Донекс® таблетки, диспергируемые в ротовой полости 5 мг блистер №30

Донепезил - 5 мг

фармакодинамика.
Механизм действия. Донепезила гидрохлорид является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, которая является основным типом холинэстеразы в головном мозге. В условиях in vitro было показано, что способность донепезила гидрохлорида тормозить активность этого фермента в 1000 раз превышает его способность тормозить активность бутирилхолинэстеразы, которая в основном находится вне ЦНС.
Деменция при болезни Альцгеймера
Известно, что у пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших участие в клинических исследованиях, введение донепезила в дозе 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки после достижения равновесной концентрации приводило к угнетению активности ацетилхолинэстеразы (определяемой в клеточной мембране эритроцитов) соответственно. 6% и 77,3%. Было показано, что торможение ацетилхолинэстеразы в эритроцитах с помощью донепезила гидрохлорида коррелировало с изменениями результатов по шкале ADAS-cog (шкала для оценки когнитивной функции при болезни Альцгеймера), которая позволяет проверить некоторые аспекты когнитивной функции.
Эффективность лечения донепезилом изучали в четырех плацебоконтролированных исследованиях: двух исследованиях продолжительностью 6 месяцев и двух исследованиях продолжительностью 1 год.
Известно, что в 6–месячном клиническом исследовании проводили анализ эффективности лечения донепезилом на основании объединения трех критериев: количество баллов по шкале ADAS-Сog (показатель когнитивной функции), количество баллов по шкале для оценки состояния пациента врачом или лицами, ухаживающими за пациентом (шкала CIBIC+, показатель общей функции) и количество баллов по подшкале для оценки повседневной активности при клинических признаках деменции (показатель способности выполнять общественные дела, домашнюю работу, любимые дела и обслуживать себя).
Пациентами, у которых появилась реакция на лечение, считаются пациенты, которые отвечают нижеследующим критериям.
Реакция: улучшение результата оценки по шкале ADAS-Cog минимум на 4 балла, отсутствие ухудшения результата оценки по шкале CIBIC+, отсутствие ухудшения результата по подшкале для оценки повседневной активности при клинических признаках деменции.

*p <0,05;
** p <0,01.
Донепезил вызывал в зависимости от дозы статистически достоверное увеличение относительного количества пациентов, у которых возникала реакция на лечение.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После перорального применения максимальная концентрация в плазме крови C_max достигается через 3–4 ч. Концентрация в плазме крови и AUC повышаются пропорционально дозе. Конечный Т_½ составляет примерно 70 ч, поэтому многократное введение с частотой 1 раз в сутки приводит к постепенному достижению равновесной концентрации. Приблизительно равновесная концентрация достигается в пределах 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида и связанная с этим фармакодинамическая активность почти не изменяются на протяжении всех суток.
Пища не влияет на абсорбцию донепезила гидрохлорида.
Распределение. С белками плазмы крови связывается примерно 95% донепезила гидрохлорида. Степень связывания с белками плазмы активного метаболита 6-O-десметилдонепезила неизвестна. Распределение донепезила в различных тканях организма подробно не изучали. Однако при проведении исследования баланса массы с участием здоровых мужчин-добровольцев было показано, что через 240 ч после однократного введения 5 мг ¹⁴С-меченого донепезила гидрохлорида примерно 28% метки оставалось не восстановленным. Это свидетельствует о том, что донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты могут оставаться в организме в течение более 10 дней.
Метаболизм/экскреция. Донепезила гидрохлорид может выделяться как в неизмененном состоянии вместе с мочой, так и метаболизироваться в печени с помощью изоферментов системы цитохрома P450 с образованием многих метаболитов, среди которых не все были идентифицированы. После однократного введения 5 мг ¹⁴С-меченного донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная как процент от введенной дозы, была обусловлена преимущественно интактным донепезилом гидрохлоридом (30%), 6-O-десметилдонепезилом (11%, единственный метаболит, проявляющий такую и донепезила гидрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9%), 5-O-десметилдонепезилом (7%) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметил-донепезила (3%). Приблизительно 57% общей введенной радиоактивности восстанавливалось в моче (17% — в виде неизмененного донепезила) и 14,5% восстанавливалось в кале, указывая на то, что основными путями выведения является биотрансформация и экскреция с мочой. Признаки, которые указывали бы на рециркуляцию донепезила гидрохлорида и/или любых его метаболитов в энтерогепатической системе, не отмечались.
Уменьшение концентрации донепезила в плазме крови происходит при периоде полувыведения примерно 70 ч.
Пол, раса и курение в анамнезе не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови. Фармакокинетика донепезила формально не изучалась у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация в плазме крови у больных людей и у молодых здоровых добровольцев была сходной.
У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени увеличивалась равновесная концентрация донепезила, при этом AUC увеличивалась на 48%, а средняя C_max увеличивалась на 39% (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

лекарственное средство Донекс, таблетки, диспергирующиеся в полости рта, показано для симптоматического лечения деменции Альцгеймеровского типа легкой или средней степени тяжести.

