Фемостон® таблетки, покрытые пленочной оболочкой комби-упаковка 1 мг+1 мг/10 мг, №84 Лекарственный препарат

Комби-упаковка состоит: таблетка эстрадиола 1 мг (белого цвета) и таблетка эстрадиола и дидрогестерона 1 мг + 10 мг (серого цвета).

Эстрадиол - 1 мг

Дидрогестерон - 10 мг

фармакодинамика. Эстрадиол. Активный компонент 17β-эстрадиол химически и биологически подобен женскому половому гормону эстрадиолу. Он замещает потерю продукции собственного эстрогена у женщин в период менопаузы и уменьшает выраженность симптомов менопаузы.
Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани после наступления менопаузы или овариэктомии.
Дидрогестерон. Дидрогестерон — это активный при пероральном применении прогестаген, действие которого сопоставимо с таковым прогестерона, вводимого парентерально.
В связи с тем, что эстрогены стимулируют рост эндометрия, если не применяется прогестаген, они повышают риск гиперплазии эндометрия и карциномы. Добавление к терапии прогестагена значительно снижает индуцированный эстрогенами риск у женщин с сохраненной маткой.
Данные клинических исследований
Уменьшение выраженности симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений. Уменьшение выраженности симптомов менопаузы отмечалось во время первых нескольких недель лечения.
Регулярные кровотечения отмены продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон^®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, отмечались у 89% женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось на 28-й день цикла. Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировали у 22% женщин в первые 3 мес лечения и у 19% женщин — в течение 10–12-го месяцев лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) отмечалась в 12% циклов во время первого года лечения.
Регулярные кровотечения отмены продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон^®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, возникали у 76% женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось в последний день прогестагеновой фазы (в среднем на 28-й день цикла). Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения возникали примерно у 23% женщин в первые 3 мес лечения и у 15% женщин — в течение 10–12-го месяцев лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) отмечалась в 21% циклов во время первого года лечения.
Профилактика остеопороза. Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы связан с повышением резорбции костной ткани и уменьшением костной массы. Влияние эстрогенов на плотность костной ткани (ПКТ) является дозозависимым. Защитный эффект эстрогенов реализуется только во время их применения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы такая же, как и у женщин, не получавших указанную терапию.
Данные исследования Women Health Initiative (WHI) и метаанализ других исследований свидетельствуют о том, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин в виде монотерапии эстрогеном или в комбинации с прогестагеном снижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, возникающих вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой ПКТ и/или диагностированным остеопорозом, но данные об этом ограничены.
После 2 лет лечения препаратом Фемостон^®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ПКТ в поясничном отделе позвоночника повысилась на 6,7±3,9% (среднее значение ± стандартное отклонение). ПКТ в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизмененной у 94,5% женщин.
У женщин, принимавших препарат Фемостон^®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ПКТ в поясничном отделе позвоночника повысилась на 5,2±3,8% (среднее значение ± стандартное отклонение). ПКТ в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизмененной у 93,0% женщин.
Фемостон^® также влиял на ПКТ бедренной кости.
После 2 лет лечения препаратом Фемостон^®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ПКТ повысилась на 2,6±5,0% (среднее значение ± стандартное отклонение) в шейке бедренной кости, на 3,5±5,0% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне вертела и на 4,1±7,4% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне треугольника Варда. ПКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизменной после лечения препаратом Фемостон^®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, у 71–88% женщин.
После 2 лет терапии препаратом Фемостон^®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ПКТ в шейке бедренной кости повысилась на 2,7±4,2% (среднее значение ± стандартное отклонение), на 3,5±5,0% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне вертела и на 2,7±6,7% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в треугольнике Варда. ПКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизменной после лечения препаратом Фемостон^®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, у 67–78% женщин.
Фармакокинетика
Эстрадиол
Всасывание. Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол быстро всасывается в ЖКТ.
В табл. 1 представлены средние постоянные фармакокинетические показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола.
C_av — равновесная концентрация.
Данные представлены как средние (SD).

