Бупрен® ІС таблетки сублингвальные 0,002 г блистер №10
Бупренорфин - 0,002 г
фармакодинамика. Бупренорфин — опиоидный анальгетик центрального действия. По механизму действия относится к группе частичных агонистов/антагонистов опиоидных рецепторов (μ- и κ-рецепторов). Связь с μ-рецепторами настолько прочная, что бупренорфин подавляет действие других агонистов. В то же время собственная активность бупренорфина в отношении μ-рецепторов очень низкая, а для κ-рецепторов - не проявляется. Активирует антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на разных уровнях ЦНС, изменяет эмоциональную окраску боли. Продолжительность анальгезирующего действия больше, чем у морфина. Бупренорфин в меньшей степени, чем морфин, подавляет дыхательный центр. При длительном применении бупренорфина риск возникновения лекарственной зависимости значительно меньше, чем при применении морфина. Частичное агонистическое действие бупренорфина уменьшает его угнетающее влияние на сердечную и дыхательную деятельность, что повышает безопасность его применения.
Фармакокинетика. При пероральном применении в тонком кишечнике и печени происходит пресистемный метаболизм бупренорфина с N-деалкилированием и глюкуроконъюгацией. Поэтому пероральное применение лекарственного средства является нецелесообразным. При сублингвальном применении всасывание происходит очень медленно, биодоступность составляет 35–55%; бупренорфин равномерно распределяется в тканях организма, проникает через ГЭБ. Начало действия после сублингвального применения отмечается через 30 мин, максимальная концентрация в плазме крови — через 90 мин; связь с белками плазмы крови достигает 96%. Зависимость «максимальная доза — концентрация» остается линейной в интервале доз от 2 мг до 16 мг. После всасывания бупренорфина наступает фаза быстрого распределения, период полураспада составляет 2–5 ч. Бупренорфин метаболизируется преимущественно в печени путем 14-N-деалкилирования до 14-N-дезалкилбупренорфина (норбупренорфина) с участием CYP 3A4, а также путем глюкуроконъюгации исходной молекулы и деалкилованого метаболита. Норбупренорфин является μ-агонистом со слабой собственной активностью. Элиминация бупренорфина имеет би- или триэкспоненциальный характер; продолжительность фазы элиминации — 20–25 ч — обусловлена реабсорбцией бупренорфина в кишечнике после гидролиза конъюгированных метаболитов, а также высоким уровнем липофильности молекулы бупренорфина. Элиминация бупренорфина (около 80%) происходит преимущественно с калом вследствие билиарной экскреции глюкуроконъюгированных метаболитов, остальное лекарственное средство выводится с мочой.
Заместительная терапия опиоидной зависимости в рамках медицинской, социальной и психологической помощи.
Терапию нужно проводить под наблюдением специалиста по лечению опиатной зависимости/наркомании. Результат лечения зависит от медикаментозной терапии, а также от медико-психологических и социально-образовательных мероприятий, направленных на последовательную адаптацию пациента. Сублингвальные таблетки бупренорфина предназначены для применения взрослым и детям в возрасте от 16 лет, которые дали согласие на лечение от наркомании.
Врачу следует указывать в рецепте точную разовую дозу и цикл лечения.
Применять сублингвально. При этом необходимо предупредить пациента, что прием под язык является единственным эффективным и безопасным путем применения лекарственного средства. Таблетку необходимо держать под языком до полного рассасывания. Таблетку не следует глотать или разжевывать.
Наличие сублингвальных таблеток с различной дозировкой (0,4 мг, 2 мг и 8 мг) позволяет осуществлять необходимое титрование дозы.
В начале лечения бупренорфином врачу следует учитывать возможность ускорения появления абстинентного синдрома у пациентов с опиоидной зависимостью из-за частичного агонистического действия бупренорфина на опиоидные μ-рецепторы.
Начало терапии
Рекомендуемая начальная доза бупренорфина составляет от 0,8 мг до 4 мг, применять как разовую суточную дозу. Дополнительную дозу бупренорфина от 2 мг до 4 мг можно применить 1 раз в сутки в зависимости от потребности конкретного пациента.
Пациенты, зависимые от опиоидов, которые не испытывают симптомы абстиненции
В начале лечения первую дозу бупренорфина следует применить при появлении симптомов абстиненции, но не ранее чем через 6 часов после последнего приема опиоидов (например героина, опиоидов короткого действия).
Пациенты, получающие метадон
Перед началом терапии бупренорфином дозу метадона следует уменьшить (максимальная допустимая доза — 30 мг в сутки). Несмотря на это, бупренорфин может провоцировать возникновение абстинентного синдрома у пациентов, зависимых от метадона. Этим пациентам первую дозу бупренорфина следует применить при появлении симптомов абстиненции, но не ранее чем через 24 ч после последнего приема метадона.
