Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (antibody-drug conjugate, ADC), который состоит из моноклонального антитела к антигену CD33 (hP67.6; рекомбинантный гуманизированный иммуноглобулин [Ig] G4, каппа-антитело, которое производиться культурой клеток млекопитающих в клетках NS0), ковалентно связанного с цитотоксическим средством N-ацетил-гамма-калихеамицином. Гемтузумаб озогамицин состоит из конъюгированного и неконъюгированного гемтузумаба. Конъюгированные молекулы отличаются количеством активированных фрагментов производного калихеамицина, присоединенных к гемтузумабу. Количество конъюгированных производных калихеамицина на молекулу гемтузумаба варьируется от преимущественно нуля до 6 со средним содержанием от 2 до 3 молей производного калихеамицина на моль гемтузумаба.

Механизм действия

Антитело hP67.6 распознает антиген CD33 человека. Небольшая молекула N-ацетил-гамма-калихеамицин — цитотоксическое средство, которое ковалентно связанное с антителом с помощью линкера. Результаты доклинических исследований указывают на то, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, которые экспрессируют антиген CD33, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD33, а также внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гамма- калихеамицин диметилгидразида через гидролитическое расщепление линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразида индуцирует двухцепочный разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптической гибели клеток.

Фармакодинамика

Для максимальной доставки калихеамицина в лейкозные бластные клетки требуется высокий уровень сатурации антигенных маркеров CD33. В ходе различных исследований после применения гемтузумаба озогамицина в дозах ≥ 2 мг/м² наблюдалась почти максимальная периферическая сатурация CD33.

В случае применении дозы 9 мг/м² гемтузумаба озогамицина (2 дозы с интервалом в 14 дней) риск развития веноокклюзивной болезни печени (ВОБ) повышается с повышением концентрации Cmax первой дозы гемтузумаба озогамицина. Повышение количества случаев ВОБ чаще наблюдалось у пациентов с предварительной трансплантацией стволовых клеток.

Клинические исследования

Впервые диагностирован CD33-положительный острый миелолейкоз (ОМЛ)

Исследование ALFA-0701

Применение препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией оценивали в рамках исследования ALFA-0701 (NCT00927498), многоцентрового рандомизированного открытого исследования фазы 3 с участием 271 пациента с впервые диагностированным de novo ОМЛ в возрасте от 50 до 70 лет. Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения индукционной терапии, которая включала даунорубицин (60 мг/м² в дни 1–3) и цитарабин (200 мг/м² в дни 1–7) (DA) с применением (n= 135) или без применения (n = 136) препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² (не более одного флакона) в дни 1, 4 и 7. Пациенты, которые не получили ответ после первого цикла индукционной терапии, имели возможность пройти второй цикл индукционной терапии с применением только даунорубицина (35 мг/м²/сутки в дни 1 и 2) и цитарабина (1 г/м² каждые 12 часов в дни 1–3) без применения препарата Майлотарг. Пациенты с ответом получали консолидационную терапию, которая состояла из 2 курсов и включала даунорубицин (60 мг/м² в день 1 курса 1; 60 мг/м² в дни 1 и 2 курса 2) и цитарабин (1 г/м² каждые 12 часов в дни 1–4) с применением или без применения препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² (не более одного флакона) в день 1 согласно с результатами начальной рандомизации. Пациенты, у которых наблюдалась ремиссия, также были пригодны для аллогенной трансплантации. Было рекомендовано соблюдать интервал по меньшей мере в 2 месяца между последней дозой препарата Майлотарг и проведением трансплантации.

Медианный возраст пациентов составлял 62 года (диапазон: 50–70 лет), популяция включала 137 женщин и 134 мужчины, у 88% пациентов показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) на исходном уровне составлял от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения, за исключением пола — доля мужчин в группе препарата Майлотарг (55%) была выше, чем в группе DA (44%). В общей сложности, у 59%, 65% и 70% пациентов был задокументирован благоприятный/промежуточный риск, а у 33%, 27% и 21% пациентов был высокий/неблагоприятный риск по критериям Национальной общей онкологической сети (NCCN), Европейской сети по изучению лейкозов (ELN) и классификации цитогенетического риска соответственно. Экспрессия антигена CD33 на бластных клетках ОМЛ по результатам проточной цитометрии, гармонизированная на основании результатов местной лаборатории, была определена в целом у 194 из 271 пациента (72%). У нескольких пациентов (14%) наблюдалась низкая экспрессия антигена CD33 (<30% бластных клеток), но ни у одного пациента не наблюдалось отсутствия экспрессии антигена CD33.

