Цитарабин-Хемотека (Cytarabine-Chemoteka)

Цитарабин - 100 мг

фармакодинамика. Цитарабин, аналог пиримидинового нуклеозида, является антинеопластическим агентом, который подавляет синтез ДНК. Он также владеет противовирусными и иммуносупрессорными свойствами.
Механизм цитотоксичности in vitro: основное действие цитарабина — это угнетение синтеза дезоксицитидина, хотя подавление цитидиловых киназ и включение соединения в нуклеиновые кислоты также может играть роль в цитостатическом и цитоцидном действии препарата на клетки.
Фармакокинетика. Цитарабин дезаминируется к арабинофуранозилурацилу в печени и почках. После в/в введения только 5,8% примененной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 12–24 ч. 90% дозы выводится в виде дезаминированного препарата. Цитарабин быстро метаболизируется, главным образом печенью, а также почками. После одноразовых высоких в/в доз у большинства пациентов в течение 15 мин уровень препарата в крови снижается до показателей, которые не поддаются измерению. У некоторых пациентов через 5 мин после инъекции уровень циркулирующего препарата был таким, который невозможно определить.

в качестве монотерапии или в комбинации с другими антибластомными средствами для достижения и поддержания ремиссии при остром нелимфоцитарном лейкозе у взрослых и детей; при других видах лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз и хроническая миелоцитарная лейкемия (фаза бластного криза); в качестве монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими агентами; лучшие результаты обычно достигаются при комбинированном лечении. Ремиссия, индуцированная цитарабином, без дальнейшей поддерживающей терапии является кратковременной.
Цитарабин экспериментально применяли для лечения различных видов новообразований. В целом у небольшого количества пациентов с солидными опухолями получен положительный ответ; в составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинской лимфомы у детей.
Терапия высокими дозами в сочетании с дополнительными противораковыми препаратами для химиотерапии или без них эффективна при лейкемии, ассоциированной с особым риском вторичного лейкоза вследствие проведенной химиотерапии и/или радиотерапии, рефрактерном лейкозе и рецидиве острого лейкоза.

при внутреннем применении цитарабин неактивен. Схема и метод введения меняют в зависимости от программы терапии, которую применяют. Цитарабин можно вводить с помощью в/в инфузии или инъекции, п/к.
Стандартная доза: при остром нелимфоцитарном лейкозе для индукции ремиссии обычными дозами цитарабина в комбинации с другими противоопухолевыми средствами препарат применять по 100 мг/м²/сут в виде непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м²/сут в/в каждые 12 ч 7 дней подряд.
Высокие дозы: 2–3 г/м² в виде в/в инфузии в течение 1–3 ч каждые 12 ч в течение 2–6 дней вместе с дополнительными средствами для химиотерапии или без них.
Подкожные дозы: чаще всего препарат можно назначить в дозе 20–100 мг/м² в зависимости от показаний и схемы лечения.

миелодепрессия, вызванная применением лекарственных средств; повышенная чувствительность к компонентам цитарабина; острые инфекционные заболевания, почечная и печеночная недостаточность.