Титрование дозы до установления поддерживающей дозы
Рекомендуется назначать двухнедельный курс бупренорфина, особенно в начале лечения.
Дозу бупренорфина следует увеличивать постепенно, в зависимости от терапевтического эффекта, который оказывает лекарственное средство на состояние пациента. Средняя поддерживающая доза бупренорфина составляет 8 мг в сутки. Большинство пациентов не требует дозы, превышающей 16 мг в сутки, однако клинические исследования показали эффективность и безопасность сублингвального применения бупренорфина в дозах до 24 мг в сутки.
Корректировку дозы проводить согласно результатам повторной оценки клинического состояния и достигнутой эффективности комплексного лечения пациента. Неудовлетворительная стабилизация состояния пациента при применении бупренорфина в дозе 16 мг в сутки может быть связана с вероятными сопутствующими психическими заболеваниями пациента или с неправильным приемом лекарственного средства. Это следует учитывать при определении дальнейшего комплекса лечебных мероприятий.
Снижение дозы и прекращение лечения
После достижения удовлетворительной стабилизации состояния пациента с его согласия суточную поддерживающую дозу бупренорфина можно уменьшить. Титрование дозы следует осуществлять постепенно, в отдельных благоприятных случаях - до полного прекращения заместительной поддерживающей терапии. При отмене лечения особое внимание следует обратить на возможность возникновения симптомов абстиненции или рецидивов.
Дети. Безопасность и эффективность применения бупренорфина пациентам в возрасте до 16 лет не установлены.
Повышенная чувствительность к бупренорфину и к другим компонентам лекарственного средства, тяжелая дыхательная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, делирий.
Появление побочных реакций зависит от величины порога толерантности пациента, уровень которого выше у наркозависимых пациентов, чем у пациентов, не имеющих наркотической зависимости.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь на коже и слизистых оболочках, крапивница, зуд, анафилактический шок, ангионевротический отек (отек Квинке), затруднение дыхания, диспноэ, бронхоспазм.
Психические нарушения: чувство тревоги, нервозность, галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: бессонница, сонливость, головная боль, головокружение, обморок.
Со стороны органа зрения: слезотечение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения в ЭКГ (удлинение интервала QT), синкопе, артериальная гипотензия (в том числе ортостатическая гипотензия), брадикардия, тахикардия.
Со стороны дыхательной системы: ринорея, угнетение дыхания.
Со стороны ЖКТ: сухость во рту, запор, диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль.
Со стороны гепатобилиарной системы: при правильных условиях применения в единичных случаях — повышение уровня печеночных трансаминаз и желтуха, обычно с доброкачественным клиническим течением, некроз печени, гепатит.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, нарушение функции почек.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: повышенная потливость.
Местные реакции: разрушение зубов (в том числе кариес, переломы зубов, выпадение зубов).
Общие нарушения: бледность кожи, астения, абстинентный синдром, боль в спине, повышенная чувствительность к холоду, озноб.
В случаях ненадлежащего в/в введения лекарственного средства сообщали о местных реакциях, иногда септические, и о потенциально серьезный острый гепатит.
У пациентов с выраженной физической (соматической) наркозависимостью первые сублингвальные введения бупренорфина могут вызвать парадоксальную реакцию с развитием синдрома отмены, подобного налоксонового.
Врач, назначающий лечение, должен проинформировать пациентов о правильном применении лекарственного препарата.
Утечка. Под утечкой понимают попадание бупренорфина на нелегальный рынок как от пациентов, так и от лиц, которые получают этот препарат путем кражи у пациента или в аптеке. Утечка может привести к появлению новых зависимых лиц, применяющих бупренорфин в качестве основного лекарственного средства, что вызывает привыкание, с риском передозировки, распространения вирусных инфекций, передающихся с кровью, угнетение дыхания и поражения печени.
Угнетение дыхания
Сообщали о нескольких летальных случаях в результате развития угнетения дыхания при ненадлежащем применении бупренорфина или применении бупренорфина в комбинации с депрессантами ЦНС (другие опиоиды, бензодиазепины, этанол).
Нарушения дыхания, связанные со сном
Опиоиды могут вызывать нарушения дыхания, связанные со сном, включая центральное апноэ во сне, и гипоксемию во время сна. Риск развития центрального апноэ во сне является дозозависимым. Следует рассмотреть необходимость снижения общей дозы опиоидов для пациентов с центральной формой апноэ во сне.
