Анагрелид-Виста капсулы твердые 0,5 мг бутылка №100

действующее вещество: аnagrelid;

1 капсула твердая содержит анагрелида гидрохлорида моногидрата 0,61 мг эквивалентно анагрелиду 0,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, повидон, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула с непрозрачным белым корпусом и крышечкой.

Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Анагрелид. Код АТС L01X X35.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Анагрелид — ингибитор фосфодиэстеразы III циклического АМФ. Механизмы, с помощью которых анагрелид обусловливает снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В процессе исследований было выявлено, что анагрелид подавляет экспрессию факторов транскрипции, среди которых GATA-1 и FOG-1, играющих роль при мегакариоцитопоэзе, тем самым снижая образование тромбоцитов. Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей угнетение формирования тромбоцитов, обусловленное анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные результаты in vivo были получены из биопсийных образцов костного мозга пациентов, которые применяли анагрелид.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность анагрелида как лекарственного средства, снижающего уровень тромбоцитов, оценивалась в процессе исследований, в которые были вовлечены более 4000 пациентов с миелопролиферативной неоплазмой. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией полной ремиссией считалось уменьшение количества тромбоцитов до ≤ 600 x10 9 /л или на ≥ 50% от начальных показателей, при этом этот результат сохранялся в течение более 4 недель. Во время исследований период полной ремиссии составлял от 4 до 12 недель. Несмотря на клинические преимущества, риск развития тромбогеморрагических побочных действий незначителен.

Влияние на частоту сердечных сокращений и комплекс QT

Влияние двух доз анагрелида (0,5 мг и 2,5 мг, одноразовые дозы) на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и комплекс QT оценивались во время двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно контролируемого перекрестного исследования среди здорового взрослого населения мужского и женского пола. Увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с увеличением дозы лекарственного средства, было зафиксировано в течение первых 12 часов. Максимальное увеличение ЧСС произошло при максимальной концентрации анагрелида. Максимальное изменение среднего значения ЧСС было зафиксировано через 2 часа после применения анагрелида и составило +7,8 уд/мин для 0,5 мг и +29,1 уд/мин для 2,5 мг. Транзиторное увеличение среднего значения QTc для обеих доз было зафиксировано при увеличении ЧСС, а максимальное изменение среднего значения QTcF составило +5,0 мс через 2 часа для 0,5 мг и +10 мс через час для 2,5 мг.

Во время исследования, в котором приняли участие 8 детей и 10 подростков (среди них были те, кто ранее не принимал анагрелид, и те, кто принимал его в течение 5 лет до исследования), средний показатель тромбоцитов уменьшился до контролируемого уровня через 12 недель лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков. В процессе педиатрического реестрового исследования при применении анагрелида средний показатель тромбоцитов уменьшился по сравнению с начальным и оставался контролируемым в течение 18 месяцев у 14 детей с эссенциальной тромбоцитемией (4 детей и 10 подростков). В течение предыдущих открытых исследований снижение среднего количества тромбоцитов было зафиксировано у 7 детей и 9 подростков, при этом период лечения составлял от 3 месяцев до 6,5 лет. Средняя суточная доза анагрелида в течение всех исследований среди детей с эссенциальной тромбоцитемией была разной, однако данные свидетельствуют о том, что в лечении подростков можно назначать дозу для взрослых, а самая низкая начальная доза для детей в возрасте от 6 лет составляет 0,5 мг в сутки (см. разделы "Фармакологические свойства", "Особенности применения", "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). Во время лечения детей необходимо осторожно подбирать дозу в индивидуальном порядке.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При пероральном применении лекарственного средства 70% анагрелида быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1 час после применения. Фармакокинетические данные, полученные у здоровых добровольцев, свидетельствуют, что употребление пищи снижает Cmax анагрелида на 14%, но при этом повышается его средняя концентрация в моче на 20%. Одновременное употребление пищи также снижает Cmax активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида, на 29%, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче.

Биотрансформация

Анагрелид метаболизируется изоферментом CYP1A2 в форму 3-гидрокси-анагрелид, который далее метаболизируется изоферментом CYP1A2 в неактивный метаболит, 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрокиназолин.

Выведение

Период полураспада анагрелида короткий, примерно 1,3 часа, данные о его накоплении в плазме крови отсутствуют. Менее 1% анагрелида выводится с мочой. Средний показатель 2 амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрокиназолина в моче составляет 18- 35% от полученной дозы. Кроме того, отсутствуют данные об автоиндукции клиренса анагрелида.

Линейность

Пропорциональность к дозе находится в пределах 0,5–2 мг.

Фармакокинетические данные, полученные у детей и подростков с эссенциальной тромбоцитемией (от 7 до 16 лет), которые принимали анагрелид натощак, свидетельствуют о том, что нормализованная экспозиция дозы, Cmax и максимальная концентрация в моче были выше в этой группе пациентов по сравнению со взрослыми. Также наблюдалась тенденция к повышению дозы для обеспечения образования активных метаболитов.

