Новосевен® порошок лиофилизированный д/приготовления раствора д/инъекц. 5 мг флакон с растворителем в шприце 5 мл, №1 Лекарственный препарат

Эптаког альфа (активированный) - 5 мг

фармакодинамика. В состав препарата НовоСевен входит активированный рекомбинантный VII фактор коагуляции с молекулярной массой около 50 000 Да, произведенный методом генной инженерии с использованием в качестве клетки-хозяина клеток почек новорожденных хомячков (ПНХ-клетки). Механизм действия включает связывание фактора VIIа с тканевым фактором. Этот комплекс переводит факторы IX и Х в активную форму — IXа и Ха, которые вызывают превращение небольших количеств протромбина в тромбин. Тромбин в месте повреждения активирует тромбоциты, V и VIII факторы, вызывающие превращение фибриногена в фибрин и образование гемостатического сгустка. Препарат НовоСевен в фармакологических дозах независимо от тканевого фактора прямо активирует фактор Х непосредственно на поверхности активированных тромбоцитов, находящихся в зоне повреждения. Это вызывает превращение большого количества протромбина в тромбин без участия тканевого фактора. Соответственно, фармакодинамическое действие фактора VIIа заключается в локальном увеличении образования фактора Ха, тромбина и фибрина. Теоретически нельзя полностью исключить генерализованную активацию системы свертывания крови у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию ДВС.
Фармакокинетика. Здоровые добровольцы. Фармакокинетика препарата НовоСевен исследовалась при участии 35 здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев в ходе исследования с эскалацией дозы с использованием коагуляционного анализа FVII. Участники были стратифицированы по полу и этническому происхождению и получали дозы 40; 80 и 160 мкг препарата НовоСевен на 1 кг массы тела и/или плацебо (3 дозы). Фармакокинетические профили были пропорциональны дозе. Фармакокинетика не зависела от пола и этнической группы. Средний объем распределения в равновесном состоянии колебался от 130 до 165 мл/кг, среднее значение клиренса — от 33,3 до 37,2 мл/кг·ч, а средний конечный Т_½ — от 3,9 до 6 ч.
Гемофилия А и В с наличием ингибиторов. Фармакокинетические свойства препарата НовоСевен с использованием FVII-анализа исследовались у 12 детей (2–12 лет) и 5 взрослых пациентов при отсутствии кровотечения. Пропорциональность дозы изучалась у детей для исследуемых доз 90 и 180 мкг/кг массы тела согласно полученным ранее данным при низких дозах (17,5–70 мкг/кг rFVIIa). Средний клиренс был приблизительно на 50% выше у детей в сравнении со взрослыми (78 против 53 мл/кг·ч), тогда как средний конечный Т_½ был определен как 2,3 ч для обеих групп. Средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 196 мл/кг у детей в сравнении с 159 мл/кг у взрослых. Очевидно, что клиренс связан с возрастом, поэтому у младших пациентов клиренс может повышаться больше чем на 50%.
Дефицит фактора VII. Фармакокинетика после однократного введения препарата НовоСевен из расчета 15 и 30 мкг/кг массы тела существенным образом не различалась по значениям таких независимых от дозы показателей, как общий клиренс — 70,8–79,1 мл/кг·ч, объем распределения в стационарном состоянии — 280–290 мл/кг, средняя продолжительность пребывания в кровотоке — 3,75–3,80 ч, Т_½ — 2,82–3,11 ч. Среднее значение содержания в плазме крови составило около 20% введенной дозы.
Тромбастения Гланцманна. Фармакокинетику препарата НовоСевен у больных тромбастенией Гланцманна не исследовали, однако можно предположить, что она существенным образом не отличается от фармакокинетики при гемофилии А и В.

лечение кровотечений и их профилактика при хирургических вмешательствах или при других инвазивных процедурах у пациентов с такими заболеваниями:

• врожденная гемофилия с уровнем ингибиторов к факторам коагуляции VIII или IX >5 BU;
• врожденная гемофилия с выраженной реакцией на введение факторов VIII или IX в анамнезе;
• приобретенная гемофилия;
• врожденный дефицит VII фактора;
• тромбастения Гланцманна с антителами к GР IIb–IIIa и/или HLA и резистентностью к переливанию тромбоцитов в прошлом или в настоящее время.

