба в дозе 500 мг в равновесном состоянии были сопоставимыми.
Абсорбция. После перорального применения однократной дозы 500 мг у пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином, и у пациентов с холангиокарциномой медиана времени до достижения C_max (T_max) приблизительно 2 ч. У пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб (в суточной дозе 500 мг) в комбинации с азацитидином, средняя равновесная C_max составляла 6 145 нг/мл (КВ %: 34), а средняя равновесная AUC — 106 326 (КВ %: 41). У пациентов с холангиокарциномой среднее C_max составило 4060 нг/мл (КВ %: 45) после однократной дозы 500 мг и 4799 нг/мл (КВ %: 33) в равновесном состоянии после применения дозы 500 мг/сут. Значение AUC составляло 86382 нг·ч/мл (КВ %: 34).
В течение 1 месяца коэффициенты накопления составляли примерно 1,6 для AUC и 1,2 для C_max у пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином, и примерно 1,5 для AUC и 1,2 для C_max у пациентов с холангиокарциномой, получавших ивосидениб в дозе 500 мг в сутки. Равновесная концентрация в плазме крови достигалась в течение 14 дней применения 1 раз в сутки.
После применения однократной дозы здоровыми добровольцами, которое сопровождалось потреблением пищи богатой жирами (приблизительно 900–1 000 калорий, содержание жиров 56–60%), наблюдалось значительное повышение значения C_max ивосидениба (приблизительно на 98%; 90% ДИ: 79%, 119%) и AUC_inf (приблизительно на 25%) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение. По данным популяционного фармакокинетического анализа средний теоретический объем распределения ивосидениба в равновесном состоянии (Vc/F) составляет 3,20 л/кг (КВ %: 47,8) у пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитами. и 2,97 л/кг (КВ %: 25,9) у пациентов с холангиокарциномой, получавших ивосиденибом в монотерапии.
Биотрансформация. Ивосидениб был преобладающим компонентом (>92%) общей радиоактивности в плазме здоровых добровольцев. Он в основном метаболизируется окислительными путями, преимущественно с участием CYP 3A4 и с незначительным участиемN-деалкилирования и гидролитических путей.
Ивосидениб индуцирует CYP 3A4 (в том числе собственный метаболизм), CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9 и может индуцировать CYP 2C19 и UGT. Поэтому может уменьшиться системная концентрация субстратов этих ферментов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
В условиях in vitro ивосидениб ингибирует P-gp и имеет потенциал индуцировать P-gp. Поэтому может измениться системная концентрация активных веществ, преимущественно транспортируемых P-gp (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
По данным исследования in vitro, ивосидениб в клинически значимых концентрациях способен ингибировать OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, и, следовательно, может увеличиваться системная концентрация субстратов OAT3, OATP1B1 или OATP1B3 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Выведение. У пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином, средний теоретический клиренс ивосидениба в равновесном состоянии составлял 4,6 л/ч (35%) со средним конечным периодом полувведения 98 ч (42%).
У пациентов с холангиокарциномой средний теоретический клиренс ивосидениба в равновесном состоянии составлял 6,1 л/ч (31%) со средним конечным Т_½ 129 ч (102%).
У здоровых добровольцев, 77% однократной пероральной дозы ивосидениба было обнаружено в кале, при этом 67% в неизмененном виде. Приблизительно 17% однократной пероральной дозы было обнаружено в моче, из которых 10% в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. При применении доз от 200 мг до 1 200 мг/сут (в 0,4–2,4 раза выше рекомендуемой дозы) AUC и C_max ивосидениба возрастают менее чем пропорционально дозе.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста. У пациентов до 84 лет не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику ивосидениба. Параметры фармакокинетики ивосидениба у пациентов в возрасте ≥85 лет неизвестны (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м²) не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику ивосидениба. Параметры фармакокинетики ивосидениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с нарушением функции почек, требующей диализа, неизвестны (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции печени. Согласно классификации Национального института рака [NCI], у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику ивосидениба. У пациентов с впервые выявленным ОМЛ и холангиокарциномой параметры фармакокинетики ивосидениба при нарушении функции печени умеренной и тяжелой степени неизвестны (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Фармакокинетические данные для пациентов с нарушением функции печени, стратифицированных по классификации Чайлда-Пью, отсутствуют.