Эффективность оценивали на основании выживаемости без событий (ВБС), рассчитанной от даты рандомизации до даты безуспешности индукционной терапии, рецидива или летального исхода по какой-либо причине. Согласно протоколу, безуспешность индукционной терапии определялась как недостижение пациентом полной ремиссии (ПР) или полной ремиссии с неполным восстановлением тромбоцитов (ПРт) в течение индукционной терапии, а дата безуспешности индукционной терапии определялась как дата анализа костного мозга после последнего курса индукционной терапии. Медианное ВБС составило 17,3 месяца в группе препарата Майлотарг по сравнению с 9,5 месяца в контрольной группе; соотношение рисков (СР) составило 0,56 (95% ДИ: 0,42–0,76); p-значение по 2-стороннему лог-ранговому критерию составляло <0,001.

По результатам поискового анализа ВБС (рассчитанной до недостижения ПР в течение индукционной терапии, рецидива или летального исхода по какой-либо причине с применением даты рандомизации как даты безуспешности индукционной терапии) медианна ВБС составляла 13,6 месяца в случае препарата Майлотарг в комбинации с DA и 8,8 месяцев в случае только DA, СР составило 0,68 (95% ДИ: 0,51–0,91).

Исследование AAML0531

Применение препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией оценивалось в ходе исследования AAML0531 (NCT00372593), многоцентрового рандомизированного исследования с участием 1063 пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте от 0 до 29 лет. Пациенты были рандомизированы для получения 5 циклов химиотерапии без добавления или с добавлением одной дозы препарата Майлотарг (3 мг/м²/доза), который назначали один раз в день 6 цикла 1 индукционной терапии и один раз в день 7 цикла 2 интенсификационной терапии. Все пациенты переходили к циклу 2 индукционной терапии независимо от статуса ремиссии после цикла 1 индукционной терапии. При отсутствии активного заболевания было рекомендовано достижение количества нейтрофилов (АКН)> 1×10⁹/л и количества тромбоцитов> 75×10⁹/л перед началом следующих циклов терапии. Пациенты, у которых не наступила ремиссия после цикла 2 индукционной терапии, полностью прекращали лечение по протоколу. Все другие пациенты переходили в цикл 1 интенсификационной терапии. Пациенты с высоким и промежуточным риском заболевания, которые имели 5/6 или 6/6 подобранных семейных доноров (ПСД), переходили в ТГСК после цикла 1 интенсификационной терапии. Пациенты с высоким риском заболевания переходили в ТГСК от альтернативного донора при отсутствии ПСД. Все пациенты с низким риском заболевания и какие-либо пациенты с высоким и промежуточным риском заболевания, которые не имели подходящих доноров, переходили к циклу 2 интенсификационной терапии с препаратом Майлотарг или без него в соответствии с их начальной рандомизацией с последующим переходом в цикл 3 интенсификационной терапии. Все пациенты в состоянии ремиссии должны были перейти к циклу 2 интенсификационной терапии или к аллогенной ТГСК. В цикле 2 интенсификационной терапии пациенты получали препарат Майлотарг в соответствии с их начальной рандомизацией. Пациенты в состоянии ремиссии после цикла 2 интенсификационной терапии переходили к циклу 3 интенсификационной терапии.

Было рандомизировано 532 пациента в группу препарата Майлотарг и химиотерапии и 531 пациент в группу только химиотерапии. В общей сложности 94% пациентов были в возрасте младше 18 лет, а 6% были взрослыми; медианный возраст составлял 9,0 года (диапазон от 0 до 29 лет). Среди пациентов было 49% мужчин, 51% женщин, 73% представителей европеоидной расы, 11% представителей негроидной расы, 5% азиатов, 11% других расовых групп или с неуточненной расой и 18% латиноамериканцев. Распределение пациентов в каждой группе риска заболевания: низкий риск (23% по сравнению с 23%), промежуточный риск (57% по сравнению с 57%) и высокий риск (15% по сравнению с 17%).

