СУГАММАДЕКС (SUGAMMADEX) Действующее вещество

фармакодинамика. Сугаммадекс — это модифицированный γ-циклодекстрин, селективно связывающий миорелаксанты рокуроний или векуроний в плазме крови, за счет образования комплекса с ними, тем самым уменьшая их количество. Поскольку снижается уровень миорелаксантов в плазме крови, соответственно, уменьшается блокада н-холинорецепторов нейромышечных синапсов и происходит реверсия нейромышечной блокады, вызванная рокуронием или векуронием.
В ходе исследований дозозависимости эффекта сугаммадекса его вводили в различных дозах: от 0,5 мг/кг до 16 мг/кг при нейромышечной блокаде, вызванной рокуронием (0,6; 0,9; 1,0 и 1,2 мг/кг рокурония бромида с дозой поддержки или без нее) или векуронием (0,1 мг/кг векурония бромида с дозой поддержки или без нее). Сугаммадекс вводили в различные периоды нейромышечной блокады и при различной ее глубине. Во время проведения этих исследований наблюдалась строгая дозозависимость эффекта сугаммадекса.
Возможно применение сугаммадекса в различные периоды после введения рокурония или векурония бромида.
Фармакокинетика. Показатели фармакокинетики сугаммадекса определены на основании общей суммы концентраций этого лекарственного средства, не связанного в комплексе и связанного в комплексе. У пациентов, которым проводится анестезия, такие показатели фармакокинетики, как клиренс и объем распределения, являются одинаковыми для не связанного в комплексе и связанного в комплексе сугаммадекса.
Распределение. Согласно некомпартментному анализу V_d, ss  сугаммадекса — ≈11–14 л у взрослых пациентов с нормальной функцией почек.
Ни сугаммадекс, ни комплекс «сугаммадекс–рокуроний» не связываются с белками плазмы крови или эритроцитами, что было продемонстрировано in vitro с использованием плазмы крови и цельной крови человека. При в/в болюсном введении в дозах 1–16 мг/кг сугаммадекс демонстрирует линейную кинетику.
Метаболизм. В доклинических и клинических исследованиях метаболиты сугаммадекса не выявлены. Единственный основной путь элиминации неизмененного сугаммадекса — почечная экскреция.
Выведение. У взрослых пациентов с нормальной функцией почек, которым проводят анестезию, T_½ сугаммадекса — ≈2 ч, расчетный клиренс сугаммадекса из плазмы крови — ≈88 мл/мин.
Более 90% введенной дозы выводится в течение 24 ч. 96% введенной дозы сугаммадекса выводится с мочой, из которых не менее чем 95% — в неизмененном виде. Менее чем 0,02% введенной дозы сугаммадекса выводится с калом и выдыхаемым воздухом.
При введении сугаммадекса здоровым добровольцам наблюдалось усиление выведения почками рокурония в составе комплекса.
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции почек. Результаты исследования, в котором сравнивали показатели фармакокинетики сугаммадекса у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с тяжелым нарушением функции почек, продемонстрировали, что в течение не менее 1 ч после введения концентрация сугаммадекса в плазме крови была подобной, а затем снижалась с большей скоростью у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек экспозиция сугаммадекса увеличивалась в ≈17 раз и низкие концентрации этого лекарственного средства определялись в плазме крови в течение не менее 48 ч.
В другом исследовании сравнивали показатели фармакокинетики сугаммадекса у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, Элиминация сугаммадекса постепенно уменьшалась и T_½ постепенно увеличивался соответственно снижению функции почек.
Экспозиция сугаммадекса была в 2 и в 5 раз больше у пациентов со среднетяжелым и тяжелым нарушением функции почек, соответственно. Концентрация сугаммадекса не определялась позднее 7 сут после введения дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Пол и раса пациента не оказывают какого-либо влияния на фармакинетику сугаммадекса.
Масса тела.. Результаты популяционного фармакокинетического анализа, проведенного с участием взрослых пациентов и пожилых пациентов, продемонстрировали отсутствие клинически значимой взаимосвязи между объемом распределения, клиренсом и массой тела пациента.