терапию следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии и/или кровотечений.
Гемофилия А или В с наличием ингибиторов или приобретенная гемофилия
Доза. НовоСевен следует вводить как можно быстрее после начала кровотечения. Рекомендуемая начальная доза, которую вводят в/в (болюсно), составляет 90 мкг (4,5 КМЕ) на 1 кг массы тела.
После введения начальной дозы могут понадобиться повторные инъекции. Длительность лечения и интервалов между инъекциями варьируют в зависимости от тяжести кровотечения, вида инвазивной процедуры или хирургического вмешательства.
Дозирование для детей. Согласно имеющемуся клиническому опыту в целом нет разницы между дозированием для взрослых и детей, несмотря на то что для детей характерен более быстрый клиренс по сравнению со взрослыми. Поэтому для детей могут потребоваться более высокие дозы rFVIIa для достижения плазменной концентрации, подобной таковой у взрослых (см. Фармакокинетика).
Интервал между введением доз. Вначале с целью достижения гемостаза препарат повторно вводят через 2–3 ч. При необходимости продолжения лечения после достижения эффективного гемостаза введение повторяют через 4; 6; 8 или 12 ч столько, сколько потребуется для лечения.
Легкие или умеренные кровотечения (в том числе при амбулаторном лечении). В амбулаторных условиях раннее введение препарата оказывается эффективным при лечении незначительных или умеренных кровоизлияний в суставы, мышцы, кожу и слизистые оболочки. Можно рекомендовать 2 схемы введения препарата:
1) введение от 2 до 3 доз препарата из расчета 90 мкг/кг массы тела с интервалом в 3 ч, потом введение еще 1 дозы для поддержания гемостаза;
2) введение однократной дозы препарата из расчета 270 мкг/кг массы тела.
Длительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 ч.
Нет клинического опыта применения однократной дозы 270 мкг/кг массы тела у пациентов пожилого возраста.
Тяжелые кровотечения. Рекомендуется вводить начальную дозу из расчета 90 мкг/кг массы тела во время транспортировки больного в медицинское учреждение, где он обычно лечится. Величина последующих доз зависит от типа и тяжести кровотечения. Вначале препарат вводят каждый 2-й час до достижения улучшения клинического состояния пациента. При необходимости продолжения лечения интервал между введениями увеличивают до 3 ч и продолжают введение в течение 1–2 сут. В последующий период лечения интервал между введениями последовательно увеличивают до 4; 6; 8 или 12 ч. Тяжелые кровотечения иногда приходится лечить в течение 2–3 нед или дольше (в зависимости от клинического состояния больного).
Инвазивные процедуры/хирургические вмешательства. Начальную дозу из расчета 90 мкг/кг массы тела следует ввести непосредственно перед хирургическим вмешательством. Введение этой дозы повторяют через 2 ч, а затем в течение первых 24–48 ч — через 2–3 ч (в зависимости от объема вмешательства и клинического состояния больного). При обширных хирургических операциях препарат вводят через 2–4 ч в течение 6–7 сут. Далее в течение 2–3 нед интервал между введениями увеличивают до 6–8 ч. Больных, перенесших обширные оперативные вмешательства, лечат 2–3 нед до заживления раны.
Дефицит VII фактора
Доза, диапазон доз и интервалы введения. Рекомендуемый диапазон доз для лечения при кровотечениях и их профилактики у больных, подвергающихся хирургическому вмешательству или инвазивным процедурам, составляет 15–30 мкг/кг массы тела каждые 4–6 ч до достижения гемостаза. Дозу и интервал введения подбирают индивидуально.
Тромбастения Гланцманна
Доза, диапазон доз и интервалы введения. Рекомендуемый диапазон доз для лечения кровотечений и их профилактики у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству или инвазивным процедурам, составляет 90 мкг (80–120 мкг)/кг массы тела каждые 2 ч (1,5–2,5 ч). Для сохранения эффективного гемостаза следует ввести как минимум 3 дозы. Рекомендуется делать болюсные инъекции, поскольку медленное вливание может оказаться неэффективным. Для лечения тромбастении Гланцманна больным без резистентности следует прежде всего вводить тромбоциты.