Доказательства поддержания эффективности были представлены в виде выживаемости без событий (ВБС), которая измерялась от даты включения в исследование до неэффективности индукционной терапии, рецидива или смерти по какой-либо причине. Неэффективность индукционной терапии определялась как неспособность достичь полного ответа в конце цикла 2 индукционной терапии, а дата неэффективности индукционной терапии определялась как 1 день исследования. Отношение рисков для ВБС составляло 0,84 (95% ДИ: 0,71–0,99). Расчетный процент пациентов, у которых в течение 5 лет не наступит неэффективность индукционной терапии, рецидив или смерть, составлял 48% (95% ДИ: 43–52%) в группе препарата Майлотарг и химиотерапии по сравнению с 40% (95% ДИ: 36–45)%) в группе только химиотерапии.

Исследование AML-19

Применение препарата Майлотарг в форме монотерапии оценивали в исследовании AML-19 (NCT00091234), многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 3 для сравнения препарата Майлотарг с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте а) больше 75 лет или б) от 61 до 75 лет, которые имели показатель общего состояния Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)> 2 или не желали получать интенсивную химиотерапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и стратифицированы по возрасту (61–75 лет против 76–80 лет против ≥ 81 лет), CD33 — положительным статусом бластных клеток костного мозга (<20% против 20–80% против> 80% против неизвестно), начальным количеством лейкоцитов (<30 × 10⁹/л против ≥ 30 × 10⁹/л), показателем общего состояния ВОЗ (0–1 против 2 против 3–4) и учреждением.

В течение индукционной терапии пациентам вводили препарат Майлотарг в дозе 6 мг/м² в 1 день и в дозе 3 мг/м² в день 8. Пациенты без признаков прогрессирования заболевания или значительной токсичности после индукционной терапии с применением препарата Майлотарг получали дальнейшую терапию в амбулаторных условиях, которая включала в себя до 8 курсов лечения с применением препарата Майлотарг в дозе 2 мг/м² в 1 день каждые 4 недели. Пациенты продолжали терапию, если у них не наблюдалось значительной токсичности, рецидива или прогрессирования заболевания. ОПТ включала стандартную поддерживающую терапию и применение гидроксимочевины или других антиметаболитов в качестве паллиативной терапии.

В исследовании было рандомизировано 118 пациентов для получения лечения препаратом Майлотарг и 119 пациентов для получения ОПТ. Медианный возраст пациентов составлял 77 лет (диапазон: 62–88 лет), у большинства пациентов (65%) показатель общего состояния ВОЗ на исходном уровне составлял от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения, за исключением пола и цитогенетики. По сравнению с группой ОПТ в группе препарата Майлотарг была больше доля женщин (52% по сравнению с 39%) и пациентов с цитогенетическим риском благоприятного/промежуточного прогноза (50% по сравнению с 38%). Доля пациентов с неблагоприятной цитогенетикой была подобной в обеих группах (28% по сравнению с 27%). В группе препарата Майлотарг данные по цитогенетике отсутствовали у меньшей доли пациентов (22% по сравнению с 35%). Экспрессия антигена CD33 на бластных клетках ОМЛ по результатам проточной цитометрии, проведенной в центральной лаборатории, была определена у 235 из 237 пациентов (99%); у 10% пациентов уровень экспрессии антигена CD33 составлял <20%.

Эффективность препарата Майлотарг оценивали на основании улучшения общей выживаемости (ОВ). Отношение рисков (ОР) для ОВ составляло 0,69 (95% ДИ: 0,53–0,90); p-значение по 2-стороннему лог-ранговому критерию составляло 0,005. Медиана ОВ составила 4,9 месяца в группе препарата Майлотарг по сравнению с 3,6 месяца в контрольной группе.