Другое. Не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику ивосидениба в зависимости от пола, расы, массы тела или функционального статуса по ECOG.

Тибсово в комбинации с азацитидином предназначен для лечения взрослых пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH-1) R132, которым не может быть назначена стандартная индукционная химиотерапия.
Тибсово в монотерапии предназначен для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой с мутацией IDH-1 R132, которые предварительно прошли по меньшей мере одну линию системной терапии.

Лечение должен назначать врач с опытом проведения противоопухолевой терапии. Перед применением Тибсово пациенты должны получить подтверждение наличия IDH1 R132 мутации с помощью соответствующего диагностического теста.
Способ применения
Тибсово предназначено для перорального применения.
Таблетки следует принимать 1 раз в сутки примерно в одно и то же время. Не принимать пищу в течение 2 ч до и в течение 1 ч после применения препарата (см. Фармакокинетика). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациентам следует порекомендовать избегать потребления грейпфрута и грейпфрутового сока во время лечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Не следует глотать силикагелевый водопоглотитель, содержащийся в контейнере для таблеток.
Дозировка
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) Рекомендуемая доза составляет 500 мг ивосидениба (2 таблетки по 250 мг) перорально один раз в сутки. Применение ивосидениба следует начинать с 1-го дня цикла 1 в комбинации с азацитидином в дозе 75 мг/м² площади поверхности тела, в/в или п/к, 1 раз в сутки, с 1-го по 7-й день каждого 28-дневного цикла. Во время первого цикла лечения азацитидин следует применять в 100% дозе. Рекомендуется проведение не менее 6 циклов лечения пациентов. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению азацитидина для получения информации о способе применения и дозы.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости.
Холангиокарцинома
Рекомендуемая доза составляет 500 мг ивосидениба (2 таблетки по 250 мг) перорально 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости.
Пропуск или задержка приема назначенной дозы
Если прием назначенной дозы пропущен или не принят в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно скорее в течение 12 ч после пропущенной. В течение этих 12 ч нельзя принимать 2 дозы препарата. На следующий день следует продолжить курс лечения по ранее назначенной схеме.
Если после назначения дозы препарата произошел эпизод рвоты, не следует принимать заменительную дозу препарата. На следующий день принимать лекарства как обычно.
Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед назначением и мониторинг Перед началом лечения следует выполнить электрокардиограмму (ЭКГ). Перед началом лечения скорректированный по частоте сердечных сокращений интервал QT (QTc) должен быть менее 450 мсек. При наличии нарушений QT-интервала врач должен повторно провести оценку соотношения польза/риск инициации терапии и сиденибом. Если удлинение интервала QTc составляет 480–500 мсек, ивосидениб следует назначать только в исключительных случаях под тщательным медицинским наблюдением.
Следует проводить мониторинг ЭКГ до начала лечения, по меньшей мере, раз в неделю в течение первых 3 недель, а затем ежемесячно, если QTc-интервал остается ≤480 мсек. Следует немедленно принять соответствующие меры при обнаружении любых отклонений QTc-интервала (см. таблицу 3 и раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае появления симптоматики удлинения QT-интервала следует сделать ЭКГ по клиническим показаниям.
Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими QTc-интервал, или ингибиторами CYP 3A4 умеренного или сильного действия, может увеличить риск удлинения QTc-интервала и поэтому одновременное применение с Тибсово следует избегать. В случае невозможности назначения альтернативной терапии пациентов следует лечить с осторожностью и тщательно контролировать наличие удлинения QTc-интервала. Следует провести мониторинг ЭКГ до начала одновременного применения, еженедельно в течение минимум 3 недель, а затем по клиническим показаниям (см. информацию ниже и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Следует провести полный анализ крови и химический анализ крови перед началом лечения Тибсово, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения, 1 раз в 2 недели в течение второго месяца лечения, а также во время каждого визита к врачу в течение всего периода лечения по клиническим показаниям.