Таблица 1
Эстрадиол 1 мг

Эстрадиол 2 мг

Распределение. Эстрогены определяются в несвязанном или связанном состоянии. Около 98–99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30–52% — с альбумином и около 46–69% — с глобулином, связывающим половые гормоны.
Биотрансформация. После перорального приема эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут способствовать эстрогенной активности непосредственно или после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может проходить через энтерогепатическую циркуляцию.
Выведение. В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. T_½ составляет 10–16 ч. Эстрогены секретируются в грудное молоко.
Зависимость от дозы и времени. При ежедневном пероральном приеме препарата Фемостон^® концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через 5 дней. В большинстве случаев концентрация равновесного состояния достигается в промежутке с 8-го по 11-й день приема.
Дидрогестерон
Всасывание. После перорального приема дидрогестерон быстро всасывается c T_max 0,5–2,5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (пероральная доза 20 мг по сравнению с в/в инфузией 7,8 мг) составляет 28%.
В табл. 2 представлены средние постоянные фармакокинетические показатели дидрогестерона и дигидродидрогестерона (ДГД).
Данные представлены как средние (SD).
Таблица 2
Дидрогестерон 10 мг

Распределение. После в/в введения дидрогестерона V_ss составляет около 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90%.
Биотрансформация. После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровень основного активного метаболита 20α-ДГД достигает пика примерно через 1,5 ч после приема дозы. Уровни ДГД в плазме крови в основном выше по сравнению с таковыми исходного вещества. Отношение AUC и C_max ДГД и дидрогестерона составляют около 40 и 25 соответственно. Средний конечный T_½ дидрогестерона и ДГД колеблется между 5–7 и 14–17 ч соответственно.
Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.
Выведение. После перорального приема меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 ч. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.
Зависимость от дозы и времени. Фармакокинетика при однократном и многократном применении имеет линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 10 мг. Сравнение кинетики одноразовой и многоразовой доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не меняется в результате повторного применения. Равновесное состояние достигалось после 3 дней лечения.

ЗГТ с целью уменьшения выраженности симптомов, вызванных низким уровнем эстрогенов, у женщин в период постменопаузы через ≥6 мес от момента последней менструации.
Предупреждение остеопороза у женщин в период постменопаузы при высоком риске переломов. Фемостон^® рекомендован к применению у пациенток исключительно при непереносимости либо имеющихся противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Опыт терапии женщин в возрасте >65 лет ограничен.

Фемостон^® применяют перорально ежедневно в соответствии с непрерывным последовательным режимом так, как описано ниже.
Лечение начинается с приема одной таблетки, содержащей 1 или 2 мг эстрадиола, 1 раз в сутки, ежедневно в течение первых 14 дней 28-дневного цикла.
После чего в течение следующих 14 дней принимают по 1 таблетке, содержащей 1 или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, 1 раз в сутки, как указано на 28-дневной календарной упаковке.
После окончания 28-дневного цикла, на 29-й день, следует сразу же начинать новый 28-дневный цикл.
Циклы лечения следуют друг за другом и являются непрерывными.
Для лечения дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальный период как начальную и поддерживающую дозы следует принимать минимальную эффективную дозу, а продолжительность периода лечения должна быть как можно более короткой (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В целом последовательное комбинированное лечение следует начинать с препарата Фемостон^®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг.
Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от клинического ответа.
У женщин, не применяющих ЗГТ, или у женщин, переходящих с непрерывной комбинированной ЗГТ, лечение можно начать в любой удобный день. У женщин, которые переходят с циклической или непрерывной последовательной ЗГТ, лечение следует начинать сразу со следующего дня после окончания предыдущего цикла.
Если прием таблетки пропущен, рекомендуется продолжать с приема следующей таблетки, не принимая пропущенную. В случае пропуска приема таблетки может повышаться вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений.
Фемостон^® можно принимать независимо от приема пищи.

диагностированный в прошлом, имеющийся или подозреваемый рак молочной железы;
установленные или подозреваемые эстрогензависимые опухоли (например рак эндометрия);
установленные или подозреваемые прогестагензависимые опухоли (например менингиома);
вагинальные кровотечения невыясненного генеза;
нелеченная гиперплазия эндометрия;
активная венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий);
наличие тромбофилических расстройств (например дефицит протеина C, протеина S или антитромбина см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
острое или недавно перенесенное тромбоэмболическое заболевание артерий (например стенокардия, инфаркт миокарда);
острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, при котором показатели функции печени не нормализовались;
известная гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных компонентов препарата;
порфирия.

наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, применявших терапию эстрадиолом/дидрогестероном при проведении клинических исследований, были головная боль, боль в животе, боль/чувствительность молочных желез и боль в пояснице.
Во время клинических исследований (n=4929) отмечались побочные реакции, представленные в табл. 3, с указанной ниже частотой.
Таблица 3

*Побочные реакции, информация о которых поступала из спонтанных сообщений и которые не отмечались во время клинических исследований, добавлены в частоту «редко».
**Подробнее см. ниже.
Риск возникновения рака молочной железы. Сообщается о повышенном до двух раз риске диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение более 5 лет.
Повышенный риск у женщин, принимающих монотерапию эстрогеном, существенно ниже, чем у принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию.
Уровень риска зависит от продолжительности лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ниже представлена оценка абсолютного риска по результатам наибольшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициатива ради здоровья женщин» (Women’s Health Initiative — WHI) и наибольшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований.
Наибольший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований
Таблица 4. Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 кг/м²

¹ Взяты от базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 г. у женщин с индексом массы тела 27 кг/м².
Примечание. Поскольку заболеваемость раком молочной железы отличается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.
Таблица 5. Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 кг/м²

¹ Взяты от базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 г. у женщин с индексом массы тела 27 кг/м².
Примечание. Поскольку заболеваемость раком молочной железы отличается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.
Таблица 6. Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

^‡ При ограниченном анализе с участием женщин, не применявших ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ.
²WHI — исследование с участием женщин с отсутствующей маткой, которое не показало повышения риска развития рака молочной железы.
КЛЭ — конъюгированный лошадиный эстроген.
МПА — медроксипрогестерона ацетат.
Риск рака эндометрия
Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой. Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих ЗГТ.
У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение ЗГТ с использованием только эстрогена, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В зависимости от длительности монотерапии эстрогеном и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.
Добавление прогестагена к монотерапии эстрогеном в течение по меньшей мере 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В исследовании MWS применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрия (отношение рисков 1,0 (0,8–1,2)).
Рак яичника. Применение ЗГТ только эстрогеном или комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском развития рака яичника (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
По данным метаанализа, полученным из 52 эпидемиологических исследований, сообщалось о повышенном риске развития рака яичника у женщин, проходивших ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (отношение риска 1,43; 95% ДИ 1,31–1,56). У женщин в возрасте 50–54 лет, применявших ЗГТ в течение 5 лет, это вызывало 1 дополнительный случай на 2000 женщин. У женщин в возрасте 50–54 лет, не применявших ЗГТ, рак яичника диагностируют примерно у 2 на 2000 женщин в течение 5 лет.
Риск ВТЭ. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением относительного риска развития ВТЭ, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Возникновение такого явления более вероятно в первый год применения ЗГТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Ниже представлены результаты исследования WHI.
Таблица 7. Исследование WHI: дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения

³ Исследование с участием женщин, у которых отсутствует матка.
Риск ИБС. Риск ИБС несколько повышен у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Риск ишемического инсульта. Применение монотерапии эстрогеном и комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не повышается на фоне применения ЗГТ.
Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но, поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Таблица 8. Совокупные данные исследований WHI: дополнительный риск развития ишемического инсульта⁴ в течение 5-летнего применения

⁴ Разницы между ишемическим и геморрагическим инсультом не выявлено.
Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген-прогестагеновой терапией:
— новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии: эстрогензависимые новообразования, как доброкачественные, так и злокачественные, например рак эндометрия и рак яичника; увеличение размера менингиомы;
— нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка;
— нарушения обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия;
— нарушения со стороны ЦНС: возможны деменция, хорея, обострение эпилепсии;
— нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия;
— нарушения со стороны ЖКТ: панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией);
— со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема;
— нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи;
— нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозные изменения в молочных железах, эрозия шейки матки;
— врожденные и наследственные генетические расстройства: ухудшение течения порфирии;
— отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: повышенный общий уровень гормонов щитовидной железы.