Гепатиты, печеночные реакции
Как во время клинических исследований, так и в послерегистрационном периоде сообщали о случаях острого поражения печени. Выявлен ряд нарушений от транзиторного асимптоматического роста уровней печеночных трансаминаз до печеночной недостаточности. Во многих случаях причиной или дополнительным фактором этого могло быть наличие ферментативных нарушений печени, заражение вирусом гепатита В или С, одновременное применение других потенциально гепатотоксических лекарственных средств. Эти основные факторы следует учитывать перед назначением бупренорфина и в течение лечения. При подозрении на печеночную реакцию по неизвестным причинам следует оценить, является ли бупренорфин причиной некроза печени или желтухи, и отменить лечение, если это позволит клиническое состояние пациента. У всех пациентов следует регулярно проводить контроль функции печени.
Серотониновый синдром
Одновременное применение бупренорфина и других серотонинергических средств, таких как ингибиторы MAO, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты, может привести к серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.
При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения терапии в зависимости от выраженности симптомов.
Бупренорфин может вызывать сонливость, которая усиливается другими средствами центрального действия, такими как алкоголь, транквилизаторы, седативные и снотворные лекарственные средства.
Бупренорфин может вызвать ортостатическую гипотензию.
Исследования на животных, как и клинический опыт, доказали, что постоянное применение бупренорфина может вызывать опиоидную зависимость, но в меньшей степени, чем морфин. Отмена лекарственного средства может привести к абстинентному синдрому, иногда - отдаленного во времени. Следовательно, во время лечения очень важно учитывать все окружающие условия, вести контроль и придерживаться назначенных доз.
Спортсменов следует предупредить, что применение бупренорфина приводит к положительной реакции в антидопинговых тестах.
Меры безопасности при применении
Применение бупренорфина требует особой осторожности в случае наличия угнетения ЦНС, а также при применении пациентам, которые имеют такие сопутствующие заболевания как:
– БА (при применении бупренорфина отмечались случаи угнетения дыхания, вызванного бупренорфином);
– повышенное внутричерепное давление;
– артериальная гипотензия;
– гипертрофия предстательной железы;
– стеноз/стриктура уретры;
– гипотиреоз, микседема;
– недостаточность коры надпочечников;
– токсический психоз;
– алкоголизм.
Пациентам пожилого возраста, а также пациентам с нарушением функции печени и почек, у которых замедленное выведение бупренорфина может приводить к накоплению его в организме и усилению седативного эффекта, следует назначать лекарственное средство в меньших дозах.
С особой осторожностью назначать на фоне применения ингибиторов МАО и других лекарственных средств, угнетающих ЦНС, пациентам пожилого возраста и ослабленным пациентам при одновременном назначении средств, угнетающих дыхание. Необходимо внимательнее подбирать режим дозирования бупренорфина пациентам, принимающим ингибиторы СYР 3А4. Поскольку ингибиторы СYР 3А4 повышают концентрацию бупренорфина в плазме крови, может оказаться необходимым уменьшение дозы бупренорфина.
Стоматологические проблемы
Поступали сообщения о возникновении стоматологических проблем, в том числе серьезных, у пациентов, применяющих трансмукозальные лекарственные формы бупренорфина. В частности сообщали о случаях кариеса (в том числе выраженного), разрушения зубов, о дентальные абсцессы/инфекцию, эрозию зубов, выпадение зубных пломб, переломы зубов и выпадение зубов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Много таких случаев регистрировали у пациентов, которые не имели в анамнезе стоматологических проблем. Для лечения повреждений зубов, возникших чаще всего прибегали к удалению зубов. Следует проинформировать пациентов, которые применяют бупренорфин в форме таблеток сублингвальных, что для снижения риска повреждения зубов после полного растворения таблетки в ротовой полости необходимо сделать большой глоток воды, осторожно прополоскать зубы и десны и проглотить воду; после этого нельзя чистить зубы в течение по крайней мере 1 ч во избежание механических повреждений зубов, которые могут возникнуть в результате чистки. Также следует проинформировать пациентов о необходимости регулярно проходить стоматологические осмотры в течение всего периода лечения бупренорфином, в том числе на начальном этапе лечения. В случае возникновения каких-либо стоматологических проблем во время сублингвального применения бупренорфина следует как можно скорее обратиться к стоматологу.
Удлинение интервала QTc
Тщательные исследования влияния бупренорфина на функцию сердца продемонстрировали удлинение интервала QT на ≤15 мс на ЭКГ. Вероятнее всего этот эффект не опосредуется hERG-каналами. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что бупренорфин оказывает проаритмогенное действие при применении в качестве монотерапии пациентам без факторов риска. Неизвестен риск, связанный с сопутствующим применением бупренорфина и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT. Эту информацию следует принимать во внимание при оценке соотношения польза/риск применения бупренорфина перед его назначением пациентам с такими факторами риска как гипокалиемия, тяжелая гипомагниемия, брадикардия, недавно перенесенная фибрилляция предсердий, применение препаратов наперстянки, выявленное удлинение интервала QT, синдром удлиненного интервала QT без клинических проявлений.