взрослые/пожилые люди
Лечение начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки.
Дозу 5 мг/сут следует применять по крайней мере в течение 1 мес, чтобы можно было оценить раннюю клиническую реакцию на лечение и достичь равновесных концентраций донепезила в плазме крови. После клинической оценки лечения в дозе 5 мг/сут в течение 1 мес дозу лекарственного средства можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг/сут, не изучались в клинических исследованиях.
Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, имеющего опыт диагностики деменции Альцгеймеровского типа и лечения таких пациентов. Диагноз следует ставить в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Лечение донепезилом можно начинать только в том случае, если у пациента есть помощник, регулярно контролирующий прием этого препарата пациентом. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому необходимо регулярно повторно оценивать клинические преимущества лечения донепезилом. Прекращать лечение следует тогда, когда терапевтический эффект больше не наблюдается. Индивидуальную реакцию на донепезил нельзя предвидеть.
После прекращения лечения положительный эффект донепезила постепенно уменьшается.
Нарушение функции почек и печени
Для пациентов с нарушениями функции почек можно применять ту же схему дозирования, поскольку это нарушение не влияет на клиренс донепезила гидрохлорида.
Из-за возможного увеличения системного действия при слабом или умеренном нарушении функции печени (см. Фармакокинетика) увеличивать дозу нужно в зависимости от индивидуальной переносимости. Относительно пациентов со значительными нарушениями функции печени данные отсутствуют.
Способ применения
Лекарственное средство Донекс следует принимать перорально вечером перед сном. Таблетку следует положить на язык и дать ей распасться перед проглатыванием с водой или без воды, в зависимости от того, что предпочитает пациент.
Дети. Лекарственное средство Донекс не рекомендуется применять детям до 18 лет.

повышенная чувствительность к донепезила гидрохлориду, производным пиперидина или к любым вспомогательным ингредиентам лекарственного средства.

наиболее частыми побочными явлениями являются диарея, судороги мышц, усталость, тошнота, рвота и бессонница.
Частота приведенных ниже побочных реакций определена следующим образом: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить на основе имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: часто — с охладой, ринорея;
Со стороны метаболизма и пищеварения: часто — анорексия.
Психиатрические нарушения: часто — галлюцинации**, ажитация**, агрессивное поведение**, нарушение сна, ночные ужасы**, возбуждение.
Со стороны нервной системы: часто — синкопе*, головокружение, бессонница; нечасто — судороги*; редко — экстрапирамидные расстройства; очень редко — злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).
Со стороны сердца: нечасто — брадикардия; редко — синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада; частота неизвестна — полиморфная желудочковая тахикардия, включая torsade de рointes, удлинение интервала Q–T на ЭКГ.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, дискомфорт в животе; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация.
Гепатобилиарные нарушения: редко — функция печени, включая гепатит***.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — в сыпь, зуд.
Со стороны скелетно–мышечной системы и соединительной ткани: часто — с домами мышц; очень редко — рабдомиолиз****.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — не получение мочи.
Системные нарушения и реакции в месте введения: очень часто — головная боль; часто — повышенная утомляемость, боль.
Результаты обследований: нечасто — незначительное увеличение в концентрации мышечной креатинкиназы в сыворотке крови.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто — несчастный случай, включая падение.
* При обследовании пациентов с синкопе или эпилептическим приступом нужно учитывать возможность блокады проводимости или длинных пауз синусового узла (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
** Сообщали, что галлюцинация, ажитация и агрессивное поведение исчезали после снижения дозы или отмены лечения.
*** В случаях дисфункции печени по неизвестной причине рекомендуется рассмотреть возможность прекращения применения донепезила.
**** Сообщалось о том, что рабдомиолиз возникал независимо от ЗНС, с четкой временной зависимостью от начала лечения донепезилом и повышением дозы.