Коррекция дозы при одновременном применении с ингибиторами CYP 3A4 умеренного или сильного действия Если применение ингибиторов CYP 3A4 умеренного или сильного действия избежать нельзя, рекомендуемую дозу ивосидениба следует снизить до 250 мг (1 таблетка по 250 мг) 1 раз в сутки. После прекращения применения ингибитора CYP 3A4 умеренного или сильного действия дозу иосидениба следует увеличить до 500 мг после по меньшей мере 5 периодов полувыведения ингибитора CYP 3A4 (см. информацию выше и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Коригирование дозы и рекомендации по лечению побочных реакций
Таблица 3: Рекомендуемые корректировки дозы при возникновении побочных реакций

1-я степень — легкая степень тяжести, 2-я степень — умеренная, 3-я степень — тяжелая, 4-я степень — угроза для жизни.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста Пациентам от 65 лет нет необходимости в корректировке дозы препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакокинетика). Нет данных о применении у пациентов в возрасте от 85 лет.
Нарушение функции почек Пациенты с нарушением функции почек легкой (СКФ ≥60 – <90 мл/мин/1,73 м²) или умеренной степени (СКФ ≥30 – <60 мл/мин/1,73 м²) корректировки дозы не нуждаются. Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) рекомендованная доза не установлена. Следует с осторожностью применять Тибсово у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и установить тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Нарушение функции печени Пациенты с нарушением функции печени легкой степени (категория А по классификации Чайлда-Пью) не требуют корректировки дозы. Для пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (категория В и С по классификации Чайлдапью) рекомендованная доза не установлена. Следует с осторожностью применять Тибсово у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени и установить тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Неиспользованное лекарственное средство или расходные материалы необходимо утилизировать в соответствии с местным законодательством.
Дети. Безопасность и эффективность Тибсова у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
Одновременное применение с индукторами CYP 3A4 сильного действия или дабигатраном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Врожденный синдром удлиненного QT-интервала.
Внезапная смерть или полиморфная желудочковая аритмия в семейном анамнезе.
Интервал QT/QTc >500 мсек независимо от метода корректировки (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Впервые обнаруженный ОМЛ в комбинации с азацитидином. Наиболее частыми побочными реакциями были рвота (40%), нейтропения (31%), тромбоцитопения (28%), удлинение QT-интервала на ЭКГ (21%), бессонница (19%). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были дифференциальный синдром (8%) и тромбоцитопения (3%). У пациентов, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином, частота прекращения лечения ивосиденибом из-за побочных реакций составила 6%. Побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения, были удлинение QT-интервала на ЭКГ (1%), бессонница (1%), нейтропения (1%) и тромбоцитопения (1%).
Частота прерывания применения назначенной дозы ивосидениба из-за побочных реакций составила 35%. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прерыванию применения назначенной дозы, были нейтропения (24%), удлинение QT-интервала на ЭКГ (7%), тромбоцитопения (7%), лейкопения (4%) и дифференциальный синдром (3%).
Частота снижения дозы ивосидениба из-за побочных реакций составила 19%. Побочными реакциями, которые привели к снижению дозы, были удлинение QT-интервала на ЭКГ (10%), нейтропения (8%) и тромбоцитопения (1%).
Информация о частоте побочных реакций основывается на данных исследования AG120-C-009, с участием 72 рандомизированных пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб (500 мг/сут) в комбинации с азацитидином. Медианная продолжительность лечения препаратом Тибсово составляла 8 месяцев (диапазон 0,1–40,0 месяцев). Частота побочных реакций основывается на частоте побочных реакций по какой-либо причине, где часть случаев побочных реакций может иметь другие причины, чем применение ивосидениба, например заболевания, другие лекарственные средства или несвязанные причины.
Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 4 — Побочные реакции о которых сообщалось в клиническом исследовании AG120-C-009 (N = 72) у пациентов с впервые выявленным ГМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином

¹ Групповой термин включает рвоту и зов к рвоте
Предварительно леченая, местнораспространенная или метастатическая холангиокарцинома. Наиболее частыми побочными реакциями были усталость (43%), тошнота (42%), боль в абдоминальном участке (35%), диарея (35%), снижение аппетита (24%), асцит (23%), рвота (23%), анемия (19%) и сыпь (15%).
Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были асцит (2%), гипербилирубинемия (2%) и желтуха холестатическая (2%).
У пациентов, получавших ивосидениб, частота прекращения лечения из-за побочных реакций составляла 2%. Побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения, были асцит (2%) и гипербилирубинемия (1%).
Частота прерывания применения назначенной дозы ивосидениба из-за побочных реакций составляла 16%. Наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к прерыванию применения назначенной дозы, были гипербилирубинемия (3%), увеличение уровня аланинаминотрансферазы (3%), увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (3%), асцит (2%) и усталость (2%).
Частота снижения дозы ивосидениба из-за побочных реакций составила 4%. Побочными реакциями, которые привели к снижению дозы, были удлинение QT-интервала на ЭКГ (3%) и периферическая нейропатия (1%).
Информация о частоте побочных реакций основывается на данных исследования AG120-C-005, с участием 123 рандомизированных пациентов с предварительно леченой, местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, получавших ивосидениб 500 мг 1 раз в сутки. Медианная продолжительность лечения Тибсовом составляла 2,8 месяцев (диапазон 0,1–45,1 месяцев; среднее значение (стандартное отклонение [SD]) 6,7 (8,2) месяцев).
Частота побочных реакций основывается на частоте побочных реакций по какой-либо причине, где часть случаев побочных реакций может иметь другие причины, чем применение иосидениба, например заболевания, другие лекарственные средства или несвязанные причины.
Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 5 — Побочные реакции о которых сообщалось в клиническом исследовании AG120-C-005 (N = 123) у пациентов с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, получавших ивосидениб

¹Групповой термин включает сыпь, макулопапулезную сыпь, эритему, макулярную сыпь, генерализованный эксфолиативный дерматит, медикаментозный дерматит и гиперчувствительность к лекарственным средствам.
Описание некоторых побочных реакций
Дифференциальный синдром у пациентов с ОМЛ (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) В исследовании AG120-C-009 с участием 72 пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших Тибсово в комбинации с азацитидином, у 14% наблюдался дифференциальный синдром. Ни один пациент не прекратил лечение ивосиденибом по причине дифференциального синдрома, а прерывание приема препарата (3%) для коррекции признаков/симптомов нуждалось в меньшинстве пациентов. Все 10 пациентов, у которых наблюдался дифференциальный синдром, поправились после лечения или после прерывания приема Тибсово. Медиана времени до возникновения дифференциального синдрома составляла 20 дней. Дифференциальный синдром возникал от 3 до 46 дней после начала терапии во время комбинированной терапии.
Удлинение QTc интервала (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В исследовании AG120-C-009 с участием 72 пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином, удлинение QT-интервала на ЭКГ наблюдалось у 21%, у 11% отмечались реакции ≥3-го. По данным анализа ЭКГ, у 15% пациентов, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином и прошедших по меньшей мере одну оценку ЭКГ после начала лечения, значение интервала QTc составляло 500 мсек, у 24% наблюдалось увеличение QTc 60 мсек от выхода. 1% пациентов прекратил лечение иосиденибом из-за удлинения QT-интервала на ЭКГ, 7% и 10% пациентов требовали соответственно прерывания лечения и снижения дозы. Медиана времени до возникновения удлинения QT-интервала у пациентов, получавших ивосидениб, составляла 29 дней. Удлинение QT-интервала на ЭКГ наблюдалось от 1 дня до 18 месяцев после начала лечения.
В исследовании AG120-C-005 с участием 123 пациентов с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, получавших ивосидениб в монотерапии, удлинение QT-интервала на ЭКГ наблюдалось у 10%; в 2% отмечались реакции ≥3 степени. По результатам анализа ЭКГ у 2% пациентов QTc интервал составлял 500 мсек, а у 5% пациентов удлинение QTc-интервала составляло 60 мсек от исходного уровня. Снижение дозы для коррекции признаков/симптомов потребовало 3% пациентов. Медиана времени до возникновения удлинения QT-интервала у пациентов, получавших ивосидениб в монотерапии, составляла 28 дней. Удлинение QT-интервала на ЭКГ наблюдалось от 1 дня до 23 месяцев после начала лечения.
