Эрлотиниб-Виста таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг блистер №30

действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба гидрохлорид 27,32 мг, что эквивалентно эрлотинибу 25 мг или эрлотиниба гидрохлорид 109,27 мг, что эквивалентно эрлотинибу 100 мг, или эрлотиниба гидрохлорид 163,90 мг, что эквивалентно 150 мг эрлотиниба;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, метакрилатный сополимер (тип А), гидрокарбонат натрия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «25» на одной стороне;

таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «100» на одной стороне;

таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «150» на одной стороне.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб. Код ATС L01E B02.

Фармакодинамика.

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб приводит к выраженному угнетению внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста/гибели клеток. EGFR активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферационных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокировки EGFR-опосредованной передачи сигналов в таких положительных на мутацию EGFR опухолях объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем природного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессирование опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается через 4 ч после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность лекарственного средства, составляющую 59%. Экспозиция после приема внутрь может повышаться под влиянием пищи.

Распределение

Эрлотиниб имеет средний объем распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НМКРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших Эрлотиниб-Виста в дозе 150 мг/сут, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63% (диапазон 5 — 161%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в среднем опухоли в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88–130%) равновесной максимальной устойчивой плазматической концентрации. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с плазменным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонкой кишке, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на in vivo моделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика подобна фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90%), почками — небольшое количество перорально принятой дозы (около 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении Эрлотиниб-Виста в виде монотерапии показал, что средний мнимый клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазматической концентрации составит около 7–8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях больных.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым воображаемым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей, как концентрация общего билирубина плазмы крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг некурящим пациентам и курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и у курильщиков — 65,2% (95% ДИ: 44,3 — 95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составляло 18726 нг ч/мл у некурящих и 6718 нг ч/мл у курящих со средним соотношением 35,9% (95% ДИ: 23,7 — 54,3; р<0,0001). Средняя геометрическая концентрация24 часа составляла 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1% (95% ДИ: 4,82 — 30,2; р = 0,0001).

В базовом исследовании ІІІ фазы, у пациентов курильщиков с немелкоклеточным раком легких, минимальная равновесная плазматическая концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, куривших ранее/у лиц, не курящие (1,28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24%. В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НМКРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы Эрлотиниб-Виста от 150 мг до максимальной переносимой дозы 30. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг у курящих в этом исследовании равнялась 1,22 мкг/мл (n=17).

Учитывая результаты фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется прекратить курить во время применения Эрлотиниб-Виста, поскольку иначе возможно уменьшение плазматической концентрации лекарственного средства.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружен не был. Одновременный прием гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Специальных исследований с участием детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось.

Нарушение функции печени

У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг•год/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это отличие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в плазме крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба пациентам в возрасте младше 18 лет не установлены. Применение Эрлотиниба-Виста детям не рекомендуется.

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.

Эрлотиниб-Виста также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лечение местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективного проведения минимум одной предварительной схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций Эрлотиниб-Виста показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении Эрлотиниб-Виста следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимущества выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрированы у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. При назначении Эрлотиниб-Виста следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимущества выживаемости не были продемонстрированы у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Гиперчувствительность к эрлотинибу или любому компоненту лекарственного средства.

Проведение исследований по мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). При решении вопроса о применении лекарственного средства Эрлотиниб-Виста в качестве первой линии или поддерживающего лечения по поводу местнораспространенного или метастатического НМКРЛ важно определить статус мутации EGFR.

Согласно местной медицинской практике, следует применять валидированный, надежный и чувствительный тест с заданным пределом положительности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (вц-ДНК) из образца крови (плазмы крови).

Если применяется тест вц-ДНК на основе плазмы крови и результаты активирующих мутаций являются отрицательными, в случае возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ошибочно отрицательных результатов теста на основе плазмы крови.