взрослые. Реверсия нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или векуронием.
Дети. Сугаммадекс рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте 2–17 лет исключительно для стандартной реверсии блокады, вызванной рокуронием.

способ введения. Сугаммадекс вводят в/в в виде однократной болюсной инъекции. Болюсную инъекцию выполняют быстро, в течение 10 сек, в систему для в/в введения.
Сугаммадекс вводит врач-анестезиолог или средний медицинский работник под его непосредственным контролем.
Рекомендуют использовать соответствующую технику нейромышечного мониторинга для наблюдения за восстановлением после нейромышечной блокады. Рекомендуемая доза сугаммадекса зависит от уровня нейромышечной блокады, реверсию которой необходимо выполнить, и не зависит от режима анестезии.
Возможно применение сугаммадекса для реверсии различных степеней глубины нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или векуронием.
Взрослые
Стандартная реверсия нейромышечной блокады.. Рекомендуемая доза сугаммадекса при восстановлении, достигающем, по меньшей мере, уровня в 1–2 посттетанических сокращения при нейромышечной блокаде, вызванной рокуронием или векуронием, составляет 4 мг/кг массы тела. Среднее время восстановления соотношения T₄/T₁ до 0,9 — около 3 мин.
Рекомендуемая доза сугаммадекса в случае спонтанного восстановления повторного появления Т₂ при нейромышечной блокаде, вызванной рокуронием или векуронием, составляет 2 мг/кг массы тела. Среднее время восстановления соотношения T₄/T₁ до 0,9 — около 2 мин.
При применении рекомендуемых доз для стандартной реверсии восстановление соотношения T₄/T₁ до 0,9 происходит несколько быстрее, если нейромышечная блокада вызвана рокуронием, а не векуронием.
Немедленная реверсия нейромышечной блокады, вызванной рокуронием. В случае необходимости немедленной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, рекомендуемая доза сугаммадекса — 16 мг/кг массы тела. При применении сугаммадекса в дозе 16 мг/кг через 3 мин после введения болюсной дозы 1,2 мг/кг рокурония бромида следует ожидать, что среднее время до восстановления соотношения T₄/T₁ до 0,9 составит около 1,5 мин.
Данные относительно применения сугаммадекса для немедленной реверсии блокады, вызванной векуронием. отсутствуют.
Повторное введение сугаммадекса в дозе 4 мг/кг рекомендуется в исключительных ситуациях возобновления нейромышечной блокады в послеоперационном периоде после начальной дозы сугаммадекса 2 мг/кг или 4 мг/кг. После применения второй дозы сугаммадекса необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы удостовериться в полном восстановлении нейромышечной функции.
Пациенты с нарушением функции почек. Применять сугаммадекс у пациентов с тяжелой (КК <30 мл/мин) почечной недостаточностью, включая пациентов, которым требуется гемодиализ, не рекомендуется.
Для пациентов с легкой и среднетяжелой (КК от ≥30 до <80 мл/мин) почечной недостаточностью рекомендуемые дозы сугаммадекса аналогичны таковым для взрослых с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Сугаммадекс осторожно применяют у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, а также у пациентов с нарушением функции печени и сопутствующей коагулопатией. Необходимость коррекции дозы у пациентов с легким и среднетяжелым нарушением функции печени отсутствует, поскольку сугаммадекс экскретируется преимущественно почками.
Пациенты с ожирением. Для пациентов с ожирением, включая пациентов с патологическим ожирением (ИМТ ≥40 кг/м²), дозу сугаммадекса определеляют с учетом фактической массы тела. У пациентов с ожирением соблюдают рекомендации по дозировке сугаммадекса для взрослых.
Лица пожилого возраста. После введения сугаммадекса при повторном появлении Т₂ при нейромышечной блокаде, вызванной рокуронием, среднее время восстановления соотношения T₄/T₁ до 0,9 у взрослых (18–64 года) составляло 2,2 мин, у лиц пожилого возраста (65–74 года) — 2,6 мин, у лиц старческого возраста (≥75 лет) — 3,6 мин. Несмотря на замедление времени восстановления,у лиц пожилого и старческого возраста, рекомендуемая доза сугаммадекса аналогична таковой для взрослых пациентов.
Дети и подростки (в возрасте от 2 до 17 лет)
Стандартная реверсия. Рекомендуют применение сугаммадекса в дозе 4 мг/кг для устранения индуцированной рокуронием нейромышечной блокады, если восстановление достигло, по меньшей мере, уровня в 1–2 посттетанических сокращения при нейромышечной блокаде.
Для устранения индуцированной рокуронием нейромышечной блокады при повторном появлении Т₂ рекомендуемая доза сугаммадекса — 2 мг/кг.
Немедленная реверсия. Немедленную реверсию у детей и подростков не изучали.
Доношенные новорожденные и младенцы
Имеется ограниченный опыт применения сугаммадекса у младенцев (в возрасте ≥30 дней до <2 лет), а у доношенных новорожденных (возрастом <30 дней) применение сугаммадекса не изучалось. Поэтому применение сугаммадекса у доношенных новорожденных и младенцев не рекомендуют до получения дополнительных результатов исследований.