Особые категории пациентов
Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность ивосидениба не установлены для пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (категория В и С по классификации Чайлда-Пью). У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (категория А по классификации Чайлда-Пью) отмечалась тенденция к увеличению частоты побочных реакций (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).

Дифференциальный синдром у пациентов с ОМЛ. Во время лечения ивосиденибом сообщалось о случаях возникновения дифференциального синдрома (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если не проводить лечение дифференциального синдрома, он может быть опасным для жизни или может привести к летальному исходу (см. ниже и раздел ПРИМЕНЕНИЕ). Дифференциальный синдром связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток. Симптомы включают: неинфекционный лейкоцитоз, периферический отек, пирексию, одышку, плевральный выпот, артериальную гипотензию, гипоксию, отек легких, пневмонит, перикардиальный выпот, сыпь, гиперволемию, синдром лизиса опухоли и повышение уровня. Следует сообщить пациенту о признаках и симптомах дифференциального синдрома и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их возникновения, а также напомнить о необходимости постоянно носить с собой памятку для пациента.
Если возникает подозрение на развитие дифференциального синдрома, следует начать лечение системными ГКС и мониторинг гемодинамических показателей до исчезновения симптомов и в течение минимум 3 дней.
Если наблюдается лейкоцитоз, необходимо начать лечение гидроксикарбамидом в соответствии со стандартной практикой учреждения, а также лейкаферез по клиническим показаниям (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Постепенно снижать дозу ГКС или гидроксикарбамида после исчезновения симптомов. В случае преждевременного прекращения лечения ГКС и/или гидроксикарбамидом симптомы дифференциального синдрома могут повториться. Если серьезные признаки/симптомы сохраняются более 48 ч после начала применения системных ГКС, необходимо прекратить лечение препаратом Тибсово и возобновить лечение в дозе 500 мг ивосидениба 1 раз в сутки, когда тяжесть признаков/симптомов уменьшится до умеренной или легкой степени, а клиническое состояние пациента улучшится.
Удлинение QTc˗интервала. Во время лечения ивосиденибом сообщалось о случаях удлинения QTc-интервала (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Следует проводить мониторинг ЭКГ до начала лечения, по меньшей мере, раз в неделю в течение первых 3 недель лечения, а затем ежемесячно, если QTc-интервал остается ≤480 мсек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Следует немедленно принять соответствующие меры при обнаружении любых нарушений (см. ПРИМЕНЕНИЕ). В случае появления симптоматики удлинения QT-интервала, следует сделать ЭКГ по клиническим показаниям. При рвоте и/или диарее тяжелой степени необходимо провести оценку нарушения баланса электролитов в сыворотке крови, особенно калия и магния.
Пациентам следует сообщить о риске удлинения QT-интервала, его признаках и симптомах (пальпитация, головокружение, обморок или даже остановка сердца), а также посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае их возникновения.
Одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих QTc-интервал, или ингибиторами CYP 3A4 умеренного или сильного действия, может увеличить риск продления QTc-интервала и поэтому одновременное применение с Тибсово следует избегать. В случае невозможности назначения альтернативной терапии пациентов следует лечить с осторожностью и тщательно контролировать наличие удлинения QTc-интервала. Следует провести мониторинг ЭКГ до начала одновременного применения, еженедельно в течение не менее 3 недель, а затем по клиническим показаниям. Если применение ингибиторов CYP 3A4 умеренного или сильного действия избежать нельзя, рекомендованную дозу ивосидениба следует снизить до 250 мг 1 раз в сутки (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Если для лечения признаков/симптомов дифференциального синдрома клинически показано назначение фуросемида (субстрата OAT3), следует тщательно наблюдать состояние пациентов с целью выявления нарушения электролитного баланса и удлинения QTc-интервала.
Во время лечения ивосиденибом пациенты с застойной сердечной недостаточностью или нарушением электролитного баланса должны находиться под тщательным контролем с периодическим проведением мониторинга ЭКГ и уровня электролитов. Лечение препаратом Тибсово следует окончательно прекратить, если у пациентов развивается удлинение QTc-интервала с признаками или симптомами опасной для жизни аритмии (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Следует с осторожностью применять ивосидениб у пациентов с уровнем альбумина ниже нормы или недостаточной массой тела.