со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, снижение количества ретикулоцитов, тромбоцитопения, мегалобластоз. Снижение уровня лейкоцитов имеет двухфазный характер. Независимо от начального уровня лейкоцитов, дозы или схемы терапии начальное уменьшение количества лейкоцитов отмечается в первые 24 ч, а самые низкие показатели достигаются на 7–9-е сутки. Затем отмечается кратковременное повышение с максимумом примерно на 12-е сутки. При втором и более сильном уменьшении самый низкий уровень отмечается на 15–24-е сутки. В следующие 10 дней количество лейкоцитов быстро растет выше начального уровня. Тромбоцитопения отмечается с 5-го дня и достигает наибольшей выраженности на 12–15-е сутки. Затем в следующие 10 дней происходит быстрая нормализация количества тромбоцитов.
Со стороны пищеварительной системы: пакреатит, образование язв пищевода, тошнота, рвота, воспаление или язвенное поражение слизистой оболочки полости рта или анальной области, анорексия; боль в животе, эзофагит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль, парестезии, необычная утомляемость, спутанность сознания, потеря памяти, судороги, тремор, дизартрия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: отек легких, диффузный интерстициальный пневмонит, ощущение нехватки воздуха, боли в горле.
Аллергические реакции: сыпь, лихорадка, конъюнктивит, анафилактические реакции, аллергический отек, зуд, крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: задержка мочи, повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови, нарушение функции почек.
Со стороны свертывающей системы крови: тромбофлебит.
Со стороны репродуктивной системы: аменорея, азоспермия.
Инфекции и инвазии. Инфекции вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные любой локализации могут быть связаны с применением цитарабина в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессорами в дозах, которые подавляют клеточный и гуморальный иммунитет. Эти инфекции чаще слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.
Синдром цитарабина. Описан синдром цитарабина. Он характеризуется лихорадкой, миалгией, болью в костях, иногда — болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и недомоганием. Обычно возникает через 6–12 ч после приема препарата. Показано, что для профилактики и лечения этого синдрома эффективны кортикостероиды. Если, по мнению врача, эта симптоматика подлежит терапии, следует назначить кортикостероиды и продолжать применение цитарабина.
Инфекционные заболевания и инвазии: пневмония, сепсис, флегмона в месте введения инъекции.
Со стороны иммунной системы: анафилактический шок.
Расстройства сердечной деятельности: перикардит.
Гепатобилиарные расстройства: нарушение функции печени, желтуха.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: язвы на коже, алопеция, появление веснушек.
Общие нарушения и состояние в месте введения препарата: боль в груди, лихорадка, реакция в месте введения инъекции (боль и воспаление в месте введения препарата).
Терапия высокими дозами
Инфекционные заболевания и инвазии: сепсис, абсцесс печени.
Со стороны нервной системы: кома; дисфункция головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности; сонливость; судороги; периферические моторные и сенсорные нейропатии.
Со стороны органа зрения: токсическое действие на роговицу, геморрагический конъюнктивит.
Со стороны сердечной деятельности: кардиомиопатия с летальным исходом.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром у взрослых, отек легких.
Со стороны органов пищеварения: некроз тонкой кишки, некротический колит, образование язв в ЖКТ (включая кистозный пневматоз кишечника, приводящий к перитониту).
Гепатобилиарные расстройства: повреждение печени с гипербилирубинемией.
Заболевания кожи и подкожной ткани: кожная сыпь с последующей десквамацией, алопеция. У больных, у которых применяли экспериментальную программу терапии умеренной дозой цитарабина (1 г/м²) с другими химиотерапевтическими агентами (мета-АМСА, даунорубицин, VP 16) или без них, развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась невыясненной, однако он мог быть связан с терапией цитарабином.
Сообщалось, что после экспериментальной терапии высокими дозами по поводу рецидивов лейкоза отмечали синдром внезапного респираторного дистресса, который быстро прогрессировал до отека легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом. Сообщалось о летальном исходе.