гиперчувствительность к сугаммадексу.

по частоте нежелательные явления сугаммадекса классифицирутся следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценка невозможна на основании имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности к сугаммадексу.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто — осложнения со стороны дыхательных путей во время анестезии; гипотензия, возникшая во время процедуры; осложнения, возникшие во время процедуры.

повторная нейромышечная блокада. В исследованиях по опредедению дозы сообщалось о повторном возникновении нейромышечной блокады в случае введения неоптимальных доз сугаммадекса. Для ее предупреждения следует применять рекомендуемые дозы для стандартной или немедленной реверсии.
Влияние на гемостаз. По данным клинических исследовани с участием здоровых добровольцев введение сугаммадекса в дозах 4 мг/кг и 16 мг/кг привело к максимальному среднему увеличению АЧТВ на 17 и 22%, соответственно, и МНО на 11 и 22%, соответственно. Указанные значения увеличения АЧТВ и МНО наблюдались в течение короткого периода (≤30 мин).
Согласно имеющейся клинической информации (n=3519) и результатам специального исследования хирургических больных с переломом бедра/заменой крупного сустава, участники (n=1184) которого одновременно принимали антикоагулянт, не наблюдалось клинически значимого влияния монотерапии сугаммадексом в дозе 4 мг/кг или сочетанного применения сугаммадекса с антикоагулянтами на частоту возникновения периоперационного или постоперационного кровотечения.
В исследованиях in vitro наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие (увеличение АЧТВ и протромбинового времени) при применении сугаммадекса в сочетании с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепариноидами, ривароксабаном и дабигатраном. У пациентов, получающих стандартную профилактическую терапию антикоагулянтами в послеоперационном периоде, указанное фармакодинамическое взаимодействие не являлось клинически значимым. Необходимо соблюдение осторожности при применении сугаммадекса у пациентов, получающих антикоагулянты для лечения уже существующего или сопутствующего заболевания.
Нельзя исключать повышенный риск кровотечения у пациентов:
• с врожденным дефицитом К–витаминозависимых факторов свертывания крови;
• с коагулопатиями;
• при применении производных кумарина, а также при значении МНО >3,5;
•при применении антикоагулянтов и сугаммадекса в дозе 16 мг/кг.
При наличии показаний к применению сугаммадекса у таких пациентов анестезиолог должен проанализировать преимущества терапии и возможный риск кровотечения, учитывая анамнез пациента относительно кровотечений и тип планируемого оперативного вмешательства. При применении сугаммадекса этим пациентам рекомендуется проводить мониторинг гемостаза и показателей свертываемости крови.
Рецидив нейромышечной блокады. В клинических исследованиях с участием пациентов (n=2022), получавших рокуроний или векуроний для достижения нейромышечной блокады, в процессе проведения которых сугаммадекс вводили в стандартной рекомендуемой дозе, наблюдалась 0,2% частота рецидивов нейромышечной блокады, определенная по результатам нейромышечного мониторинга или на основании клинических доказательств. Применение сугаммадекса в более низких, чем рекомендуемые, дозах может увеличить риск рецидива нейромышечной блокады после первичного введения и поэтому не рекомендуется.
Время ожидания при повторном введении нейромышечных блокаторов после реверсии с применением сугаммадекса.
Повторное применение рокурония или векурония после проведения стандартной реверсии (до 4 мг/кг сугаммадекса).