Нарушение функции почек тяжелой степени. Безопасность и эффективность ивосидениба не установлена для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рККФ 30 мл/мин/1,73 м²). Следует с осторожностью применять Тибсово у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и установить тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).
Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность ивосидениба не установлена для пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (категория В и С по классификации Чайлдапью). Следует с осторожностью применять Тибсово у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени и установить тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). Следует с осторожностью применять Тибсово у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (категория А по классификации Чайлда-Пью) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Субстраты CYP 3A4. Иосидениб индуцирует CYP 3A4, поэтому может снижаться системная концентрация субстратов CYP 3A4. Если применение итраконазола или кетоконазола избежать нельзя, следует наблюдать состояние пациента с целью выявления потери противогрибковой эффективности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция. Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом лечения Тибсово и им следует предотвращать беременность в течение терапии (см. Применение в период беременности или кормление грудью).
Женщины репродуктивного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения Тибсово и в течение не менее 1 месяца после последней дозы.
Ивосидениб может снижать системную концентрацию гормональных контрацептивов. Поэтому рекомендуется одновременное применение барьерных методов контрацепции. (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Непереносимость лактозы. Тибсово содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Содержание натрия. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, то есть почти свободно от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция. Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом лечения препаратом Тибсово и им следует предотвращать беременность в течение терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Женщины репродуктивного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения Тибсово и в течение не менее 1 месяца после последней дозы. Ивосидениб может снижать системную концентрацию гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется одновременное применение альтернативных методов контрацепции, таких как барьерная контрацепция (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Беременность. Недостаточно данных по применению и ивосидениба беременными. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Тибсово не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции. Пациентам следует проинформировать о потенциальном риске для плода, если препарат применяется в период беременности или если пациентка (или партнерша пациента, получающего лечение) забеременела во время терапии или в течение 1 месяца после последней дозы.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли ивосидениб или его метаболиты в грудное молоко. Исследования на животных относительно оценки проникновения ивосидениба или его метаболитов в грудное молоко не проводились. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Во время лечения Тибсово кормление грудью следует прекратить и по меньшей мере в течение 1-го месяца после последней дозы.
Фертильность. Данные о влиянии и ивосидениба на фертильность человека отсутствуют. Исследований оценки и сидениба на фертильность животных не проводились. Во время 28-дневного исследования на животных изучения токсичности многократных доз отмечалось нежелательное влияние на репродуктивные органы. Клиническая значимость этого влияния неизвестна.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Ивосидениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. У некоторых пациентов, применявших ивосидениб, сообщалось о случаях усталости и головокружения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), что следует учитывать при оценке способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Влияние других лекарственных средств на ивосидениб
Индукторы сильного действия CYP 3A4. Ивосидениб является субстратом CYP 3A4. Одновременное применение индукторов CYP 3A4 сильного действия (например карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, препараты зверобоя (hypericum perforatum)) может вызвать снижение плазменной концентрации ивосидениба, поэтому одновременное применение с препаратом Тибсово противопоказано. Клинические исследования оценки фармакокинетики ивосидениба при наличии индуктора CYP 3A4, не проводили.
Ингибиторы CYP3A4 умеренного или сильного действия. У здоровых добровольцев применение однократной дозы 250 мг ивосидениба и 200 мг итраконазола 1 раз в сутки в течение 18 дней привело к увеличению AUC ивосидениба на 169% (90% ДИ: 145, 195) без изменения C_max. Одновременное применение ингибиторов CYP 3A4 умеренного или сильного действия повышает плазменную концентрацию ивосидениба. Это может привести к повышению риска пролонгации QTc-интервала, поэтому во время лечения Тибсово следует рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов, не являющихся ингибиторами CYP 3A4 умеренного или сильного действия. В случае невозможности назначения альтернативной терапии пациентов следует лечить с осторожностью и тщательно контролировать наличие пролонгации QTc-интервала. Если применение ингибиторов CYP 3A4 умеренного или сильного действия избежать нельзя, рекомендуемую дозу ивосидениба следует снизить до 250 мг 1 раз в сутки (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия: апрепитант, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, грейпфрут и грейпфрутовый сок, изовуконазол, верапамил;
• ингибиторы сильного действия CYP 3A4: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, внеконазол, ритонавир, вориконазол.