общие. Цитарабин назначают только врачи, имеющие опыт проведения противоопухолевой терапии.
В период индукции ремиссии больные должны находиться в условиях специализированного стационара с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержания состояния пациента при токсическом действии препарата.
Основное токсическое действие цитарабина — угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в ротовой полости и нарушения функции печени.
Перед назначением цитарабина необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений. Перед таким сравнением или перед началом терапии врач должен ознакомиться со следующими рекомендациями.
У некоторых пациентов в месте введения инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, а при п/к введении больные редко отмечали боль и воспаление в месте введения препарата. Однако в большинстве случаев пациенты хорошо переносили лекарство.
Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат быстрыми в/в инъекциями, а не медленными инфузиями. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью воздействия р-ров высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки отвечают на разные способы введения препарата практически одинаково, и четких клинических преимуществ любого из этих способов введения не установлено.
Гематологические эффекты. Цитарабин оказывает мощное угнетающее действие на костный мозг. Степень тяжести зависит от дозы и схемы введения. Терапию у пациентов с существовавшим ранее угнетением костного мозга, вызванным лекарственными средствами, следует начинать с осторожностью. Пациенты, получающие препарат, должны находиться под тщательным контролем, а в период осуществления индукции ремиссии необходимо ежедневно определять количество лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток из периферической крови следует проводить регулярные исследования костного мозга. Если угнетение препаратом костного мозга привело к уменьшению количества тромбоцитов до 50 000 и ниже или уменьшение количества полиморфноядерных гранулоцитов до 1000/мм³ и ниже, следует рассмотреть вопрос о прекращении или изменении терапии. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать уменьшаться и после отмены препарата, достигая минимума через 12–24 дня после прекращения терапии.
При наличии показаний после появления определенных признаков восстановления костного мозга можно снова начинать терапию. Должно быть в наличии оборудование для лечения потенциально летальных осложнений угнетения костного мозга (инфекций вследствие гранулоцитопении и нарушения других механизмов защиты, а также кровоточивости вследствие тромбоцитопении).
При лечении цитарабином имели место случаи анафилактической реакции. Сообщалось об анафилаксии, которая приводила к острому кардиопульмональному шоку и требовала реанимационных мероприятий. Это отмечали сразу же после в/в введения цитарабина.
Схемы по применению высоких доз. При применении высокодозовых схем (2–3 г/м²) терапии цитарабином описаны тяжелые, иногда летальные токсические реакции со стороны ЦНС, ЖКТ и легких (которые отличаются от тех, что возникают при стандартных режимах терапии цитарабином). Эти явления включают обратимые повреждения роговицы и геморрагический конъюнктивит, которого можно избежать или уменьшить его выраженность путем профилактического применения глазных капель с кортикостероидами; дисфункцию головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость, судороги и кому, обычно обратимые; тяжелые язвы слизистых оболочек ЖКТ, включая кистозный пневматоз кишечника, приводящий к перитониту, сепсис и абсцесс печени, отек легких; повреждения печени с гипербилирубинемией, некроз тонкого кишечника, некротизирующий колит.
После применения цитарабина в высоких дозах отмечали тяжелую, а иногда летальную легочную токсичность, респираторный дистресс-синдром взрослых и отек легких. Сообщалось, что после экспериментальной терапии в высоких дозах по поводу рецидивов лейкоза возникал внезапный респираторный дистресс-синдром, который быстро прогрессировал до отека легких и кардиомегалии (которая определялась рентгенологическим методом).
Сообщалось о случаях кардиомиопатии с летальным исходом после проведения экспериментальной терапии высокими дозами цитарабина и циклофосфамида при подготовке к трансплантации костного мозга. Это может зависеть от схемы лечения.
У взрослых больных с острым нелимфоцитарным лейкозом при сочетанном применении цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы в высоких дозах отмечалась периферическая моторная и сенсорная нейропатия. Больные, которые получают высокие дозы цитарабина, нуждаются в тщательном наблюдении, поскольку для предотвращения необратимых неврологических нарушений может понадобиться изменение доз или режима применения препарата.
Изредка описывалось появление выраженной кожной сыпи с последующей десквамацией. Полная алопеция чаще отмечается при применении высокодозовых, а не стандартных схем терапии цитарабином. Сообщалось, что бензиловый спирт в качестве растворителя связан с развитием летального «Гаспинг-синдрома» у недоношенных детей.
При быстром в/в введении высоких доз у пациентов часто возникала рвота, которая могла длиться в течение нескольких часов после инъекции. Это действие препарата может быть менее выраженным при проведении инфузий.
Стандартные схемы дозирования. При лечении с помощью стандартных схем дозирования цитарабина в комбинации с другими препаратами сообщалось о боли в животе (перитонит) и колите с положительной реакцией на скрытую кровь, с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией. Пациенты реагировали на консервативное медикаментозное лечение. У детей с острым миелобластным лейкозом сообщалось об отсроченном прогрессирующем восходящем параличе, что приводило к летальному исходу после в/в введения цитарабина в стандартных дозах в сочетании с другими лекарственными средствами.
Функция печени и/или почек. Очевидно, печень нейтрализует значительную часть дозы цитарабина. В частности, у пациентов с нарушением функции почек или печени могут с большей вероятностью развиваться токсические эффекты в отношении ЦНС после терапии в высоких дозах. Следует с осторожностью применять препарат и снижать его дозу у больных с нарушенной функцией печени или почек.
Необходимо периодически контролировать состояние костного мозга, функцию печени и почек у пациентов, получающих цитарабин.
Синдром лизиса опухоли. Как и другие цитотоксические препараты, цитарабин может вызвать гиперуремию вследствие быстрого лизиса неопластических клеток. Врачу следует контролировать уровень мочевой кислоты в крови и быть готовым к устранению гиперуремии медикаментозными или другими методами. У пациентов, получающих цитарабин в комбинации с другими препаратами, отмечались случаи острого панкреатита.
Угнетение иммунитета/повышенная чувствительность к инфекциям. Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с иммунодефицитом вследствие применения химиотерапии, включая цитарабин, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, у которых применяют цитарабин. Можно вводить инактивированные вакцины, однако реакция на них может оказаться слабой.
Доклинические данные по безопасности. Цитарабин вызывает выраженное повреждение хромосом, в том числе разрывы хроматид; поступали сообщения об опухолевой трансформации клеток грызунов.
Стабильность и совместимость после введения. Если препарат разведен водой для инъекций, 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида до концентрации 0,5 мг/мл и сохраняется в стеклянных бутылях или пластиковых мешках при комнатной температуре, то он остается стабильным в течение 7 сут. При аналогичном разведении до концентрации 8–32 мг/мл в 5% р-ре глюкозы на воде, 5% р-ре глюкозы на 0,2% р-ре хлорида натрия и в 0,9% р-ре хлорида натрия и при хранении в стеклянных бутылках или пластиковых мешках цитарабин стабилен при комнатной температуре, при –20 °С и +4 °С. Цитарабин стабилен в течение 8 сут при комнатной температуре в концентрации 2 мг/мл при наличии калия хлорида в количестве, эквивалентном 50 мэкв/500 мл в 5% р-ре глюкозы и 0,9% р-ре натрия хлорида. Цитарабин также стабилен в течение 7 дней при комнатной температуре и при +8 °С, разведенный до концентрации 0,2–1 мг/мл при наличии бикарбоната натрия в количестве, эквивалентном 50 мэкв/л в 5% р-ре глюкозы на воде или 5% р-ре глюкозы на 0,2% р-ре натрия хлорида при хранении в стеклянных бутылях или пластиковых мешках.
Применение в период беременности или кормления грудью. Применение препарата в период беременности не рекомендуется. Цитарабин следует назначать женщинам репродуктивного возраста только в случаях, когда ожидаемый положительный эффект преобладает над риском такой терапии для матери и ребенка. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется предотвращать возникновение беременности, применять адекватную контрацепцию. Если пациентка забеременела во время применения препарата, ее следует проинформировать о возможном вредном влиянии на плод.
У матерей, которые в период беременности принимали цитарабин (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые из этих детей были недоношенными или родились с низкой массой тела.
Сообщалось о врожденных заболеваниях, в частности когда плод подвергся системной терапии цитарабином в течение I триместра. Они включают дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию ушей.
Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонения уровня электролитов, быстропреходящей эозинофилии, повышении уровня IgM и гиперпирексии, сепсисе и летальном исходе в течение неонатального периода у детей, подвергшихся воздействию цитарабина в утробе. Некоторые из этих детей также были недоношенными.
Некоторым беременным, принимавшим цитарабин, прерывали беременность по медицинским показаниям. Получены сообщения о нормальных плодах и о плодах с проблемами, которые включали спленомегалию и трисомию С-хромосомы в хорионической ткани.
Существует определенный, но значительно более низкий риск, если терапию начинать в течение II или III триместров. Хотя пациентки, которых лечили на протяжении всех 3 триместров, рожали здоровых детей, необходимо наблюдать за состоянием таких детей.
Неизвестно, выводится ли цитарабин в грудное молоко, в связи с этим рекомендуется прекратить кормление грудью во время проведения терапии цитарабином.
Дети. Цитарабин применяют у детей любого возраста.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В зависимости от индивидуальной переносимости цитарабин может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами, поэтому во время лечения не следует управлять транспортными средствами.