Начало нейромышечной блокады может увеличится на ≈4 мин, а продолжительность нейромышечной блокады может быть сокращена до ≈15 мин после повторного применения рокурония в дозе 1,2 мг/кг в течение 30 мин.
С учетом результатов фармакокинетического моделирования, для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести рекомендуемый временной интервал до повторного введения рокурония в дозе 0,6 мг/кг или векурония в дозе 0,1 мг/кг после стандартного восстановления нейромышечной проводимости сугаммадексом должен составлять 24 ч. Если необходим более короткий временной интервал, доза рокурония для проведения новой нейромышечной блокады должна составлять 1,2 мг/кг.
Повторное введение рокурония или векурония после немедленной реверсии (16 мг/кг сугаммадекса). В крайне редких случаях, когда возникает указанная необходимость, время ожидания составляет 24 ч.
При необходимости нейромышечной блокады ранее, чем закончилось рекомендуемое время ожидания, следует применять нестероидные нейромышечные блокаторы. Начало действия деполяризующего нейромышечного блокатора может наступать несколько позже, чем ожидается, поскольку основная часть постсинаптических никотиновых рецепторов все еще может быть занята нейромышечным блокатором.
Нарушение функции почек. Применение сугаммадекса не рекомендуется у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов, которым требуется проведение диализа.
Анестезия легкой степени. Когда в клинических исследованиях нейромышечную блокаду намеренно устраняли в середине действия анестезии, иногда наблюдались признаки легкой анестезии (движение, кашель, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки). В случае, если нейромышечная блокада устранена, а анестезия продолжает действовать, согласно клиническим показаниям пациенту вводят дополнительные дозы анестетика и/или опиоида.
Выраженная брадикардия. В отдельных случаях выраженную брадикардию наблюдали в течение нескольких минут после введения сугаммадекса для реверсии нейромышечной блокады. Иногда брадикардия может привести к остановке сердца. Необходимо проведение тщательного мониторинга изменений гемодинамики у пациента во время и после реверсии нейромышечной блокады. В случае наблюдения клинически значимой брадикардии, назначают антихолинергические лекарственные средства, например атропин..
Нарушение функции печени. Сугаммадекс не метаболизируется и не выводится печенью; по этой причине не проводили целевые исследования с участием пациентов с нарушением функции печени. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции печени проводят с большой осторожностью.
Применение в интенсивной терапии. Применение сугаммадекса у пациентов, получавших рокуроний или векуроний в условиях интенсивной терапии. не изучалось.
Применение сугаммадекса для реверсии нейромышечной блокады, вызванной другими нейромышечными блокирующими агентами (за исключением рокурония и векурония). Сугаммадекс не применяют для реверсии блокады, вызванной нестероидными нейромышечными блокирующими агентами, такими как сукцинилхолин или соединения бензилизохинолина.
Сугаммадекс не следует применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной стероидными нейромышечными блокирующими агентами, за исключением рокурония и векурония, поскольку отсутствует информация об эффективности и безопасности применения сугаммадекса в этих случаях. Сугаммадекс не рекомендуется применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной панкуронием, поскольку информации о его применении в таких случаях недостаточно.
Задержка восстановления. При состояниях, связанных с замеделением кровотока, таких как заболевания сердечно-сосудистой системы, пожилой возраст, наличие отеков (например, при тяжелой форме нарушения функции печени), время восстановления может увеличиваться.
Реакции гиперчувствительности к сугаммадексу. Возможно развитие реакций гиперчувствительности с сугаммадексу.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Клиническая информация о применении сугаммадекса в период беременности отсутствует.
Исследования на животных не продемонстрировали прямого или опосредованного негативного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие ребенка. Следует с осторожностью применять сугаммадекс у беременных.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли сугаммадекс в грудное молоко человека. Исследования на животных продемонстрировали, что сугаммадекс проникает в грудное молоко. Оральная абсорбция циклодекстрина является, как правило, низкой. Наличие воздействия на ребенка в случае однократного введения сугаммадекса кормящей грудью не прогнозируется. Сугаммадекс применяют с осторожностью у кормящих грудью.
Фертильность. Влияние сугаммадекса на фертильность у человека не исследовали. В исследованиях на животных по оценке фертильности отрицательные последствия не обнаружены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Информация о влиянии сугаммадекса на способность управлять транспортными средствами или механизмами отсутствует.

