Кливас Плюс (Clivas Plus)
Розувастатин - 10 мг
Эзетимиб - 10 мг
Фармакодинамика. Лекарственное средство содержит эзетимиб и розувастатин - два гиполипидемических соединения с взаимодополняющими механизмами действия. Он снижает повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина B (Апо B), ТГ и ХС не-ЛПВП, а также увеличивает уровень ХС ЛПВП путем двойного ингибирования абсорбции и синтеза холестерина. Розувастатин Механизм действия Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, регулирующего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для уменьшения уровней ХС. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Эзетимиб
Механизм действия Эзетимиб — это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно подавляют всасывание в кишечнике холестерина и связанных с ним растительных стеролов. Эзетимиб применяется перорально и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.
Место действия эзетимиба — щеточная кайма тонкой кишки, где он подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая его попадание из кишечника в печень. В свою очередь, статины снижают синтез холестерина в печени, а вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54% по сравнению с плацебо.
Фармакодинамические эффекты Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает уровень Апо В, ХС не-ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП, а также повышает уровень Апо А-I (см. таблицу 1). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и Апо B/Апо A-I.
Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала применения препарата, а через 2 нед лечения эффект составляет 90% от максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 нед и поддерживается в дальнейшем. Эзетимиб Для определения селективности эзетимиба в ингибировании абсорбции холестерина был проведен ряд доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина, не влияя на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Эпидемиологические исследования установили прямопропорциональную зависимость показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорциональную зависимость от уровня ХС ЛПВП. Применение эзетимиба вместе со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС и ОКС в анамнезе.
Одновременное применение розувастатина и эзетимиба
Клиническая эффективность
Целью 6-недельного рандомизированного двойного слепого клинического испытания с параллельными группами была оценка безопасности и эффективности эзетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышаемых доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 до 20 мг (n = 440). Сводные данные продемонстрировали, что применение эзетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень ХС ЛПНП на 21%. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень ХС ЛПНП на 5,7% (разница между группами 15,2%, р <0,001). Отдельное применение схемы эзетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3%, р <0,001), а применение схемы эзетимиб плюс розувастатин 10 мг снижало уровень ХС ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 20 мг (разница 17,5%, р <0,001). 6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ИБС (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/эзетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого ATP III значения ХС ЛПНП (<100 мг/дл, 94,0% против 79,1%, р <0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг обеспечило эффективное улучшение атерогенного липидного профиля в этой популяции с высоким риском.
В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг/эзетимиб 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7%, что значительно превосходило результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2% (р < 0,05)). Лечение с использованием комбинаций с высокими дозами розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 63,5% по сравнению с 57,4% при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р <0,001).
Пацієнти дитячого віку Європейська агенція з лікарських засобів відмінила зобов’язання надавати результати досліджень застосування препарату для зниження рівня холестерину у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації про застосування дітям).
Фармакокінетичні властивості
Комбінована терапія розувастатином та езетимібом Одночасне застосування 10 мг розувастатину та 10 мг езетимібу у пацієнтів із гіперхолестеринемією призвело до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза. Не можна виключити фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимібом, що може призвести до виникнення побічних реакцій.
Розувастатин
Абсорбція. Після перорального прийому Cmax розувастатину в плазмі крові досягається приблизно через 5 год. Абсолютна біодоступність становить близько 20%.
Розподіл. Розувастатин екстенсивно захоплюється печінкою, яка є первинною ділянкою синтезу ХС та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.
Біотрансформація. Лише близько 10% розувастатину метаболізується. Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини продемонстрували, що розувастатин у незначній мірі метаболізується ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що метаболізує розувастатин, є CYP 2C9. Натомість ізоферменти 2C19, 3A4 та 2D6 є менш активними його метаболізаторами. Головними ідентифікованими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, а лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. На частку розувастатину припадає понад 90 % циркулюючої активності інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення. Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (складається з абсорбованої та неабсорбованої діючої речовини), а близько 5% виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 19 год. Період напіввиведення не зростає при застосуванні розувастатину у високих дозах. Середнє геометричне значення плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%).
Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, потрапляння розувастатину у печінку відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C. Цей транспортер відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.
Лінійність. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Змін фармакокінетичних параметрів розувастатину після багаторазового його застосування у добовій дозі не спостерігалося.