Применение курящим пациентам

Курильщикам следует советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, клинически значима (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Интерстициальное заболевание легких

Случаи явлений интерстициального заболевания легких (ИЗЛ-подобные явления), включая ИЗЛ с летальным исходом, редко наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавшими эрлотиниб. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НИОКРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп) частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9% в группах применения эрлотиниба и 0,4% в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе пациентов, получавших гемцитабин и плацебо. Сообщенные диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легкий, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию легких и альвеолит. Симптомы возникали через несколько дней — через несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто имелись искаженные или благоприятные факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание легких, метастатическое поражение легких или инфекция легких. Высшая частота ИЗЛ (около 5% с уровнем летальности 1,5%) наблюдается у пациентов-участников исследований, проводившихся в Японии. У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение эрлотинибом необходимо прекратить до диагностического обследования. Пациентам, получающим одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать вероятное развитие ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ следует отменить применение эрлотиниба и, если нужно, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность.

Диарея (включая очень редко случаи с летальным исходом) наблюдалась у около 50% пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например лоперамид. В некоторых случаях необходимо уменьшить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, применение препарата Эрлотиниб-Виста следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщали о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). В некоторых случаях дегидратация была обусловлена диареей, рвотой и/или анорексией, в то время как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или устойчивых случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (одновременное применение других лекарственных средств, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, в том числе пожилой возраст), лечение Эрлотиниб- Висты следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в плазме крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения эрлотиниба изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальных исходов). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии выраженных изменений со стороны функции печени лечение Эрлотиниб-Виста следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Применение Эрлотиниб-Виста не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие Эрлотиниб-Виста, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе частные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также пациенты с пептической язвой или дивертикулярной болезнью. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение Эрлотиниб-Виста следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

На фоне применения эрлотиниба наблюдались буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение Эрлотинибом-Вистом временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование по кожным инфекциям и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Со стороны органов зрения

Пациенты, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, затуманивание зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение эрлотинибом следует отменить временно или окончательно. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения Эрлотинибом-Вистом. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе эрлотиниб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, в то время как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения Эрлотиниб-Виста с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Остальные формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и соответственно биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы Эрлотиниба-Виста при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема Эрлотиниб-Виста и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении Эрлотиниба-Виста эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Виста.

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Каждая таблетка по 25 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 23,98 мг лактозы моногидрата.

Каждая таблетка по 100 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 95,93 мг лактозы моногидрата.

Каждая таблетка по 150 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 143,90 мг лактозы моногидрата.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Утилизация неиспользованного и/или препарата с истекшим сроком годности

Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Не следует выбрасывать лекарственное средство в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Лечение препаратом Эрлотиниб-Виста должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточный рак легких

Перед началом лечения препаратом Эрлотиниб-Виста пациентам с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Рекомендуемая доза Эрлотиниб-Виста составляет 150 мг 1 раз в сутки за 1 ч до или через 2 ч после еды.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза препарата Эрлотиниб-Виста составляет 100 мг 1 раз в сутки за 1 ч до или через 2 ч после еды в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания — рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляется сыпь, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии лекарственным средством Эрлотиниб-Виста (см. раздел «Фармакодинамика»).

При необходимости коррекции дозы следует снижать дозу поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была примерно одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) сравнима с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении Эрлотиниб-Виста у пациентов. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Эрлотиниб-Виста необходимо снизить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эрлотиниб-Виста пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (АсАТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза) и АлАТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/ сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза). Поэтому применять эрлотиниб таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у пациентов с нарушением функции почек не изучалась (концентрация креатинина плазмі крови в 1,5 раза больше верхнего предела нормы (ВПН)). Учитывая фармакокинетические данные, коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применять Эрлотиниб-Виста не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение курящими пациентами

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60%. Максимально переносимая доза Эрлотиниб-Виста для пациентов с немелкоклеточным раком легких курящих составляет 300 мг. Эффективность и длительная безопасность доз, превышающих рекомендуемую начальную дозу, не были установлены для пациентов, продолжающих курить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Таким образом, лицам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов.

