применение Лепонекса может вызвать развитие агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры являются обязательными и должны проводиться согласно официальным рекомендациям.
Из-за рисков, связанных с применением препарата Лепонекс, его назначение возможно, если:
•у пациентов на исходном уровне отмечены нормальные результаты анализов по количеству лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥3500/мм³ (3,5·10⁹/л) и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥2000/мм³ (2,0·10⁹/л)) и
• у пациентов вычисление общего количества лейкоцитов и АКН можно проводить еженедельно в течение первых 18 нед лечения и по крайней мере каждые 4 нед после этого. Мониторинг должен продолжаться в течение всего лечения и 4 нед после полного прекращения лечения препаратом Лепонекс.
Перед началом лечения клозапином пациенту следует провести анализ крови, собрать анамнез и провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе сердечных заболеваний или результатов, указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе во время медицинского обследования, следует направлять к специалисту с целью проведения других исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать лечение только тогда, когда ожидаемая польза от лечения превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.
Врачи, которые назначают этот препарат, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности.
До начала лечения врачи должны быть уверены в меру своей осведомленности в том, что у пациента раньше не выявляли нежелательных гематологических реакций в результате применения клозапина, которые приводили к необходимости прекращения приема препарата. Рецепт на препарат не должен выдаваться на срок более длительный, чем интервал между двумя анализами крови.
В любое время при лечении Лепонексом немедленное прекращение применения препарата является обязательным, если количество лейкоцитов <3000/мм³ (3,0·10⁹/л), или АКН <1500/мм³ (1,5·10⁹/л). Пациентам, которые прекратили применение препарата Лепонекс в связи со снижением количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать этот препарат.
При проведении каждой консультации пациенту, принимающему Лепонекс, следует напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток. Врачам, которые назначают этот препарат, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения препарата таким пациентам в будущем.
Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, препарат следует назначать только тогда, когда ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения препаратом Лепонекс должны пройти обследование у гематолога.
Пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а лечение препаратом Лепонекс можно начать только после получения согласия гематолога.
Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. За 10 дней до начала лечения Лепонексом необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥3,5·10⁹/л [3500/мм³] и абсолютного количества нейтрофилов (≥ 2,0·10⁹/л [2000/мм³]). Количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении первых 18 нед, в дальнейшем — не реже 1 раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг следует продолжать в течение всего периода лечения и 4 нед после полного прекращения применения препарата Лепонекс или до восстановления гематологических показателей. Во время каждого визита нужно напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении первых признаков инфекции, повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях следует немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.
Снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Если во время лечения Лепонексом количество лейкоцитов снижается до 3,5·10⁹/л (3500/мм³) и 3,0·10⁹/л (3000/мм³), или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0·10⁹/л (2000/мм³) и 1,5·10⁹/л (1500/мм³), анализы гематологических показателей необходимо проводить минимум 2 раза в неделю, пока показатели количества лейкоцитов и АКН пациента не стабилизируются до диапазона значений соответственно 3000–3500/мм³ (3,0–3,5·10⁹/л) и 1500–2000/мм³ (1,5–2,0·10⁹/л) или выше.
Во время лечения препаратом Лепонекс немедленное прекращение лечения является обязательным, если количество лейкоцитов <3000/мм³ (3,0·10⁹/л), или АКН <1500/мм³ (1,5·10⁹/л ). В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитывать ежедневно, а пациенты должны находиться под наблюдением относительно развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значение гематологических показателей путем выполнения двух анализов крови в течение 2 сут, однако применение препарата Лепонекс следует прекратить после проведения первого анализа крови.
После отмены препарата Лепонекс анализ гематологических показателей следует проводить до их восстановления.