Окремі популяції Вік та стать. Вік та стать пацієнта не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Експозиція у дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією є подібною до або нижчою за експозицію у дорослих пацієнтів з дисліпідемією. Раса. Результати фармакокінетичних досліджень вказують на те, що в осіб азіатського походження (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) порівняно з особами європеоїдної раси спостерігається приблизно 2-кратне підвищення медіанних значень AUC та Cmax розувастатину; у індійців спостерігається приблизно 1,3-кратне підвищення медіанних значень AUC та Cmax.
Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці між групами пацієнтів європеоїдної та негроїдної рас.
Нарушение функции почек. Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек заболевания почек легкой или умеренной степени тяжести не влияло на плазменные концентрации розувастатина или его метаболита N-дисметила. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови возрастала в 3 раза, а концентрация N-дисметила — в 9 раз по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии у пациентов, которые проходят гемодиализ, примерно на 50 % превышала концентрацию у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени. В исследовании, в котором приняли участие пациенты с различной степенью нарушения функции печени, не было выявлено признаков усиленного влияния розувастатина на пациентов с баллом 7 или ниже по шкале Чайлда–Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда–Пью наблюдалось усиление системной экспозиции минимум в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими баллами по шкале Чайлда–Пью. Нет опыта применения препарата пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда–Пью.
Генетический полиморфизм. Выведение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием белков-транспортеров OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск усиленного воздействия розувастатина. Полиморфизм SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируется с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина/эзетимиба.
Пациенты детского возраста. В двух исследованиях фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10–17 лет или 6–17 лет (всего 214 пациентов) экспозиция была такой же или ниже экспозиции у взрослых пациентов. Влияние розувастатина было предсказуемым относительно дозы и времени в течение 2-летнего периода.
Эзетимиб
Абсорбция. После перорального приема эзетимиб быстро абсорбируется и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Средняя Cmax эзетимиба-глюкуронида достигается через 1–2 ч, а эзетимиба — через 4–12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически не растворяется в водных средах, пригодных для инъекции. Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88-92% соответственно.
Биотрансформация. Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем глюкуронидной конъюгации (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследуемых видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, на них приходится примерно 10–20% и 80–90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет около 22 ч.
Выведение. После перорального применения 20 мг 14С-эзетимиба у добровольцев на долю общего эзетимиба приходилось около 93% общей радиоактивности в плазме крови. Примерно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось измеряемых уровней радиоактивности.
Первичная гиперхолестеринемия
Препарат Кливас Плюс показан как вспомогательная терапия к диете для лечения первичной гиперхолестеринемии (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) у взрослых пациентов, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, которые содержит фиксированная комбинация.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Кливас Плюс показан для заместительной терапии взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется с помощью сопутствующего применения розувастатина и эзетимиба как отдельных препаратов в тех же дозах, которые входят в состав комбинированного препарата, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.
Дозировка
Пациент должен придерживаться соответствующей гиполипидемической диеты и продолжать ее придерживаться во время лечения препаратом Кливас Плюс.
Препарат Кливас Плюс не подходит для начальной терапии. Начинать лечение следует только монокомпонентными препаратами и в случае необходимости корректировать их дозу, а после определения нужных доз возможен переход на применение комбинированного препарата с соответствующей фиксированной дозировкой.
Пациенты должны применять препарат в дозировке, соответствующей дозам предыдущего лечения. Рекомендуемая доза составляет одну таблетку в сутки.
Сопутствующее применение секвестрантов желчных кислот
Препарат Кливас Плюс следует принимать за ≥2 ч до или через ≥4 ч после применения секвестранта желчных кислот.
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов в возрасте >70 лет начальная доза розувастатина составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Комбинированный препарат не подходит для начальной терапии. Начинать лечение следует только монокомпонентами и в случае необходимости корректировать их дозу, а после определения нужных доз возможен переход на применение комбинированного препарата с соответствующей фиксированной дозировкой.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется.
Для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Пациентам с нарушением функции средней степени тяжести почек применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано.