при симптомах дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальный период лечение с помощью ЗГТ следует начинать, только если эти симптомы в значительной степени неблагоприятно влияют на качество жизни. Регулярно необходимо проводить тщательную оценку соотношения польза/риск ЗГТ как минимум ежегодно и лечение целесообразно продолжать, только если польза превышает риск.
Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении женщин с преждевременной менопаузой, ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин более молодого возраста соотношение польза/риск является более благоприятным, чем у женщин более старшего возраста.
Медицинское обследование/последующее наблюдение. Перед началом ЗГТ или в случае необходимости возобновления ЗГТ после перерыва необходимо выяснить полный медицинский анамнез (включая семейный). Физикальное обследование (включая гинекологическое обследование и обследование молочных желез) необходимо провести, учитывая данные анамнеза, противопоказания и предостережения к применению. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные осмотры, частота и объем которых определяется индивидуально. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах необходимо сообщать врачу или медицинской сестре (см. ниже Рак молочной железы). Регулярное обследование, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с действующими инструкциями для здоровых женщин, учитывая медицинские нужды индивидуально для каждой женщины.
Заболевания, при которых необходимо наблюдать за состоянием здоровья пациенток. При наличии любого из нижеуказанных заболеваний в данный момент, в прошлом и/или их ухудшении в период беременности либо предыдущей гормональной терапии пациенткам следует находиться под тщательным наблюдением. Необходимо иметь в виду, что эти состояния могут рецидивировать или их течение ухудшаться во время лечения препаратом Фемостон^®. К ним относятся:
— лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
— факторы риска возникновения тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);
— факторы риска развития эстрогенчувствительных опухолей, например первая степень наследственной предрасположенности к раку молочной железы;
— АГ;
— заболевания печени (например аденома печени);
— сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них;
— желчнокаменная болезнь;
— мигрень или (сильная) головная боль;
— системная красная волчанка;
— гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
— эпилепсия;
— БА;
— отосклероз;
— менингиома.
Причины для немедленного прекращения терапии. ЗГТ необходимо прекратить немедленно в случае выявления противопоказания, а также в следующих ситуациях:
— появление желтухи или нарушение функции печени;
— значительное повышение АД;
— появление впервые мигренеподобной головной боли;
— беременность.
Гиперплазия эндометрия и карцинома. У женщин с неудаленной маткой риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака эндометрия повышается при длительном применении ЗГТ только эстрогенами. Отмеченное повышение риска развития рака эндометрия у женщин, принимающих только препараты эстрогена, колеблется от 2 до 12 раз по сравнению с теми, кто не принимает их, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см.  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). После прекращения терапии риск может оставаться повышенным в течение как минимум 10 лет.
Циклическая комбинация препарата эстрогена с прогестагеном в течение по крайней мере 12 дней в месяц/на 28-дневный цикл или непрерывная комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия у женщин с сохраненной маткой предотвращает чрезмерный риск, ассоциированный с применением только эстрогена.
В течение первых месяцев лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения. Если они возникают через некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выяснить их причину. Это можно сделать при помощи биопсии эндометрия для исключения наличия злокачественных новообразований.
Рак молочной железы. Все имеющиеся данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ и, вероятно, также у женщин, принимающих только эстрогеновую ЗГТ. Этот риск зависит от длительности применения.
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Как рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «Инициативы ради здоровья женщин», так и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований согласовано показали повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ. Повышенный риск становится видимым примерно после 3 (1–4) лет (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Монотерапия эстрогеном. Исследование WHI не выявило повышения риска возникновения рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, которые принимают ЗГТ с применением только эстрогена. В экспериментальных исследованиях преимущественно сообщалось о незначительном повышении риска развития рака молочной железы, который существенно ниже, чем у пациенток, принимающих комбинации эстрогенов и прогестагенов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Результаты масштабного метаанализа показали, что после прекращения лечения повышенный риск со временем снизится, а время, необходимое для возвращения к исходному уровню, зависит от продолжительности предварительного применения ЗГТ. В случаях, когда ЗГТ применялась в течение более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше. ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, повышает плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять на радиологическое выявление рака молочной железы.
Рак яичника. Рак яичника возникает значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагеном как ЗГТ; этот риск проявляется в течение 5 лет применения и снижается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, в частности исследования WHI, свидетельствуют, что применение комбинированных ЗГТ может быть связано с таким же или несколько более низким риском (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Венозная тромбоэмболия. ЗГТ связана с 1,3-3-разовым повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Возникновение такой патологии наиболее вероятно в течение первого года проведения ЗГТ, чем позже (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У пациенток с известными тромбофилическими осложнениями отмечают повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может дополнительно повышать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана для этой группы пациенток (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются: применение эстрогенов, более старший возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и карцинома. Единого мнения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ не существует.
Как и для всех послеоперационных пациентов, необходимо принять меры для предупреждения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции ожидается длительная иммобилизация, рекомендуется временное прекращение ЗГТ за 4–6 нед до оперативного вмешательства. Лечение можно возобновлять, только когда женщина полностью восстановит свою подвижность.
Женщинам без ВТЭ в анамнезе, но с наличием у родственников первой степени семейного тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляют только часть тромбофилических расстройств).
Если идентифицировано врожденное тромбофилическое расстройство, которое сопровождается тромбозом у члена семьи в анамнезе или если расстройство является тяжелым (например недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С или комбинация расстройств), — ЗГТ противопоказана.
У женщин, которые уже принимают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск применения ЗГТ.
Если ВТЭ развивается после начала терапии, препарат следует немедленно отменить. Пациенток требуется предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например мучительной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).
ИБС. Нет полученных в рандомизированных контролируемых исследованиях доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, принимавших комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном.
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ является несколько повышенным. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, незначительное у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет повышаться в более старшем возрасте.
Монотерапия эстрогенами. Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, принимающих монотерапию эстрогеном.
Ишемический инсульт. Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия и монотерапия эстрогенами ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом или временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку базовый абсолютный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Другие состояния. Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому необходимо внимательно следить за состоянием здоровья пациентов с нарушениями функции сердца или почек.
Женщины с отмечавшейся ранее гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения заместительной терапии эстрогенами или ЗГТ, поскольку редко у женщин с данной патологией уровень ТГ в плазме крови значительно повышался при лечении эстрогенами, что приводило к панкреатиту.
Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина, приводя к повышению уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, который определяют по уровню связанного с белком йода, уровню Т4 (при анализе с использованием колонок или радиоиммунном анализе), или уровню Т3 (с помощью радиоиммунного анализа). Захват трийодтиронина (Т3) уменьшен в результате повышенных уровней тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных трийодтиронина (Т3) и тироксина Т4) не изменяются. Уровни других связывающих белков в плазме крови, кортикоидсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации кортикостероидов и половых гормонов в крови. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться концентрации других белков плазмы крови (ангиотензин-ренин субстрата, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина).
ЗГТ не улучшает когнитивных функций. Доказательств повышенного риска развития деменции у женщин, начинающих лечение комбинированными препаратами или препаратами эстрогена в возрасте >65 лет, нет.
Пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.
Фемостон^® не относится к средствам контрацепции.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Фемостон^® не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила во время лечения препаратом Фемостон^®, прием препарата следует немедленно прекратить.
Достаточных данных относительно применения эстрадиола/дидрогестерона в период беременности нет.
В научной литературе сообщалось, что применение некоторых прогестагенов было связано с повышенным риском развития гипоспадии. Однако из-за смешанных факторов в период беременности нельзя окончательно определить роль прогестагенов в развитии гипоспадии.
В настоящее время результаты большинства эпидемиологических исследований относительно случайного воздействия на плод комбинации эстрогенов и прогестагенов указывают на отсутствие тератогенного риска или токсического риска для плода.
Кормление грудью. Фемостон^® не показан для применения в период кормления грудью.
Влияние на способность забеременеть. Фемостон^® не показан для применения у женщин репродуктивного возраста.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Фемостон^® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

