Десейз® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг блистер №30

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит леветирацетама 250 мг или 500 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества: кросповидон (тип Б) (E 1202), повидон K 30, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), магния стеарат (E 470b);

пленочное покрытие: гипромеллоза (E 464), макрогол/ПЭГ 400 (E 1521), титана диоксид (E 171), тальк (E 553б), индигокармин алюминиевый лак (E 132), железа оксид желтый (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с риской с одной стороны;

таблетки 500 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской с одной стороны;

таблетки 1000 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской с одной стороны.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATС N03A Х14.

Фармакодинамика.

Активное вещество леветирацетам — производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), которое по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагается, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са 2+ путем частичного угнетения прохождения через Са 2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca 2+ из интранейронального депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в процессе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях головного мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сходство (в ранговом порядке) леветирацетама и аналогов с белком синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предполагать, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия лекарственного средства.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не оказывая судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность лекарственного средства подтверждена как в отношении фокальных, так и в отношении генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения лекарственного средства клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровень концентрации лекарственного средства в плазме крови можно предположить по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в миллиграммах на килограмм массы тела. Поэтому отслеживать плазменный уровень леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей наблюдалась значительная корреляция между концентрацией лекарственного средства в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось в пределах 1 — 1,7 часов после приема таблеток для перорального применения и через 4 часа после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность составляет около 100%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,3 часа после приема лекарственного средства. Равновесное состояние достигается после 2 дней применения лекарственного средства 2 раза в день. Cmax обычно составляет 31 мкг/мл и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при еде.

Распределение

Данных по распределению лекарственного средства в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10%). Объем распределения леветирацетама составляет 0,5 — 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй — вследствие разъединение пирролидонового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В процессе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT). Также леветирацетам не ингибирует глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo по взаимодействию с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие лекарственного средства с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение

Период полувыведения лекарственного средства из плазмы крови у взрослых составлял 7 ± 1 ч и не зависел от дозы, введения или повторного применения. Средний общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество лекарственного средства в среднем 95% дозы выводилось почками (около 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится всего 0,3% дозы.

Кумулятивный вывод с мочой леветирацетама и его основного метаболита составил 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 мл/мин/кг и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится. к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10–11 часов). Это связано с нарушениями функции почек в данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии заболевания почек период полувыведения составлял около 25 часов и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика леветирацетама не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% вследствие сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция

Дети в возрасте 4 — 12 лет

После применения однократной дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (в возрасте 6 — 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, откорректированный с учетом массы тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (в возрасте 4 — 12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Cmax достигалась через 0,5–1 ч после приема дозы. Cmax и площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации времени (AUC) возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял около 5 часов, видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Монотерапия (лекакрственное средство первого выбора) при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет, больных эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым вспомогательным веществам лекарственного средства.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определить дозу лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови

Были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, обычно в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Ненормальное и агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациентов, получающих лечение леветирацетамом, следует контролировать развитие психических признаков, свидетельствующих о важных изменениях настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть возможность коррекции лечения или постепенной отмены лечения. Если рассматривают вопрос о прекращении лечения, см. раздел «Способ применения и дозы».

Усиление судорог

Как и при применении каких-либо противоэпилептических средств, леветирацетам может приводить к усилению частоты и тяжести судорог. Этот парадоксальный эффект в большинстве случаев сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или уменьшения дозы. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог.

Удлинение интервала QT на ЭКГ

Известно, что во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует с осторожностью применять пациентам с удлинением интервала QTc, пациентам, одновременно получающим лекарственные средства, влияющие на интервал QTc, или пациентам с уже имеющимися сердечными заболеваниями или электролитными нарушениями.

Суицид

У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими лекарственными средствами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В этой связи состояние пациентов следует контролировать по признакам депрессии, суицидальных мыслей и поведения и при необходимости корректировать лечение. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о каких-либо симптомах депрессии, суицидальных мыслей и поведения своему врачу.

Дети

Лекарственное средство в форме таблеток не подходит для применения младенцам и детям в возрасте младше 6 лет.

Имеющиеся данные о детях не свидетельствуют о влиянии на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучаемость, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остается неизвестным.

Таблетки принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. При пероральном применении леветирацетам может иметь горький привкус. Суточную дозу распределить на 2 одинаковых приема.

Монотерапия

Взрослые и подростки в возраст старше 16 лет

Монотерапию взрослых и детей в возрасте старше 16 лет следует начинать с рекомендованной дозы 500 мг/сут (250 мг 2 раза в сутки) с последующим повышением начальной терапевтической дозы до 1000 мг/сут (до 500 мг 2 раза в сутки) через 2 недели. Возможно повышение дозы на 500 мг/сут (на 250 мг 2 раза в сутки) каждые 2 недели в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки).