Пациентам с тяжелой степенью нарушением функции почек противопоказано применение препарата Кливас Плюс в любой дозе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (от 5 до 6 баллов по шкале Чайлда–Пью) корректировка дозы не требуется. Лечение препаратом Клівас Плюс не рекомендуется пациентам со средним (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) или тяжелым (> 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) степенью нарушения функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Препарат Кливас® Плюс противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной фазе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Раса
У пациентов монголоидной расы наблюдалось усиление системной экспозиции розувастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Этим пациентам препарат Кливас Плюс в дозе 40 мг/10 мг противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Генетические полиморфизмы
Существуют определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызывать усиление экспозиции розувастатина. Пациентам, которые имеют любые из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу.
Дозы для пациентов с факторами риска развития миопатии
Для пациентов с факторами риска развития миопатии рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Некоторым из этих пациентов препарат Кливас Плюс в дозе 40 мг/10 мг противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например ОАTP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолизом) возрастает при одновременном применении препарата Кливас Плюс с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови из-за взаимодействия с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и в определенных случаях временно прекратить лечение препаратом Кливас Плюс. В ситуациях, когда нельзя избежать одновременного применения таких лекарственных средств, следует тщательно рассмотреть вопрос о преимуществах и рисках сопутствующего лечения и о корректировке дозы розувастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Способ применения. Для перорального применения. Препарат Кливас Плюс следует принимать ежедневно 1 раз в то же время суток независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.
Дети. Безопасность и эффективность применения розувастатина/эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены, поэтому его не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет.
Гиперчувствительность к действующему веществу (розувастатину, эзетимибу) или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Заболевания печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение сывороточных уровней трансаминаз неизвестной этиологии и повышение сывороточного уровня любой трансаминазы более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Беременность, кормление грудью. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Миопатия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное применение с комбинацией софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Сопутствующая терапия циклоспорином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано. К таким факторам относятся:
– нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин);
– гипотиреоз;
– наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе;
– наличие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
– злоупотребление алкоголем;
– ситуации, в которых может возникать повышение уровня лекарственного средства в плазме крови;
– азиатское происхождение пациента;
– сопутствующее применение фибратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопенія; неизвестно — тромбоцитопенія.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек; неизвестно — гиперчувствительность (включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек).
Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита.
Со стороны психики: неизвестно — депрессия.
Со стороны органов зрения: частота неизвестна — глазная форма миастении.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — парестезия; очень редко — полинейропатия, потеря памяти; неизвестно — периферическая нейропатия, нарушение сна (включая бессонницу и кошмары), головокружение, миастения гравис.
Со стороны сосудов: нечасто-приливы жару, АГ.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — кашель; неизвестно — кашель, одышка.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — запор, тошнота, абдоминальная боль, диарея, метеоризм; нечасто — диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота, сухость во рту, гастрит; редко — панкреатит; неизвестно — диарея, панкреатит, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровней печеночных трансаміназ; очень редко — жовтяниця, гепатит; неизвестно — гепатит, жовчнокам’яна хвороба, холецистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; неизвестно — синдром Стивенса–Джонсона, DRESS–синдром, клинически проявляющийся эозинофилией и системными симптомами, мультиформная эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; нечасто — артралгия, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях; редко — миопатия (включая миозитом), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; диже редко — артралгия; неизвестно — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, расстройства со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывом, миопатия/рабдомиоли (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.
Общие нарушения и реакции в месте применения: часто — астения, втома; нечасто — боль в грудях, боль, астения, периферический отек; неизвестно — отек.
Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — повышение уровней АлАТ и/или АсАТ; нечасто — повышение уровня КФК в крови, повышение уровня γ-глутамилтрансферазы, отклонение от нормы показателей функции печени.
Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострения уже существующей миастении гравис или глазной формы миастении (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае ухудшения симптомов применение лекарственного средства Кливас Плюс следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того или иного статина.
Влияние на почки
Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, которые лечились высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.
Влияние на скелетные мышцы
Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина и эзетимиба, в частности в дозах >20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), а потому, такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительной физической нагрузки или при наличии правдоподобной альтернативной причины повышения уровня КК, которая может мешать интерпретации результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (>5 × ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень >5 × ВГН, лечение не следует начинать.
Перед началом лечения
Следует с осторожностью назначать комбинацию розувастатин/эзетимиб и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы пациентам, которые имеют факторы риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
– нарушение функции почек;
– гипотиреоз;
– наличие наследственных мышечных заболеваний в личном или семейном анамнезе;
– наличие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
– злоупотребление алкоголем;
– возраст >70 лет;
– ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика);
– сопутствующее применение фибратов.