применение донепезила при деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера в тяжелой форме, при других видах деменции или других видах ухудшения памяти (например, при возрастном ухудшении когнитивной функции) не изучалось.
Анестезия: донепезил, как ингибитор холинэстеразы, может усиливать расслабление мышц при применении миорелаксантов деполяризующего типа действия (сукцинилхолинового типа) во время анестезии.
Сердечно-сосудистые нарушения: ингибиторы холинэстеразы из–за своего фармакологического действия могут оказывать ваготоническое влияние на частоту сердечных сокращений (например, вызвать брадикардию). Такое влияние может иметь особое значение для пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, например с синоатриальной или атриовентрикулярной блокадой.
Были зафиксированы случаи синкопе и судорог. При обследовании таких пациентов особое внимание следует обращать на состояние проводящей системы сердца и учитывать возможность блокады проводимости или длинных пауз синусового узла.
Известно, что в послерегистрационном периоде сообщалось о продлении интервала Q–Tc и torsade de pointes (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Рекомендуется с осторожностью применять пациентам, у которых предварительно наблюдалось удлинение интервала Q–Tc или известно из семейного анамнеза о удлинении интервала Q–Tc, пациентам, применяющим препараты, влияющие на интервал Q–Tc, пациентам с заболеваниями сердца (например, некомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмией) или с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия). Может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).
Желудочно-кишечные нарушения: следует тщательно наблюдать за состоянием ЖКТ пациентов с повышенным риском развития язв, в частности у пациентов с язвой ЖКТ в анамнезе или у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. Однако в клинических исследованиях с применением донепезила не наблюдалось увеличение частоты проявлений язвы желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с плацебо.
Со стороны органов мочеполовой системы: холиномиметики могут вызывать нарушение оттока мочи, хотя в клинических исследованиях с применением донепезила такие нарушения не наблюдались.
Неврологические нарушения: эпилептические приступы: считают, что холиномиметики обладают способностью вызывать генерализованные судороги. Однако такие приступы также могут являться проявлением самой болезни Альцгеймера.
Холиномиметики обладают способностью усугублять или вызывать экстрапирамидные расстройства.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)
Есть очень мало сообщений о ЗНС, вызванных донепезилом, в частности у пациентов, параллельно принимающих нейролептические средства. ЗНС — это опасное для жизни состояние, характеризующееся гипертермией, ригидностью мышц, нарушениями со стороны вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинина, фосфокиназой в плазме крови. ЗНС, в частности, может осложниться миоглобинурией (рабдомиолизом) и ОПН. Следует прекратить лечение при появлении у пациента признаков и симптомов, указывающих на ЗНС, или при появлении высокой температуры невыясненной этиологии без дополнительных клинических проявлений.
Легочные заболевания: ингибиторы холинэстеразы из–за их холиномиметического воздействия следует назначать с осторожностью пациентам с БА в анамнезе или с ХОБЛ.
Донепезил не рекомендуется принимать одновременно с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.
Значительные нарушения функции печени: данные пациентов со значительными нарушениями функции печени отсутствуют.
Летальность в клинических исследованиях с участием пациентов с сосудистой деменцией: известно, что было проведено 3 клинических исследования продолжительностью по 6 мес, с участием пациентов, отвечающих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных исходов составляла 2/198 (1%) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг, 5/206 (2,4%) — при применении донепезила гидрохлорида в дозе 10 мг и 7/199 (3,5%) — при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных исходов составляла 4/208 (1,9%) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг, 3/215 (1,4%) — при применении донепезила гидрохлорида в дозе 10 мг и 1/193 (0,5%) — при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных исходов составляла 11/648 (1,7%) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг и 0/326 (0%) — при применении плацебо. Во всех 3-х исследованиях при сосудистой деменции частота летальных исходов в объединенной группе применения донепезила гидрохлорида (1,7%) в количественном отношении была выше, чем в группе применения плацебо (1,1%), однако эта разница не была статистически достоверной. Большинство летальных исходов у пациентов, принимавших либо донепезила гидрохлорид, либо плацебо, было вызвано различными сосудистыми причинами, которых можно ожидать у пожилых людей с существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьезных летальных и летальных сосудистых явлений не отмечалась разница в частоте этих явлений между группами применения донепезила гидрохлорида и плацебо.
Согласно данным исследований применения донепезила гидрохлорида при болезни Альцгеймера (n = 4146), а также объединенными данными исследований при болезни Альцгеймера и исследований при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (в общей сложности n = 6888), частота летальных исходов в группах применения плацебо в количественном отношении превышала частоту в группах применения донепезила гидрохлорида.
Предостережения вспомогательных ингредиентов
В состав лекарственного средства Донекс входит лактоза, поэтому его не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными и приобретенными нарушениями в виде непереносимости фруктозы или галактозы, недостаточности лактазы, синдрома мальабсорбции глюкозы-галактозы или дефицита сахаразы-изомальтазы.
В состав препарата входит аспартам — производное вещество фенилаланина, представляющее опасность для больных фенилкетонурией.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Достоверные данные по применению донепезила беременным женщинам отсутствуют.
Известно, что в экспериментах на животных не отмечался тератогенный эффект, но возникали признаки токсичности в период и постнатальный период. Потенциальный риск человека остается неизвестным.
Донепезил не рекомендуется применять в течение периода беременности, за исключением случаев крайней необходимости.
Период кормления грудью. Известно, что донепезил выделяется в молоко крыс. Исследования с участием женщин в период кормления грудью не проводились, поэтому остается неизвестным, проникает ли донепезила гидрохлорид в грудное молоко женщин. Следовательно, в период лечения донепезилом женщинам следует прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Поскольку донепезил может вызвать утомляемость, головокружение, судороги мышц, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, он может оказать незначительное или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механическими средствами.
В то же время, деменция может стать причиной ухудшения способности пациента управлять транспортными средствами и другими механическими средствами. Соответственно, в период лечения донепезилом врач должен регулярно оценивать способность пациентов управлять автомобилем или использовать сложные механические устройства.