Таблица 2. Применение препарата Лепонекс в соответствии с гематологическими показателями

Количество клеток крови		Необходимые действия
лейкоциты/мм³ (/л)	АКН/мм³ (/л)	Необходимые действия
≥3500 (≥3,5·10⁹)	≥2000 (≥2,0·10⁹)	Продолжить лечение препаратом Лепонекс
3000–3500 (3,0·10⁹– 3,5·10⁹)	1500-2000 (1,5·10⁹– 2,0·10⁹)	Продолжить лечение препаратом Лепонекс; проводить анализ крови 2 раза в неделю до стабилизации или повышения гематологических показателей
<3000 (<3,0·10⁹)	<1500 (<1,5·10⁹)	Немедленно прекратить лечение препаратом Лепонекс; проводить анализ крови ежедневно до возвращения гематологических показателей до нормальных значений. Повторно этот препарат пациенту назначать не следует

Если после отмены препарата Лепонекс отмечают снижение количества лейкоцитов до уровня <2000/мм³ (2,0·10⁹/л) или абсолютного количества нейтрофилов < 1000/мм³ (1,0·10⁹/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.
Прерывание курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями. Пациентам, у которых применение препарата Лепонекс было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать этот препарат.
Врачам, которые назначают Лепонекс, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения препарата таким пациентам в будущем.
Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями. Пациентам, у которых терапия Лепонексом, длившаяся более 18 нед, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 нед, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 нед. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший контроль можно осуществлять не чаще одного раза в 4 нед. Если же терапия Лепонексом была прекращена на 4 нед или более, в течение следующих 18 нед лечения необходим еженедельный контроль, а дозу препарата следует титровать повторно.
Другие меры предосторожности. Лепонекс содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.
В случае развития эозинофилии рекомендуется отмена препарата Лепонекс, если количество эозинофилов составляет >3000/мм³ (3,0·10⁹/л); повторно лечение можно начать только после того, как количество эозинофилов снизится до уровня <1000/мм³ (1,0·10⁹/л).
В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отмена препарата Лепонекс, если количество тромбоцитов <50 000/мм³ (50·10⁹/л).
При проведении лечения препаратом Лепонекс может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие реакции развиваются скорее всего при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата; в очень редких случаях такие реакции отмечали даже после применения первой дозы препарата. Итак, в начале лечения препаратом Лепонекс необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение пациентов. Мониторинг АД в положении лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.
Анализ баз данных безопасности позволяет предположить, что применение препарата Лепонекс связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в течение первых 2 мес лечения, но не ограничиваясь этим периодом. Иногда миокардит был летальным. В связи с применением препарата Лепонекс были также зарегистрированы перикардит/перикардиальный выпот, кардиомиопатия; эти сообщения также включают случаи с летальным исходом. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать у пациентов, которые испытывают постоянную тахикардию в покое, особенно в первые 2 мес лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например невыясненную усталость, одышку, тахипноэ) или симптомы, которые имитируют инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут отмечать в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы. Если подозревается развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение препаратом Лепонекс следует немедленно прекратить, а пациента необходимо немедленно направить к кардиологу.
Пациентам, у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением клозапина, не следует повторно назначать лечение препаратом Лепонекс.
Инфаркт миокарда. Получены постмаркетинговые сообщения о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существовавшим тяжелым заболеванием сердца.
Удлинение интервала Q–T. Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала Q–T.
Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал Q–Tc.
Цереброваскулярные нежелательные явления. Повышение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений отмечали при применении некоторых антипсихотических средств. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Лепонекс следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.
Метаболические нарушения. Атипичные антипсихотические средства, включая Лепонекс, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.
Гипергликемия. Отмечены также случаи сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе. Не установлено причинной связи с Лепонексом, хотя у большинства пациентов уровень глюкозы в крови возвращался к норме после отмены Лепонекса. Иногда повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Лепонекса на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе не исследовали. У пациентов, которые применяют Лепонекс и у которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения Лепонекса. Пациентам с диагнозом сахарного диабета, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Пациентам с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале и периодически во время лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак.
Дислипидемия. Нежелательные явления, связанные с показателями липидов, отмечали у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, в том числе Лепонекс. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически во время лечения.
Увеличение массы тела. Увеличение массы тела выявляют при применении препарата Лепонекс. Рекомендуется проводить клинический мониторинг массы тела.
Во время лечения препаратом Лепонекс следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку зарегистрировано появление дозозависимых судорог. В таких случаях следует снизить дозу препарата и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.
Пациенты с существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Лепонекс, но требуют регулярного исследования показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения препаратом Лепонекс развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо провести исследование функции печени. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) или если развиваются симптомы желтухи, лечение препаратом Лепонекс следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям. В таких случаях после повторного применения препарата Лепонекс следует тщательно контролировать функцию печени.