У таких пациентов следует взвесить риски, связанные с лечением, по сравнению с ожидаемой пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН), лечение не следует начинать.
Во время лечения Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о непонятного происхождения мышечную боль, мышечную слабость или судороги, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровень КК. Следует прекратить лечение, если уровень КК значительно повышен (>5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤5 × ВГН). Если симптомы проходят и уровень КК возвращается к норме, можно рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным контролем состояния пациента. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без указанных выше симптомов не нужен. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин.
Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением сывороточного уровня креатинкиназы, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами. Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение фузидовой кислоты системного действия считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой.
Лекарственное средство не следует назначать пациентам с острыми, серьезными состояниями, указывающими на миопатию, или с факторами риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Тяжелые кожные побочные реакции.
При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Во время назначения препарата пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если при применении лекарственного средства у пациента развилась серьезная реакция, например, SJS или DRESS, лечение этим препаратом у данного пациента ни в коем случае не должно восстанавливаться.
Влияние на печень
Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, лекарственное средство не рекомендовано для применения этой категории пациентов. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы через 3 мес после начала применения розувастатина. Если уровни сывороточных трансаминаз превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, применение комбинации розувастатин/эзетимиб следует прекратить или снизить дозу лекарственного средства. Во время послерегистрационного применения частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени (преимущественно случаев повышения уровня печеночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом применения комбинации розувастатин/эзетимиб необходимо провести лечение основного заболевания.
Печеночные ферменты
Во время контролируемых клинических испытаний у пациентов, которые применяли комбинацию статин и эзетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥3 раз от верхней границы нормы). При приеме комбинации эзетимиб со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и согласно рекомендациям по применению статина.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут обусловливать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение как при сахарном диабете. Однако снижение сосудистого риска вследствие применения статинов преобладает риск развития гипергликемии, поэтому последний не является основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов, которые подвергаются риску развития диабета (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, повышенные уровни ТГ, АГ), следует контролировать как клинические, так и биохимические показатели согласно национальным руководствам.
Антикоагулянты
В случае добавления комбинации розувастатин/эзетимиб к варфарину, другого кумаринового антикоагулянта, или флуиндиона следует должным образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО).
Циклоспорин
См. разделы ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Фибраты
Безопасность и эффективность применения эзетимиба с фибратами не установлены (см. информацию выше и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего комбинацию розувастатин/эзетимиб и фенофибрат, следует выполнить обследование желчного пузыря и прекратить такую терапию (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Ингибиторы протеазы
Усиление системной экспозиции розувастатина наблюдалось у лиц, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровней липидов под влиянием препарата у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при постепенном повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется до проведения корректировки дозы розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Раса
В исследованиях фармакокинетики розувастатина наблюдался рост экспозиции розувастатина у пациентов азиатского происхождения по сравнению с представителями европеоидной расы (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Дети
Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. Фармакодинамика). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 нед, повышение уровня КК >10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эффективность и безопасность применения эзетимиба пациентам в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффекты эзетимиба в течение периода лечения >12 недель в этой возрастной группе не исследовали. Не исследовалось применение эзетимиба пациентам в возрасте до 6 лет. Эффективность и безопасность применения эзетимиба, который назначался в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе). Безопасность и эффективность применения эзетимиба вместе с симвастатином детям в возрасте до 10 лет не изучались. Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальных исходов в зрелом возрасте не исследовалась.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Препарат Кливас Плюс противопоказан во время беременности и кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.
Беременность
Розувастатин. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу применения препарата в период беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. В случае наступления беременности в период применения препарата лечение следует немедленно прекратить.
Эзетимиб. Нет клинических данных по применению эзетимиба во время беременности. Исследования монотерапии эзетимибом на животных не предоставили никаких доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, эмбриофетальное развитие, роды или постнатальное развитие.
Период кормления грудью
Розувастатин. Известно, что розувастатин экскретируется в молоко крыс. Нет данных об экскреции розувастатина в грудное молоко человека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Эзетимиб. В исследованиях на крысах было установлено, что эзетимиб выделяется в молоко. Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком у человека.
Фертильность
Нет данных клинических испытаний по влиянию эзетимиба или розувастатина на фертильность у человека. Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, розувастатин в высоких дозах демонстрировал тестикулярную токсичность у обезьян и собак.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Комбинация розувастатин/эзетимиб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Исследования влияния розувастатина и/или эзетимиба на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводились. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Связанные с розувастатином
Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тикагрелор. Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК.