Способ применения. Восстанавливают р-р, как описано в инструкции для применения препарата НовоСевен, и вводят в виде в/в болюсной инъекции в течение 2–5 мин.
Приготовление р-ра. Вымыть руки. При восстановлении флаконы с порошком НовоСевен и растворителем должны быть комнатной температуры. Удалить пластиковые колпачки с обоих флаконов. Если колпачки отсутствуют или неплотно закреплены, не использовать эти флаконы. Протереть резиновые пробки спиртовыми тампонами и дать им просохнуть перед использованием. Применять одноразовый шприц соответствующего размера и переходник, иглу-переходник (размером 20–26 G) или другое соответствующее устройство. Удалить защитную мембрану с переходника, не вынимая его из упаковки. Надеть переходник на флакон с растворителем. После присоединения переходника к флакону, снять с него упаковку. Не касаться наконечника переходника. При использовании иглы, достать ее из упаковки, не снимая защитного колпачка. Плотно навинтить иглу на шприц. Вытянуть поршень шприца, чтобы набрать в него воздух в объеме, равном объему растворителя во флаконе (1 мл соответствует 1 см³ на шкале шприца).
Плотно навинтить шприц на переходник на флаконе с растворителем. В случае использования иглы снять защитный колпачок и ввести ее в резиновую пробку флакона с растворителем. Не касаться кончика иглы. Ввести воздух во флакон, нажимая на поршень до ощущения явного сопротивления.
Шприц с присоединенным к нему флаконом держать вертикально. При использовании иглы-переходника убедиться, что ее кончик погружен в растворитель. Вытянуть поршень, чтобы набрать растворитель в шприц. Отсоединить пустой флакон из-под растворителя. Если применяется переходник, наклонить шприц, чтобы отсоединить его от флакона. Надеть присоединенный к шприцу переходник на флакон с порошком или ввести во флакон иглу. При использовании иглы-переходника ввести ее в центр резиновой пробки. Держа шприц, слегка наклоняя флакон книзу, медленно нажимать на поршень, чтобы ввести растворитель во флакон с порошком. Струю растворителя нельзя направлять на порошок НовоСевен, поскольку это приведет к образованию пены. Осторожно вращать флакон до полного растворения порошка. Не встряхивать флакон — это приведет к образованию пены. Не использовать р-р при наличии в нем твердых частиц или изменения его окраски. Восстановленный препарат НовоСевен должен иметь вид прозрачного бесцветного р-ра. Оставить переходник или иглу присоединенной к флакону.
Хотя НовоСевен сохраняет стабильность на протяжении 24 ч после смешивания, препарат следует использовать немедленно во избежание инфицирования. Если препарат не был использован сразу после разведения, флакон с подсоединенным к нему шприцем необходимо хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С не больше 24 ч. Не хранить р-р без рекомендации врача.
Введение препарата. Перед переворачиванием шприца флаконом кверху удерживать поршень в нижнем положении, поскольку высокое давление во флаконе может вытолкнуть его из шприца. В случае применения иглы-переходника, убедиться, что ее кончик погружен в р-р. Держа шприц с присоединенным к нему флаконом вертикально, вытянуть поршень и набрать в шприц весь р-р. В случае применения переходника отсоединить его вместе с пустым флаконом. В случае применения иглы-переходника вытянуть ее из пустого флакона, надеть колпачок и отсоединить ее от шприца. Препарат НовоСевен готов для инъекции. Дальше соблюдать обычную процедуру введения согласно рекомендациями врача. Шприц, флаконы, неиспользованный препарат и другие неиспользованные материалы следует утилизировать согласно указаниям врача.
Мониторинг лечения — лабораторные тесты. Проведение мониторинга не является обязательным требованием, поскольку тяжесть кровотечения и клиническая реакция на введение препарата НовоСевен определяют необходимость дальнейшего его введения. После введения препарата НовоСевен отмечено снижение значений протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, однако при этом не выявлено их корреляции с клинической эффективностью препарата.