Пациенты пожилого возраста

После сравнительного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов пожилого возраста с ЭТ (в возрасте от 65 до 75 лет), которые принимали анагрелид натощак, и данных взрослого населения (в возрасте от 22 до 50 лет) было выявлено, что Cmax и максимальная концентрация в моче анагрелида была на 36% и 61% выше соответственно у пациентов пожилого возраста, однако Cmax и максимальная концентрация в моче активного метаболита, 3 гидрокси анагрелида, была соответственно на 42% и 37% ниже в этой группе пациентов. Эти различия, вероятно, обусловлены более низким пресистемным метаболизмом анагрелида в 3-гидрокси анагрелид у пациентов пожилого возраста.

Безопасность и эффективность применения анагрелида детям не исследовались. Поскольку опыт применения анагрелида этой группе ограничен, лекарственное средство следует применять с осторожностью. В случае отсутствия особых рекомендаций в педиатрии, критерии диагностики ВОЗ для определения эссенциальной тромбоцитемии среди взрослого населения можно использовать для диагностики детей. Следует тщательно выполнять рекомендации по диагностике эссенциальной тромбоцитемии, а в сомнительных случаях осуществлять повторную диагностику для того, чтобы отличить врожденный и приобретенный тромбоцитоз. При этом может возникнуть необходимость в проведении генетического анализа и биопсии костного мозга. Обычно в педиатрии циторедуктивную терапию применяют для пациентов с высоким риском. Анагрелид можно применять только тогда, когда есть признаки прогрессии заболевания или же пациент страдает от тромбоза.

В случае применения анагрелида необходимо осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, а также делать периодическую оценку его дальнейшего применения. Целевые показатели тромбоцитов определяются врачом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Если через 3 месяца применения лекарственного средства детям не было достигнуто удовлетворительного результата, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Текущие имеющиеся данные представлены в разделах "Фармакологические свойства", "Особенности применения", "Побочные реакции", однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Данные безопасности ограничены и не позволяют осуществить сравнительный анализ результатов, полученных среди взрослых пациентов и детей (см. раздел "Особенности применения").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения "польза/риск" для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о каких-либо подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Анагрелид показан для снижения повышенного уровня тромбоцитов пациентам с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии, которые не воспринимают текущее лечение, или если это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня.

Группа риска

В группе риска развития эссенциальной тромбоцитемии находятся пациенты, которые имеют один или несколько таких признаков:

• возраст старше 60 лет;
• количество тромбоцитов более 1000 х 10 9 /л;
• наличие в анамнезе тромбоэмболии и нарушений кровообращения.

• Повышенная чувствительность к анагрелиду или к какому-либо из компонентов лекарственного средства.
• Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности.
• Средняя или тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин).

Нет достаточных данных относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрелида с другими лекарственными средствами.

Влияние других лекарственных средств

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo у человека продемонстрировали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические показатели анагрелида.

Ингибиторы CYP1A2

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые лекарственные средства, включая флувоксамин и эноксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие лекарственные средства теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

Индукторы CYP1A2

Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут уменьшать влияние анагрелида, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия безопасности и эффективности анагрелида не установлены. Поэтому пациентам, которые принимают сопутствующие индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. В случае необходимости можно корректировать дозы анагрелида.

Влияние анагрелида на другие лекарственные средства

Анагрелид обладает свойствами слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими лекарственными средствами, клиренс которых происходит по такому же механизму, например с теофиллином.

Анагрелид — ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Исследования in vivo взаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

В рекомендованных дозах анагрелид может усиливать действие других лекарственных средств, которые подавляют или модифицируют функцию тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты. Исследования по взаимодействию, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что совместное применение анагрелида с повторной дозой 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усилить эффекты агрегации антитромбоцитов каждого активного вещества по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты. У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемией, которые одновременно лечились ацетилсалициловой кислотой и анагрелидом, возникали случаи массивных кровотечений. До начала одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида нужно оценить потенциальный риск развития геморрагий, особенно у пациентов с высоким риском. У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройства функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с продуктами питания

Употребление пищи замедляет всасывание анагрелида, но не приводит к существенному влиянию на его системное воздействие. Влияние пищи на биодоступность не считается клинически значимым для применения анагрелида.

Педиатрическая популяция: исследование взаимодействий было проведено только у взрослых.

Печеночная недостаточность

Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с печеночной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением анагрелида. Не рекомендуется применять лекарственное средство для лечения пациентов с повышенным уровнем трансаминазы (> 5 раз выше верхней границы нормы) (см. разделы "Противопоказания" и "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность

Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. разделы "Противопоказания" и "Способ применения и дозы").

Мониторинг

Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (уровня аланинамино-трансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови) и содержание электролитов (калий, магний и кальций). Проведение терапии анагрелидом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печени должно происходить под постоянным наблюдением медицинских работников.

Тромбоциты

В течение 4 суток после прекращения приема лекарственного средства количество тромбоцитов начинает увеличиваться и до 10 14-го дня возвращается к уровню, который был до начала лечения.