Дети и подростки в возрасте младше 16 лет

Безопасность и эффективность применения леветирацетама в качестве монотерапии детям и подросткам в возрасте младше 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Дополнительная терапия

Дополнительная терапия для взрослых (в возрасте старше 18 лет) и подростков (в возрасте 12 — 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости лекарственного средства суточную дозу можно увеличить до максимальной 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки) можно каждые 2–4 недели.

Дополнительная терапия для детей в возрасте старше 6 лет и подростков (в возрасте 12 — 17 лет) с массой тела менее 50 кг

Младенцам и детям в возрасте младше 6 лет желательно применять леветирацетам в форме орального раствора.

Детям в возрасте старше 6 лет оральный раствор леветирацетама следует применять для дозирования лекарственного средства до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемую дозу невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки.

Следует применять минимальную эффективную дозу. Начальная доза для ребенка или подростка с массой тела 25 кг должна составлять 250 мг 2 раза в сутки, максимальная доза — 750 мг 2 раза в сутки.

Детям с массой тела более 50 кг дозу назначают по схеме, приведенной для взрослых.

Вспомогательная терапия для младенцев в возрасте 1 — 6 месяцев

Младенцам применяют лекарственное средство в форме орального раствора.

Прекращение лечения

При необходимости прекращения приема лекарственного средства отмену рекомендуется проводить постепенно (например для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более — уменьшать дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг — уменьшать разовую дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет)

Рекомендуется коррекция дозы пожилым пациентам с нарушениями функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность

Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функционирования почек.

Для коррекции дозы взрослым использовать приведенную ниже таблицу 1.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в миллилитрах в минуту.

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать с учетом концентрации сывороточного креатинина (мг/дл) по формуле:

Затем КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

Таблица 1

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и подростков с почечной недостаточностью массой тела более 50 кг

* В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с функцией почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Эта рекомендация основана на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушениями функции почек.

Для подростков, детей и младенцев КК в мл/мин/1,73 м2 можно рассчитать с учетом концентрации креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

У детей в возрасте младше 13 лет и девушек-подростков ks = 0,55; у ребят-подростков ks=0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для детей в возрасте младше 6 лет и подростков с нарушениями функции почек с массой тела менее 50 кг

(1) Для дозы менее 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемую дозу невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять оральный раствор леветирацетама.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) После диализа рекомендуется использовать дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50%.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозу и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и рассчитанной дозы.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендовано для применения детям в возрасте младше 6 лет. Этой группе пациентов желательно применять леветирацетам в форме орального раствора. Кроме того, имеющиеся доза таблеток не подходит для начального лечения детей с массой тела меньшн 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз менее 250 мг. Во всех вышеперечисленных случаях лечение следует начинать леветирацетамом в форме орального раствора.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендовано для применения детям в возрасте младше 6 лет. Младенцам в возрасте старше 1 месяца и детям в возрасте младшео 6 лет следует применять леветирацетам в форме орального раствора.

Среди пациентов в возрасте 1 мес — 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в процессе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом во время плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в процессе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в процессе плацебо-контролируемых исследований. В обоих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными применения леветирацетама в послерегистрационный период.

Кроме того, в процессе послерегистрационного исследования безопасности лечение лекарственным средством получал 101 младенец в возрасте младше 12 месяцев. Новых данных по безопасности применения леветирацетама грудным детям с эпилепсией в возрасте младше 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом похож на различные возрастные группы и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты безопасности применения лекарственного средства детям, полученные в процессе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, кроме побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте 4 — 16 лет рвота (очень часто: 11,2%), возбуждение (часто: 3,4%), изменение настроения (часто: 2,1%), аффективная лабильность (часто: 1,7%), агрессия (часто: 8,2%), аномальное поведение (часто: 5,6%) и летаргия (часто: 3,9%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте 1 мес — 4 лет раздражительность (очень часто: 11,7%) и нарушения координации (часто: 3,3%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по безопасности для детей, которое проводилось с целью доказать не низшую эффективность лекарственного средства по сравнению с активным контролем, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте 4 — 16 лет с парциальными приступами. Леветирацетам не отличался (не был менее эффективным) от плацебо относительно изменения исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, суммарного показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, леченных леветирацетамом, агрессивного поведения, определяемого стандартизированно и систематически, с использованием валидизированных средств (СВСL — Achenbach Child Behavior Checklist — Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в процессе длительного открытого исследования дальнейшего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшений поведенческих и эмоциональных функций, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях: назофарингите, сонливости, головных болях, повышенной утомляемости и головокружении. Профиль приведенных побочных реакций основывается на обобщенном анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются применением леветирацетама в расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама обычно похож в разных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по разным установленным показаниям.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (применительно к взрослым, подросткам, детям и младенцам в возрасте старше 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, указаны в таблице 3 по классам систем органов и по частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1 /1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 3

* Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения.

Описание отдельных побочных реакций

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось подавление костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимы после прекращения лечения.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По рецепту.

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Ронтис Хеллас Медикал энд Фармасьютикал Продактс С.А.