Рецидивирующий или рефрактерный CD33-положительный ОМЛ

Исследование MyloFrance-1

Эффективность применения препарата Майлотарг в качестве монотерапии оценивали в рамках исследования MyloFrance-1, не сравнительного открытого исследования фазы 2 с участием взрослых пациентов с CD33-положительным ОМЛ во время первого рецидива. В исследование не включали пациентов с вторичным лейкозом или предварительной аутологической или аллогенной трансплантацией стволовых клеток. Исследуемое лечение включало один курс применения препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² в дни 1, 4 и 7. Консолидационная терапия включала внутривенное введение цитарабина каждые 12 часов в течение 3 дней. Доза цитарабина составляла 3 г/м² для пациентов в возрасте до 55 лет и 1 г/м² для пациентов в возрасте от 55 лет и/или пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин. После лечения препаратом Майлотарг допускалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), но было рекомендовано откладывать проведение ТГСК по меньшей мере на 90 дней после применения препарата Майлотарг.

Лечение препаратом Майлотарг получили 57 пациентов. Медианный возраст пациентов составлял 64 года (диапазон: 22–80 лет). Медианная продолжительность первой ремиссии составила 10 месяцев. У сорока четырех пациентов (78%) была цитогенетика промежуточного риска, а у 12 пациентов (22%) — высокого риска.

Эффективность препарата Майлотарга оценивали на основании частоты полной ремиссии (ПР) и длительности ремиссии. Пятнадцать пациентов (26%; 95% ДИ: 16–40%) достигли ПР после одного курса применения препарата Майлотарг. Медианная выживаемость без рецидивов, рассчитанная с даты первой задокументированной ПР к дате рецидива или летального исхода, составила 11,6 месяца.

Фармакокинетика

Клинические данные по фармакокинетике (ФК) для схемы применения дробных доз отсутствуют. В случае дозы 9 мг/м² гемтузумаба озогамицина (2 дозы с интервалом в 14 дней) концентрация C max после первой дозы у пациентов, которым вводили 9 мг/м² гемтузумаба озогамицина, составляла 3,0 мг/л и повышалась до 3,6 мг/ л после второй дозы.

Распределение

N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид примерно на 97% связывается с белками плазмы человека in vitro. По результатам популяционных анализов ФК общий объем распределения антитела hP67.6 (сумма объемов V1 (6,31 л) и V2 (15,1 л)) у пациентов составлял примерно 21,4 л.

Выведение

Клиренс (Cl) антитела hP67.6 из плазмы крови составлял 0,35 л/час после первой дозы и 0,15 л/час после второй дозы; уменьшение составило примерно 60%. Терминальный период полувыведения (t½) антитела hP67.6 из плазмы крови составлял 62 часа после первой дозы и 90 часов после второй дозы.

Метаболизм

Результаты исследований in vitro показали, что N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид активно метаболизируется, преимущественно из-за неферментного расщепления дисульфидного фрагмента.

Отдельные группы пациентов

Возраст, раса, пол, легкое или умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (ClCr) по формуле Кокрофта-Голта 30–89 мл/мин) или легкое нарушение функции печени не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику гемтузумаба озогамицина. Фармакокинетика гемтузумаба озогамицина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (ClCr 15–29 мл/мин) или умеренным (общий билирубин от> 1,5×ВГН (верхняя граница нормы) до 3,0×ВГН) и тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин> 3×ВГН) неизвестна.

Пациенты пожилого возраста

Применение препарата Майлотарг в комбинации с даунорубицином и цитарабином у взрослых пациентов с впервые диагностированным de novo ОМЛ поддерживают результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 50 пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Между этими пациентами и пациентами младше не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности препарата. Применение препарата Майлотарг в форме монотерапии у взрослых пациентов с впервые диагностированной ОМЛ поддерживают результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 118 пациентов, которые получали лечение препаратом Майлотарг. Возраст всех пациентов превышал 60 лет, а возраст 65% пациентов превышал 75 лет. Общих отличий в эффективности препарата в зависимости от возраста пациентов не наблюдалось.

Применение препарата Майлотарг в форме монотерапии для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ поддерживают результаты несравнительного исследования с участием 27 пациентов в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и пациентами младше не наблюдалось общих различий в эффективности препарата. У пациентов пожилого возраста наблюдалась более высокая частота возникновения лихорадки, а также инфекций тяжелой или более высокой степени тяжести.