наличие повышенной чувствительности к активному веществу, наполнителям, а также белкам мышей, хомяков или коров.

в клинических исследованиях, проведенных при участии 484 пациентов (включали 4297 эпизодов лечения) с гемофилией А и В, приобретенной гемофилией, дефицитом фактора VII и тромбастенией Гланцманна, отмечены частые побочные реакции (≥1/100, <1/10). В связи с тем что общее количество эпизодов лечения <10 000, наиболее низкая достоверная частота побочных реакций, которую возможно определить, — редко (>1/10 000, <1/1000).
Наиболее частые побочные реакции — пирексия и высыпание (нечасто: >1/1000, <1/100), а наиболее серьезными побочными реакциями являются тромбоэмболические явления.
Серьезные и несерьезные побочные реакции представлены ниже по системам классов органов и частоте.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко (>1/10 000, <1/1000) — ДВС и связанные с этим лабораторные отклонения, включая повышение уровней D-димера и АТ-ІІІ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), коагулопатия.
Со стороны иммунной системы: редко (>1/10 000, <1/1000) — гиперчувствительность (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); частота неизвестна — анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы: редко (>1/10 000, <1/1000) — головная боль.
Со стороны сосудов: редко (>1/10 000, <1/1000) — артериальные тромбоэмболические явления (инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, ишемия головного мозга, окклюзия сосудов головного мозга, инсульт, тромбоз артерии почки, ишемия периферических сосудов, периферический ишемический тромбоз и интестинальная ишемия), стенокардия; нечасто (>1/1000, <1/100) — венозные тромбоэмболические явления (тромбоз глубоких вен, тромбоз в месте в/в введения, легочная эмболия, тромбоэмболические явления печени, включая тромбоз портальной вены, тромбоз вены почки, тромбофлебит, тромбофлебит поверхностных вен и интестинальная ишемия).
Со стороны ЖКТ: редко (>1/10 000, <1/1000) — тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто (>1/1000, <1/100) — высыпания (включая аллергический дерматит и эритематозные высыпания), зуд и крапивница; частота неизвестна — приливы, ангионевротический отек.
Общие нарушения и состояния в месте введения: нечасто (>1/1000, <1/100) — снижение терапевтического ответа*, лихорадка; редко (>1/10 000 до <1/1000) — реакции в месте инъекции; частота неизвестна — боль в месте инъекции.
Лабораторные исследования: редко (>1/10 000, <1/1000) — повышение активности АлАТ, ЩФ, ЛДГ, а также уровня протромбина.
В каждой группе частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести. Частота побочных эффектов, о которых сообщалось только в постмаркетинговый период (не в ходе клинических исследований), приводится как неизвестная.
*Сообщалось о случаях отсутствия эффекта или слабого действие препарата. Следует отметить, что важно соблюдать рекомендации относительно дозирования, приведенные в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Артериальные тромбоэмболические явления у пациентов с приобретенной гемофилией встречаются часто (≥1/100, <1/10). При применении препарата НовоСевен, по неподтвержденным данным, артериальные тромбоэмболические явления являются частыми (≥1/100, <1/10). Более высокий риск возникновения артериальных тромбоэмболических побочных явлений (5,6% пациентов, которые лечились препаратом НовоСевен, в сравнении с 3% пациентов, которые лечились плацебо) был продемонстрирован в метаанализе совокупных данных плацебо-контролируемых исследований, проведенных вне пределов утвержденных в настоящее время показаний в разных клинических группах, каждая из которых включала пациентов с разными характеристиками, а следовательно, и разным имеющимся профилем безопасности.
Безопасность и эффективность препарата НовоСевен за пределами утвержденных показаний не установлены, поэтому в таких случаях не рекомендуется применение препарата.
Тромбоэмболические явления могут приводить к остановке сердца.
У больных гемофилией А или В не было выявлено антител к препарату НовоСевен или С-фактору.
Пациенты с дефицитом фактора VII. В отдельных случаях у больных с дефицитом VII фактора после лечения препаратом НовоСевен образовывались антитела к этому фактору (часто: ≥1/100, <1/10). У 2 больных из 5 антитела в условиях in vitro вызывали ингибирующий эффект. Факторы риска, которые могли способствовать образованию антител, включали: предыдущее лечение человеческой плазмой и/или выделенным из нее фактором VII, тяжелые мутации гена фактора VII и передозировка препарата НовоСевен. У пациентов с дефицитом VII фактора следует постоянно контролировать наличие антител к нему (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