исследования лекарственных взаимодействий не проводились.
Эффективность эстрогенов и прогестагенов может нарушаться.
Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может усиливаться при одновременном применении веществ, способных индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Это, в частности, касается ферментов CYP (P450) 2B6, 3A4, 3A5, 3A7. К таким веществам относятся противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и антибактериальные/противовирусные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
Несмотря на то что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы CYP 3A4, A5, A7, они на самом деле обладают индуцирующим эффектом при одновременном применении со стероидными гормонами.
Растительные препараты, компонентом которых является зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут также усиливать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) при прохождении через CYP 3A4.
Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может проявляться снижением эффективности и изменениями профиля кровотечений. Эстрогены могут препятствовать метаболизму других лекарственных средств. Эстрогены могут ингибировать ферменты CYP, участвующие в метаболизме лекарственных средств, путем конкурентного ингибирования. Это следует особенно учитывать в отношении лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как:
— такролимус и циклоспорин А (CYP 3A4, 3A3);
— фентанил (CYP 3A4);
— теофиллин (CYP 1A2).
Клинически это может привести к повышению плазменных уровней таких веществ до токсических концентраций. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг уровня лекарственных средств в течение длительного периода, а также снижение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

эстрадиол и дидрогестерон — вещества с низкой токсичностью. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, рвота, чувствительность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/усталость и кровотечение отмены. Маловероятно, что при передозировке потребуется какое-либо специфическое симптоматическое лечение. Это также относится к случаям передозировки у детей.

в оригинальной упаковке при температуре не выше ≤30 °C в недоступном для детей месте.