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, что наблюдались у здоровых добровольцев. Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной корректировки дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост его экспозиции (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений Cmax и AUC розувастатина вдвое (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).таким пациентам также следует начинать терапию розувастатином с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, что может привести к возникновению побочных реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антациды. Одновременное применение розувастатина с суспензией антацидов, содержащей алюминий и магния гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен, когда антацид применяли через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Такое взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействий в результате метаболизма, связанного с ферментами цитохрома Р450. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина.
При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до более 20 мг.
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при повышении дозы розувастатина одновременное применение антагонистов витамина К (например варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения или снижение дозы розувастатина может привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях желательно осуществлять соответствующий контроль МНО.
Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. При подборе дозы пероральных контрацептивов следует учитывать такие повышения плазменных уровней лекарственных средств. Нет данных по фармакокинетике препаратов у пациентов, которые одновременно получают розувастатин и ГЗТ, поэтому нельзя исключить влияние розувастатина на фармакокинетику ГЗТ. Однако указанная комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства
Дигоксин. По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая летальный исход) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если возникает необходимость в применении фузидовой кислоты системного действия, терапию розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Связанные с эзетимибом
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, которые, как известно, метаболизируются цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой. В клинических исследованиях взаимодействий при одновременном применении эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. При одновременном приеме с эзетимибом циметидин не влиял на биодоступность эзетимиба.
Антациды. Одновременное применение антацидов снижало скорость всасывания эзетимиба, но не влияло на его биодоступность. Такое снижение скорости всасывания не считается клинически значимым.
Колестирамин. Одновременное применение колестирамина уменьшало среднее значение AUC общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) примерно на 55%. Это взаимодействие может обусловить постепенное снижение уровня ХС ЛПНП, вызванное добавлением эзетимиба к холестирамину (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Фибраты. Врачи должны помнить о возможном риске развития желчнокаменной болезни и заболевания желчного пузыря у пациентов, получающих фенофибрат и эзетимиб (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, следует выполнить обследование желчного пузыря и прекратить такую терапию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышало общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось. Фибраты могут усилить экскрецию холестерина в желчь, что приводит к развитию желчнокаменной болезни. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи желчного пузыря, но не у всех видов. Нельзя исключить литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба.
Статины. При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Циклоспорин. В исследовании с участием восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина >50 мл/мин, получавших стабильные дозы циклоспорина, однократная доза 10 мг привела к увеличению в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза) среднего значения AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем у здоровых участников контрольной группы, получавших эзетимиб отдельно, в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и много других препаратов, экспозиция общего эзетимиба в 12 раз превышала таковую у контрольных участников, получавших только эзетимиб. В перекрестном исследовании с двумя периодами, в котором приняли участие 12 здоровых добровольцев, ежедневное применение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней и однократный прием циклоспорина в дозе 100 мг на 7-й день привели к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (в диапазоне от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с применением только циклоспорина в дозе 100 мг однократно. Контролируемое исследование влияния эзетимиба при его одновременном применении с циклоспорином на экспозицию циклоспорина у пациентов после трансплантации почки не проводилось. Следует быть осторожными, начиная прием эзетимиба с циклоспорином. Следует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих эзетимиб и циклоспорин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антикоагулянты. Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не влияло на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием двенадцати здоровых взрослых мужчин. Однако в период послерегистрационного применения сообщалось о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. В случае одновременного применения комбинации розувастатин/эзетимиб с варфарином, другим кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом следует должным образом контролировать МНО (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия лекарственных средств у детей неизвестна.
В случае передозировки необходимо начать симптоматическую и поддерживающую терапию.
Эзетимиб
В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15 здоровым добровольцам или в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией обычно хорошо переносилось. У животных не наблюдалось токсических эффектов после введения однократных пероральных доз 5 000 мг/кг эзетимиба крысам и мышам и 3 000 мг/кг собакам. Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из них не привели к развитию нежелательных явлений. Зарегистрированные нежелательные явления не были серьезными.
Розувастатин
Следует контролировать показатели функции печени и уровень КК. Препарат не выводится с помощью гемодиализа.
Для лекарственного препарата не требуются специальные условия хранения.