Оценка безопасности применения эрлотиниба основывается на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, получивших лечение минимум одной дозой в режиме монотерапии (150 мг), и более 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

Информация о распространенности побочных реакций по данным клинических исследований применения эрлотиниба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже по степенях, определенных в соответствии с «Общими токсикологическими критериями» Национального института рака (NCI-CTC). Зарегистрированные побочные реакции — это побочные реакции, которые возникали с частотой не менее 10% (в группе применения эрлотиниба) и чаще (≥ 3%) у пациентов, получавших лечение эрлотинибом, чем в группе сравнения.

Побочные реакции, возникающие в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по классам систем органов (классификация MedDRA). Критерии, используемые для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

В каждой группе по частоте побочные реакции отмечены в порядке уменьшения проявлений. Немелкоклеточный рак легких (применение эрлотиниба в режиме монотерапии).

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба первой линии лечения пациентов с НМКРЛ и наличием мутаций, активирующих EGFR, была оценена у 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследовании ML20650, были сыпь и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1/2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% пациентов. Коррекция дозы (прерывания терапии или снижения дозы) в связи с сыпью и диареей требовалась 11% и 7% пациентов соответственно.

Поддерживающее лечение

В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях ІІІ фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли как поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводили с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НМКРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов безопасности идентифицировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследованиях ВО18192 и BO25460, были сыпь (BO18192: всех степеней — 49,2%, степени 3–6%; BO25460: всех степеней — 39,4%, ступеня 3–5%) и диарея (BO18192: всех степеней — 20,3%, степени 3–1,8%; BO25460: всех степеней — 24,2%, степени 3 — 2,5%). Случаев сыпи и диареи 4 степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии эрлотинибом у 1% и <1% пациентов соответственно в исследовании ВО18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдали преждевременного прекращения лечения эрлотинибом в связи с сыпью или диареей. Коррекция дозы (прерывания терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей необходима 8,3% и 3% пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и 5,6% и 2,8% пациентов соответственно в исследовании BO25460.

Вторая и другие линии лечения

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб применяли во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 6% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших эрлотиниб, и каждая из этих реакций обусловила выход из исследования 1% пациентов и коррекции дозы у 6% и 1% пациентов соответственно. В исследовании BR.21 среднее время до возникновения сыпи составляло 8 дней, до начала диареи — 12 дней. Сыпь возникала в виде эритематозной и папулопустулезной сыпи легкой или средней степени тяжести, возникающей или усиливающейся на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и применять солнцезащитные средства (например минералосодержащие).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе эрлотиниба с гемцитабином сыпь и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5% пациентов. Медиана времени до возникновения сыпи составляла 10 дней, до начала диареи — 15 дней, каждая из которых требовала уменьшения дозы у 2% пациентов и досрочного ухода из исследования — до 1% пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином.

Ниже приведены побочные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотинибом плюс гемцитабин), и побочные реакции, которые возникали чаще (≥ 3%), чем в группе плацебо, в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотинибом плюс гемцитабин).

*Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

**Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности.

***Сыпь включают акнеформный дерматит.

• Соответствует проценту ниже указанного порога.

Ниже приведены другие побочные реакции, в том числе наблюдавшиеся в других клинических исследованиях по категории частоты.

1В клиническом исследовании PA.3.

2В том числе врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

3В том числе летальные исходы, у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМКРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

4В клинических исследованиях, в некоторых случаях ассоциировалось с сопутствующим применением варфарина и в некоторых случаях — с сопутствующим применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

5В том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы (AлАT), aспартатаминотрансферазы (AсАT) и билирубина. Это было очень распространено в клиническом исследовании PA.3 и распространено в клиническом исследовании BR.21. В основном случаи были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанными с метастазами в печень.

6В том числе летальные случаи. Факторы, осложняющие интерпретацию, включали фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

7В том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

4 года.

Для лекарственного средства не требуется особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

10 таблеток по 25 мг или по 100 мг или по 150 мг в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Ремедика Лтд.