при патологических состояниях, когда тканевый фактор экспрессируется более интенсивно, чем в норме, при лечении препаратом НовоСевен могут отмечать потенциальный риск развития тромбоза или ДВС-синдрома. Подобная ситуация может возникнуть у больных с выраженным атеросклерозом, краш-синдромом, септицемией или ДВС-синдромом.
Учитывая риск тромбоэмболических осложнений, следует с осторожностью применять НовоСевен у пациентов с ИБС в анамнезе, заболеваниями печени, после обширных хирургических вмешательств, у новорожденных или пациентов с риском тромбоэмболических явлений или ДВС. В каждой такой ситуации потенциальную пользу от лечения препаратом НовоСевен необходимо сопоставлять с риском этих осложнений.
Поскольку препарат рекомбинантного фактора коагуляции VIIа НовоСевен может содержать следы иммуноглобулинов G мышей и коров, а также других культуральных белков (сывороточные белки хомячков и коров), у пациентов, его получающих, возникает опасность развития в отдаленные сроки повышенной чувствительности к этим белкам. В таких случаях следует рассмотреть возможность в/в введения антигистаминных средств. При развитии аллергических или анафилактических реакций следует немедленно прекратить применение препарата. При развити шока применяют стандартные методы лечения шока. Пациента следует информировать на предмет ранних признаков реакций гиперчувствительности. При возникновении таких симптомов следует рекомендовать немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу.
При тяжелых кровотечениях препарат следует вводить в лечебных учреждениях, специализирующихся на лечении больных гемофилией с наличием ингибиторов VIII или IX факторов, а при отсутствии такой возможности — в тесном сотрудничестве с врачом-специалистом по лечению гемофилии. Если не удалось остановить кровотечение, пациента обязательно госпитализируют. Пациенты или лица, оказывавшие им помощь, должны как можно быстрее информировать сотрудников лечебного учреждения обо всех инъекциях препарата НовоСевен. У больных с дефицитом VII фактора перед и после введения препарата НовоСевен следует определять протромбиновое время и активность VII фактора коагуляции. Если активность VIIа фактора не достигает ожидаемого уровня или после введения рекомендуемых доз не удается остановить кровотечение, можно предполагать образование антител. В этих случаях необходимо определить их уровень. Риск возникновения тромбоза у больных с дефицитом VII фактора невыяснен.
Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует применять этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Рекомендуется избегать применения препарата НовоСевен в целях профилактики кровотечения в период беременности. Ограниченные данные о применении препарата на протяжении беременности по утвержденным показаниям свидетельствуют об отсутствии побочных влияний rFVIIа на течение беременности или на здоровье плода/новорожденного. В настоящее время других соответствующих эпидемиологических данных нет.
Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или косвенного негативного влияния на беременность, развитие плода/эмбриона, роды или постнатальное развитие.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли rFVIIа в грудное молоко человека. Экскреция rFVIIа в молоко животных не исследовалась. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или терапии препаратом НовоСевен следует принимать, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и терапии препаратом НовоСевен для женщины.
Дети. Препарат применяют у детей (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований эффекта препарата на способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводилось.

риск взаимодействия препарата НовоСевен с концентратами факторов коагуляции неизвестен. Следует избегать сочетанного использования концентратов протромбинового комплекса (активированного или неактивированного).
Введение антифибринолитиков больным с гемофилией уменьшает кровопотерю при хирургических вмешательствах, особенно ортопедических или в участках с высокой фибринолитической активностью, например в ротовой полости. Однако опыт сочетанного введения антифибринолитиков и препарата НовоСевен ограничен.
Несовместимость. НовоСевен нельзя смешивать с инфузионными р-рами или вводить капельно.

дозолимитирующая токсичность препарата НовоСевен в ходе клинических исследований не изучалась.
Об отдельных случаях передозировки сообщалось у пациентов с гемофилией. Единственным осложнением, о котором сообщалось в связи с передозировкой, было незначительное транзиторное повышение АД у пациента в возрасте 16 лет, которому было введено 24 мг rFVII вместо 5,5 мг.
О случаях передозировки у пациентов с приобретенной гемофилией или тромбастенией Гланцманна не сообщалось.
У пациентов с дефицитом фактора VII при рекомендованной дозе 15–30 мкг/кг rFVIIа 1 случай передозировки был ассоциирован с тромботическим явлением (окципитальный инсульт) у пациента пожилого возраста (>80 лет) мужского пола при превышении рекомендованной дозы в 10–20 раз. Кроме того, формирование антител к препарату НовоСевен и FVII было связано с передозировкой у 1 пациента с дефицитом фактора VII.
Установленные дозы не должны превышать рекомендованные из-за отсутствия информации о возможном дополнительном риске.

в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °C. Не замораживать для предотвращения повреждения растворителя во флаконе. Доказано химическую и физическую стабильность растворенного препарата на протяжении 6 ч при 25 °С или 24 ч — при 5 °С. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Иначе за срок и условия хранения несет ответственность пользователь. Если растворение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях, срок хранения растворенного препарата не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °С.