донепезила гидрохлорид и/или любые его метаболиты не тормозят метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Одновременный прием дигоксина или циметидина не влияет на метаболизм донепезила гидрохлорида. В исследованиях в условиях in vitro было показано, что изоферменты системы цитохрома P450, в частности изофермент 3A4 и в меньшей степени изофермент 2D6, активно участвуют в метаболизме донепезила. В исследованиях для изучения лекарственного взаимодействия в условиях in vitro было показано, что кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами соответственно изоферментов CYP 3A4 и 2D6, тормозят метаболизм донепезила. Поэтому эти и другие ингибиторы изофермента CYP 3A4, например, итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы изофермента CYP 2D6, например флуоксетин, могут тормозить метаболизм донепезила. В исследовании с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию донепезила в крови примерно на 30%. Индукторы ферментов, например рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь могут снижать концентрацию донепезила в крови. Степень индуцирующего или тормозящего действия остается неизвестной, поэтому следует с осторожностью применять следующие комбинации препаратов. Донепезила гидрохлорид может оказывать влияние на препараты с антихолинергической активностью, уменьшая их действие. Синергическая активность может проявляться при одновременном приеме лекарственного средства Донекс с сукцинилхолином, другими миорелаксантами, холинергическими агонистами или блокаторами β-адренорецепторов, которые влияют на проводимость сердца. Так, одновременное применение лекарственного средства Донекс с миорелаксантами деполяризующего действия может привести к чрезмерному расслаблению скелетных мышц, что особенно опасно из–за остановки дыхания, в связи с чрезмерной релаксацией дыхательных мышц. Одновременное применение лекарственного средства Донекс с холиномиметическими препаратами может вызвать сильную тошноту, рвоту, слюнотечение, повышенное потоотделение, уменьшение ЧСС, снижение АД, угнетение дыхания, судороги. Одновременное применение лекарственного средства Донекс с блокаторами β-адренорецепторов может существенно уменьшить силу и ЧСС и привести к угнетению ведущей системы сердца (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщалось о случаях удлинения интервала Q–Tc и torsade de rointes при применении донепезила. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении донепезила одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал Q–Tc, может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).
Ниже приведены примеры таких средств:
– антиаритмические средства ИА класса (например, хинидин);
– антиаритмические средства ІІІ класса (например, амиодарон, соталол);
– некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин);
– другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндола, пимозида, зипразидона);
– некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

известно, что летальная разовая пероральная доза донепезила гидрохлорида для мышей и крыс составляет в среднем 45 и 32 мг/кг соответственно, что примерно в 225 и 160 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека (10 мг/сут). У животных наблюдались дозозависимые признаки холинергической стимуляции, которые включали снижение спонтанной двигательной активности, положение лежа на животе, шаткость походки, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляцию и снижение температуры кожных покровов. Передозировка ингибиторов холинэстеразы может приводить к холинергическому кризису, который характеризуется сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может появляться мышечная слабость, которая может привести к летальному исходу из-за прекращения действия дыхательных мышц. Как и в случае передозировки любого другого препарата, следует принять общие поддерживающие меры. При передозировке донепезила в качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, например атропин. Рекомендуется вводить внутривенно атропина сульфата, постепенно увеличивая дозу до достижения терапевтического эффекта. Начальная доза составляет 1–2 мг в/в, а последующие дозы следует подбирать на основании клинической реакции. При применении других холиномиметиков, которые вводили вместе с четвертичными антихолинергическими препаратами, например гликопиролатом, отмечались атипичные реакции со стороны АД и ЧСС. Выводится ли донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация), остается неизвестным.

не требует особых условий хранения.