Лекарственные средства, пролонгирующие QTc-интервал. Одновременное применение с лекарственными средствами, пролонгирующими QTc-интервал (такие как противоаритмические препараты, фторхинолоны, антагонисты 5-HT3 рецепторов, триазоловые противогрибковые средства) может привести к повышению риска пролонгации QTc-интервала, поэтому одновременное применение с Тибсово следует по возможности избегать. В случае невозможности назначения альтернативной терапии, пациентов следует лечить с осторожностью и тщательно контролировать наличие пролонгации QTc-интервала (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние ивосидениба на другие лекарственные средства
Взаимодействие с транспортерами. Ивосидениб ингибирует P-gp и обладает потенциалом индуцировать P-gp. Поэтому может измениться системная концентрация активных веществ, преимущественно транспортируемых P-gp (например, дабигатран). Одновременное применение с дабигатраном противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Ивосидениб ингибирует OAT3, транспортный полипептид органических анионов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Поэтому может увеличиться системная концентрация субстратов OAT3 или OATP1B1/1B3. Если возможно, следует избегать одновременного применения Тибсова с субстратами OAT3 (например, бензилпенициллином, фуросемидом) или чувствительными субстратами OATP1B1/1B3 (например, аторвастатином, правастатином, розувастатином) (см. Фармакокинетика). В случае невозможности назначения альтернативной терапии пациентов следует лечить с осторожностью. Если для лечения признаков/симптомов дифференциального синдрома клинически показано назначение фуросемида, следует тщательно наблюдать состояние пациентов с целью выявления нарушения электролитного баланса и удлинения QTc-интервала.
Индукция ферментов
Ферменты цитохрома CYP450 (CYP)
Ивосидениб индуцирует CYP 3A4, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9 и может индуцировать CYP 2C19. Поэтому может уменьшиться системная концентрация субстратов этих ферментов. Во время лечения Тибсово следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, не являющихся субстратами CYP 3A4, CYP 2B6, CYP 2C8 или CYP2C9 с узким терапевтическим индексом или субстратами CYP 2C19. Если применение этих лекарственных средств избежать нельзя, следует наблюдать состояние пациентов с целью выявления потери эффективности субстрата (см. Фармакокинетика).
• субстраты CYP 3A4 с узким терапевтическим индексом: алфентанил, циклоспорин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус;
• субстраты CYP 2B6 с узким терапевтическим индексом: циклофосфамид, ифосфамид, метадон;
• субстраты CYP 2C8 с узким терапевтическим индексом: паклитаксел, пиоглитазон, репаглинид;
• субстраты CYP 2C9 с узким терапевтическим индексом: фенитоин, варфарин;
• субстраты CYP 2C19: омепразол.
Итраконазол или кетоконазол не следует применять одновременно с Тибсово из-за предполагаемой потери противогрибковой эффективности.
Ивосидениб может снижать системную концентрацию гормональных контрацептивов, поэтому одновременное применение барьерных методов контрацепции рекомендуется в течение минимум 1 мес после применения последней дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Уридиндифосфат-глюкуронозил-трансферазы (UGT). Ивосидениб способен индуцировать UGT и поэтому может уменьшиться системная концентрация субстратов этих ферментов (например, ламотриджина, ралтегравир). Во время лечения Тибсово следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, не являющихся субстратами UGT. Если применение таких лекарственных средств избежать нельзя, следует наблюдать состояние пациентов с целью выявления потери эффективности субстрата UGT (см. Фармакокинетика).

В случае передозировки, токсичность может проявляться в виде обострения побочных реакций, связанных с ивосиденибом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Необходимо тщательно следить за состоянием пациентов и обеспечить поддерживающую терапию (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Не существует известного антидота на случай передозировки ивосиденибом.

Не требует особых температурных условий хранения. Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.