Лепонекс проявляет антихолинергическую активность, что может привести к развитию нежелательных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при наличии увеличения предстательной железы и узкоугольной глаукомы. Вероятно из-за своих антихолинергических свойств Лепонекс может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости, калового завала и паралитической непроходимости. Редко эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность необходима для пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые заведомо могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, такие как некоторые антипсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию. Чрезвычайно важно определение и лечение запора.
Во время терапии препаратом Лепонекс пациенты могут отмечать транзиторное повышение температуры тела выше 38 °С с пиком заболеваемости в первые 3 нед лечения. Это повышение температуры тела, как правило, доброкачественное. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой тела необходимо тщательно обследовать, чтобы исключить возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления, или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома. Если данный диагноз подтвержден, применение препарата следует немедленно прекратить и принять соответствующие лечебные меры.
Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. Механизм этого явления в настоящее время остается неопределенным. Случаи развития тяжелой гипергликемии, сопровождавшейся кетоацидозом или гиперосмолярной комой, зарегистрированы очень редко у пациентов с отсутствием в анамнезе гипергликемии; некоторые из этих случаев были летальными. При проведении анализа доступных данных последующего наблюдения установлено, что прекращение применения клозапина приводило главным образом к нормализации нарушенной толерантности к глюкозе, а повторное назначение препарата — к повторному возникновению этого явления. Вопрос о прекращении применения клозапина следует рассматривать для пациентов, у которых активное лечение гипергликемии лекарственными средствами было неэффективным.
Поскольку применение препарата Лепонекс может быть связано с развитием тромбоэмболии, иммобилизации пациентов следует избегать. При применении антипсихотических средств зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические препараты, часто выявляют приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска развития ВТЭ следует определить до и во время лечения препаратом Лепонекс и провести профилактические мероприятия по этому поводу.
После внезапного прекращения применения клозапина зарегистрированы острые реакции отмены препарата, поэтому рекомендуется постепенная его отмена. Если есть необходимость во внезапном прекращении приема препарата (например из-за развития лейкопении), пациента следует тщательно наблюдать на предмет повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с восстановлением холинергической активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея .
Применение у пациентов в возрасте от 60 лет. Начинать лечение пациентов пожилого возраста рекомендуется с низкой дозы (12,5 мг 1 раз в сутки в 1-й день лечения), затем дозу можно повышать до 25 мг/сут.
Лечение препаратом Лепонекс может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте старше 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.
Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам препарата Лепонекс, таким как задержка мочи и запор.
Пациенты в возрасте старше 60 лет с деменцией. Данные, полученные в ходе двух больших наблюдательных исследований, показали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, получающих лечение антипсихотическими препаратами, отмечен незначительно повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечения. Как факторы риска в источниках литературы приведены наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например пневмония с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать надежную оценку точной величины риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.
Лепонекс не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте старше 60 лет.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. По клозапину получены лишь ограниченные клинические данные о влиянии препарата на беременность. Исследования, проведенные на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие препарата на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, течение родов или послеродовое развитие. При применении препарата в период беременности следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.
Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов (в том числе препарата Лепонекс) в III триместр беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены препарата, которые могут варьировать по тяжести и длительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, АГ, артериальной гипотензии, тремора, сонливости, нарушений со стороны дыхания или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
Кормление грудью. Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин попадает в грудное молоко животных и влияет на потомство, находящееся на грудном вскармливании. Женщины, получающие лечение препаратом Лепонекс, не должны кормить грудью.
Женщины репродуктивного возраста. В результате перехода с другого нейролептика на Лепонекс возможно восстановление нормальной менструальной функции. Таким образом, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими контрацептивами.
Дети. Безопасность и эффективность лечения препаратом Лепонекс у детей не установлены, поэтому препарат не назначают детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В связи со способностью препарата Лепонекс проявлять седативный эффект и снижать порог пароксизмов пациентам следует избегать управления транспортными средствами или работы с механизмами, особенно в первые недели лечения.

Лепонекс® (Leponex®)

Лепонекс^® (Leponex^®)