взаимодействия, потенциально влияющие на эффективность сугаммадекса (взаимодействия по типу замещения).
Поскольку некоторые лекарственные средства применяют после введения сугаммадекса, теоретически рокуроний или векуроний могут вытесняться из комплекса с сугаммадексом. В настоящее время взаимодействия по типу замещения ожидаются лишь для нескольких лекарственных средств (торемифен и фузидовая кислота). В результате может наблюдаться восстановление нейромышечной блокады. В этой ситуации поддерживают ИВЛ у пациента. Введение лекарственного средства, вызывающего замещение, в случае инфузии прекращают. В ситуациях, когда возможно взаимодействие по типу замещения, состояние пациента тщательно контролируют с целью определения признаков восстановления нейромышечной блокады (в течение ≈15 мин) после парентерального введения других лекарственных средств, которые применяют в течение 7,5 ч после введения сугаммадекса.
Торемифен. При применении торемифена, который обладает относительно высоким сродством с сугаммадексом в отношении связывания, а также концентрация в плазме крови которого может быть относительно высокой, существует вероятность вытеснения векурония или рокурония из комплекса с сугаммадексом. Врачи должны помнить, что по этой причине восстановление соотношения T₄/T₁ до 0,9 может быть замедлено у пациентов, получивших торемифен в день оперативного вмешательства.
В/в введение фузидовой кислоты. Применение фузидовой кислоты в предоперационный период может привести к некоторой задержке восстановления соотношения T₄/T₁ до 0,9. Не ожидается повторения нейромышечной блокады в послеоперационном периоде, поскольку период введения фузидовой кислоты составляет несколько часов, а уровни в крови сохраняются в течение 2–3 сут.
Взаимодействия, потенциально влияющие на эффективность других лекарственных средств (взаимодействия по типу захвата).
В результате введения сугаммадекса некоторые лекарственные средства могут стать менее эффективными из-за снижения концентрации в плазме крови. Если возникает указанная ситуация, врачу рекомендуется рассмотреть возможность повторного введения того же лекарственного средства, терапевтически эквивалентного лекарственного средства (преимущественно другого химического класса) и/или, в соответствующих случаях, провести нефармакологические процедуры.
Гормональные контрацептивы. Взаимодействие между сугаммадексом в дозе 4 мг/кг и прогестероном может привести к снижению силы действия прогестерона (34% AUC), которое аналогично снижению, наблюдаемому при применении суточной дозы перорального контрацептива на 12 ч позже, что может привести к снижению эффективности контрацептива. Для эстрогенов ожидается снижение эффекта. Поэтому применение болюсной дозы сугаммадекса рассматривается в качестве эквивалента одной пропущенной суточной дозе гормонального перорального контрацептива (комбинированного или одного прогестогена).
В случае применения гормональных контрацептивов, которые не принимают перорально, пациентка должна использовать дополнительный негормональный контрацептивный метод в течение следующих 7 сут и придерживаться рекомендаций, указанных в инструкции по применению контрацептива.

симптомы. В ходе клинических исследований сообщали об одном случае непреднамеренной передозировки сугаммадекса (40 мг/кг) без развития значимых побочных реакций. Во время исследований по изучению толерантности у человека сугаммадекс применяли в дозах до 96 мг/кг, при этом не сообщалось ни о развитии дозозависимых побочных реакций, ни о развитии серьезных побочных реакций.
Лечение. Сугаммадекс можно выводить из организма с помощью гемодиализа с использованием высокопоточного фильтра, но не с использованием низкопоточного фильтра. По данным клинических исследований, концентрация сугаммадекса в плазме крови уменьшалась до 70% после 3–6 ч диализа.