Сообщалось о тромботических осложнениях у пациентов после внезапной отмены или прерывания курса лечения (включая медицинские процедуры), а также у пациентов, которые применяли поддерживающие дозы, но у которых количество тромбоцитов было выше 600 000/мкл. Таким образом, необходимо часто определять уровень тромбоцитов. Следует избегать внезапного прекращения лечения или существенного снижения дозы анагрелида из-за риска внезапного увеличения количества тромбоцитов, что может привести к потенциально фатальным тромботическим осложнениям, таким как инфаркт мозга.

Сердечно-сосудистая система

Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт", вентрикулярной тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности (см. раздел "Побочные реакции).

Анагрелид следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или подозрением на них только тогда, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Анагрелид следует с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, приобретенное удлинение интервала QT в анамнезе, прием лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc и гипокалиемию.

С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, которые могут иметь более высокую максимальную концентрацию анагрелида и его активного метаболита — 3-гидрокси-анагрелида в плазме крови, например печеночная недостаточность или применение ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc.

Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследование во время лечения в связи с положительным ионотропным эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, которые включают вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиения, застойную сердечную недостаточность. Перед применением анагрелида следует исключить гипокалиемию или гипомагниемию и во время лечения контролировать их состояние.

Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ, из-за своего положительного инотропного и хронотропного действия его следует осторожно применять в лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, были зафиксированы серьезные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы среди пациентов, которые не имели заболеваний сердца и прошли кардиологическое обследование перед началом лечения. Анагрелид необходимо применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Дыхательная система

Сообщали о случаях легочной гипертензии у пациентов, которые применяли анагрелид. Перед началом и во время лечения анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Дети

Существуют ограниченные данные по применению анагрелида детям, поэтому его следует применять с осторожностью этой группе пациентов (см. разделы "Фармакологические свойства", "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Перед началом лечения и во время лечения взрослого населения необходимо осуществлять регулярную оценку общего анализа крови, функций сердечно-сосудистой системы, печени и почек.

Заболевание может прогрессировать в миелофиброз или острый миелолейкоз. Поскольку вероятность такой прогрессии неизвестна, продолжительность заболевания у детей длиннее, поэтому риск развития злокачественных новообразований у них выше, чем у взрослых. Необходим регулярный контроль прогрессии заболевания у детей, который соответствует стандартной клинической практике, а именно физический осмотр, оценка релевантных маркеров и биопсия костного мозга. Следует осуществлять неотложную оценку любых патологий и принимать соответствующие меры, к которым относится уменьшение дозы, временное или окончательное прекращение применения лекарственного средства.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид — ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты связано с обширными заболеваниями кровообращения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Важная информация о вспомогательных веществах:

1 капсула по 0,5 мг содержит лактозы моногидрата 28,0 мг и лактозы 32,9 мг.

Поэтому пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать это лекарственное средство.

Для перорального применения.

Капсулы необходимо глотать целиком.

Не разламывать и не разводить содержимое в жидкости.

Терапию лекарственным средством Анагрелид-Виста осуществляет врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг в сутки, которую можно применять перорально в 2 приема по 0,5 мг. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно менять индивидуально, дозу надо доводить до минимальной эффективной, которая будет достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 × 109/л, а в идеале — на уровне от 150 × 109/л до 400 × 109/л. Увеличение дозы лекарственного средства не должно превышать 0,5 мг в сутки в течение 1 недели. Максимальная однократная доза лекарственного средства не должна превышать 2,5 мг. Максимальная суточная доза, которую применяли в период клинических исследований анагрелида, составляла 10 мг в сутки.

В первую неделю лечения измерение количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, далее, как минимум, каждую неделю до момента достижения постоянной дозы. Обычно уменьшение количества тромбоцитов наблюдается в течение 14 -21 дня от начала лечения и у большинства пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается с применением дозы 1 — 3 мг в сутки (см. раздел "Фармакологические свойства").

Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет.

В случае пропуска нескольких доз во время длительного лечения пациенту следует немедленно обратиться к врачу, который назначил анагрелид, для контроля уровня тромбоцитов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Различия фармакокинетики анагрелида, которое наблюдали у пациентов пожилого и младшего возраста с эссенциальной тромбоцитемией, не требовали корректировки начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Клинические исследования по применению анагрелида, в котором принимали участие 50% пациентов в возрасте от 60 лет, показали, что эти пациенты не требовали никаких возрастных изменений в дозировке. Однако у пациентов этой возрастной группы в 2 раза чаще отмечались серьезные побочные эффекты, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушение функции почек

До сих пор нет данных относительно фармакокинетики анагрелида у пациентов с нарушениями функции почек, поэтому перед применением лекарственного средства следует взвесить пользу и возможный риск лечения (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции печени

До сих пор нет данных относительно фармакокинетики анагрелида у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса лекарственного средства, то можно ожидать, что нарушения функции печени будут влиять на этот процесс. Не рекомендуется применять анагрелид больным с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Больным со слабыми нарушениями функции печени перед применением анагрелида следует сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация, доступная на сегодняшний день о побочных действиях во время клинических исследований, послерегистрационных исследований и из нерегулярных отчетов, представлена ниже в таблице. С учетом класса органов и систем, информация о побочных действиях представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по существующим данным).

В каждой колонке побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 100 капсул в бутылке. По 1 бутылке в картонной пачке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С.Л.

Синтон БВ.