дигоксин. Обратимое снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина и почечной экскреции гликозида отмечали у пациентов, получающих бета-ацетилдигоксин и схемы химиотерапии, включающие циклофосфамид, винкристин и преднизон в сочетании или без цитарабина, или прокарбазин. Равновесные плазменные концентрации дигитоксина не менялись. Поэтому следует контролировать плазменные уровни дигоксина у пациентов, получающих одинаковые режимы комбинированной химиотерапии. В качестве альтернативы таким больным можно назначать дигитоксин.
Гентамицин. Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование связанного с цитарабином антагонизма относительно чувствительных штаммов K. pneumoniae. Это исследование дает возможность предположить, что у больных, получающих одновременное лечение гентамицином по поводу инфекций, вызванных K. pneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии.
Фторцитозин. Клинические данные свидетельствуют о возможности снижения эффективности фторцитозина в период терапии цитарабином. Это может быть связано с потенциально конкурентным ингибированием его включения.
Несовместимость. Известно, что цитарабин физически несовместим с гепарином, инсулином, 5-флуороурацилом, пенициллинами, такими как оксациллин и пенициллин-G, и метилпреднизолона натрия сукцинатом.
Цитарабин при условии соблюдения указанных концентраций и разведении в 5% р-ре глюкозы в течение 8 ч совместим с такими лекарственными препаратами: цитарабин 0,8 мг/мл и цефалотин натрия 1 мг/мл; цитарабин 0,4 мг/мл и преднизолона натрия фосфат 0,2 мг/мл; цитарабин 16 мкг/мл и винкристина сульфат 4 мкг/мл.
Цитарабин также физически совместим с метотрексатом.

антидота не существует. Неприемлемое ускорение необратимого нейротоксического действия и наступление летального исхода отмечали после проведения 12 инфузий продолжительностью по 1 ч каждые 12 ч в разовой дозе 4,5 г/м².