Из-за содержания лактозы лекарственное средство не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. Учитывая отсутствие достаточных данных о влиянии бупренорфина на беременных женщин его применение в этот период не рекомендуется. Применение бупренорфина в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Бупренорфин проникает в молоко животных. В высоких дозах бупренорфин снижает выделение молока. Женщинам, принимающим бупренорфин, кормить грудью не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Особое внимание водителей автотранспорта и операторов механизмов следует обратить на риск сонливости, связанный с применением лекарственного средства. Этот риск повышается при одновременном применении препарата с алкоголем или лекарственными средствами, которые угнетают функции ЦНС.
Алкоголь. Этанол усиливает седативное действие бупренорфина. Бупренорфин не следует принимать вместе с алкогольными напитками или лекарственными средствами, содержащими этанол.
Сопутствующее применение лекарственных средств, что необходимо учитывать
Бензодиазепиновые транквилизаторы. Одновременное применение бупренорфина с бензодиазепинами связано с риском летального исхода из-за дыхательной недостаточности, ассоциированной с нарушениями функционирования ЦНС. Необходимо индивидуально титровать дозу и тщательно контролировать состояние пациента. Следует учитывать риск злоупотребления лекарственным средством.
Прочие депрессанты ЦНС. Другие производные опиоидов (анальгетики, противокашлевые средства), некоторые антидепрессанты, антигистаминные средства (блокаторы Н1-рецепторов), барбитураты, небензодиазепиновые анксиолитические средства, нейролептики, клонидин и подобные лекарственные средства при одновременном применении с бупренорфином вызывают усиление депрессии ЦНС.
Серотонинергические лекарственные средства. Бупренорфин следует осторожно применять в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы МАО. Из опыта применения морфина известно о возможном усилении эффекта опиоидов при применении в комбинации с ингибиторами МАО. До сих пор еще не обнаружено значимого взаимодействия бупренорфина с кокаином. Бупренорфин метаболизируется CYP 3A4.
Ингибиторы СYР 3А4. Исследование взаимодействия между бупренорфином и кетоконазолом (мощный ингибитор CYP 3A4) показало увеличение показателей Сmax и AUC бупренорфина (приблизительно на 70 и 50% соответственно) и в меньшей степени норбупренорфина. При сопутствующем применении бупренорфина и кетоконазола состояние пациента следует тщательно контролировать и в начале лечения кетоконазолом наполовину снижать дозу бупренорфина. Дальнейшее титрование дозы бупренорфина следует проводить по клиническим показаниям. Таким образом, применение бупренорфина в комбинации с мощными ингибиторами CYP 3A4 (такими как гестоден, тролеандомицин, азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинирнор)) может привести к повышению плазменных концентраций бупренорфина и норбупренорфина. Следует установить постоянный контроль за пациентами, принимающими такие комбинации. Поэтому в начале лечения ингибиторами СYР 3А4 следует рассмотреть необходимость снижения дозы бупренорфина.
Индукторы СYР 3А4. Взаимодействие между бупренорфином и индукторами CYP 3A4 не исследовалось, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые в комбинации с бупренорфином принимают индукторы СYР 3А4 (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или рифампицин). Применение этих лекарственных средств может усилить метаболизм бупренорфина, поэтому пациентам, которые жалуются на уменьшение эффективности бупренорфина или увеличение влечения к наркотикам, дозу бупренорфина следует повысить.
В случае передозировки следует применить общие поддерживающие мероприятия, включая тщательный мониторинг дыхательной и сердечной деятельности пациента. Основным симптомом, который требует интенсивной терапии, является угнетение дыхания, которое может привести к остановке дыхания и летальному исходу. При возникновении рвоты необходимо принять меры для предотвращения аспирации рвотными массами.
Лечение. После проведения стандартных мер неотложной терапии следует принять симптоматические меры по лечению угнетения дыхания. Необходимо обеспечить проходимость и вспомогательную или контролируемую вентиляцию дыхательных путей пациента. Пациента следует перевести в реанимационное отделение. Рекомендуется применение опиоидного антагониста (в частности налоксона), несмотря на то, что его эффективность по устранению угнетения дыхания, вызванного бупренорфином, может быть незначительной по сравнению с эффективностью его действия на эффекты полных агонистов. При определении продолжительности лечения передозировки необходимо учитывать, что бупренорфин оказывает длительное действие.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.