Ковифор лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий 100 мг флакон №6

действующее вещество: ремдесивир;

1 флакон содержит ремдесивира 100 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит ремдесивира 5 мг;

вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид.

Лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого или желтого цвета лиофилизированная масса или порошок.

Противовирусные препараты для системного применения, противовирусные препараты прямого действия, другие противовирусные препараты.

Код АТС J05A.

Фармакодинамика.

Ремдесивир — это пролекарственная форма аденозинового нуклеотида, который распределяется в клетках, где он метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозида трифосфата. Преобразование ремдесивира в ремдесивир трифосфат было продемонстрировано в нескольких типов клеток. Ремдесивир трифосфат действует как аналог аденозина трифосфата (АТФ) и конкурирует с естественным субстратом АТФ за введение в растущие цепи РНК с помощью SARS-CoV-2-зависимой РНК-полимеразы, которая приводит к замедленному прекращения цепного роста во время репликации вирусной РНК. Ремдесивир трифосфат является слабым ингибитором ДНК и РНК-полимеразы млекопитающих с низкой вероятностью митохондриальной токсичности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика ремдесивира оценивалась у взрослых в нескольких исследованиях в фазе 1. После однократного внутривенного введения в течение 2 часов раствора препарата ремдесивира в дозах 3 — 225 мг ремдесивир демонстрировал линейный фармакокинетический профиль. После однократного внутривенного введения в течение 2 часов ремдесивира в дозах 75 и 150 мг как лиофилизированная, так и растворимая формы препарата обеспечивали аналогичные фармакокинетические параметры (AUCinf, AUClast и Cmax), что указывает на подобную эффективность рецептуры. Ремдесивир 75 мг — лиофилизированный препарат, который вводился внутривенно в течение 30 минут, обеспечивал подобное воздействие активных веществ метаболита трифосфата GS-443902 на мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), как и ремдесивир 150 мг — лиофилизированный препарат, который вводился внутривенно в течение 2 часов. После однократного внутривенного введения 150 мг [14C] -ремдесивира средний общий процент растворения дозы составлял более 92%, что составляло около 74% и 18%, растворенных в моче и кале соответственно. Большую часть дозы ремдесивира, выделенной с мочой, составлял метаболит GS-441524 (49%), тогда как 10% было выделено в виде ремдесивира.

Лечение коронавирусной болезни (COVID-19) у взрослых, которые имеют пневмонию и нуждаются в дополнительной оксигенотерапии (кислород с низким или высоким потоком или другая неинвазивная вентиляция в начале лечения).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Исследования лекарственных взаимодействий ремдесивира и других сопутствующих лекарственных средств не проводились. Общий потенциал взаимодействия до сих пор неизвестен. В течение дня после приема ремдесивира пациенты должны оставаться под пристальным наблюдением. Из-за антагонизма, который наблюдается in vitro, одновременное применение ремдесивира с хлорохином фосфатом или гидроксихлорохинсульфатом не рекомендуется.

Влияние других сопутствующих лекарственных средств на ремдесивир

In vitro ремдесивир является субстратом для ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4, а также субстратом для полипептидов, которые транспортируют органические анионы, 1B1 (OATP1B1) и переносчиков P-гликопротеина (P-gp). Потенциал взаимодействия ремдесивира с ингибиторами/индукторами эстеразы или CYP2C8, 2D6 или 3А4 не изучали. Риск клинически значимого взаимодействия не известен. Мощные ингибиторы могут вызвать снижение экспозиции ремдесивира. Применение мощных индукторов, например рифампицина, не рекомендуется, потому как возможно снижение концентрации ремдесивира в плазме крови.

Зафиксировано, что дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A и P-gp. Индукция зависит от дозы и возникает после многократного приема. Неизвестно, будет ли дексаметазон иметь клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно высокий коэффициент экстракции в печени и применяется кратковременно при лечении COVID-19. In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, 0ATP1B1, 0ATP1B3, BSEP, MRP4 и NTCP. Клиническая значимость этих исследований in vitro не установлена.

Влияние ремдесивира на другие лекарственные средства

In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, OATP1B1 и OATP1B3. Клиническая значимость взаимодействий этих препаратов in vitro не установлена. Ремдесивир может временно повышать плазменные концентрации лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A или OATP 1B1/1B3. Можно предположить, что лекарственные средства, которые являются субстратами CYP3A4 или субстратами OATP 1B1 / 1B3, следует вводить по крайней мере через 2 часа после ремдесивира. Ремдесивир индуцировал CYP1A2 и потенцировал CYP3A in vitro. Одновременное применение ремдесивира с субстратами CYP1A2 или CYP3A4 с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом CYP3A4, и хотя ремдесивир ингибирует CYP3A4, из-за быстрого клиренса ремдесивира после внутривенного введения вряд ли ремдесивир будет иметь значительное влияние на действие дексаметазона.

Существуют ограниченные клинические данные по применению ремдесивира. При применении ремдесивира могут возникнуть серьезные и неожиданные побочные эффекты, о которых ранее не сообщалось.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата

Во время инфузионного введения ремдесивира наблюдались и/или были временно связанные с ним реакции: гипотония, гипертензия, тахикардия, брадикардия, гипоксия, лихорадка, одышка, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошнота, рвота, сильное потоотделение и дрожь. Считают, что более низкая скорость инфузии (до 120 минут) позволяет избежать данных признаков и симптомов. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции, связанной с введением препарата инфузионно, следует немедленно прекратить прием ремдесивира и начать соответствующее лечение. Применение ремдесивира противопоказано больным с повышенной чувствительностью к ремдесивиру.

Увеличен риск повышения уровня трансаминаз

В клинических исследованиях ремдесивира (у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19) наблюдалось повышение уровня трансаминаз. У большинства здоровых добровольцев, получавших препарат в дозе до 150 мг в сутки в течение 14 дней, наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ), в том числе 10-кратное повышение начальных значений у одного субъекта без признаков клинического гепатита; нежелательные явления ≥3 степени тяжести не наблюдались. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19, которые получали ремдесивир, в том числе у одного пациента с повышением АлАТ до уровня, который в 20 раз превышал верхнюю границу нормы (ВГН). Поскольку повышение уровня трансаминаз у некоторых пациентов сообщалось как симптом COVID-19, влияние ремдесивира на повышение уровня трансаминаз в этой популяции пациентов вызывает сомнения.

У всех пациентов до начала приема ремдесивира и ежедневно во время приема ремдесивира следует проводить лабораторное исследование функции печени. Ремдесивир не следует назначать пациентам, у которых уровень АлАТ в начале исследования в ≥5 раз превышал ВГН.

Прием ремдесивира следует прекратить пациентам, у которых:

• во время лечения ремдесивиром уровень АлАТ в ≥5 раз превышает ВГН. Прием ремдесивира можно восстановить, если уровень АлАТ будет превышать ВГН в <5 раз;
• повышение уровня АлАТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или повышением уровня конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы или международного нормализованного отношения (МНО).

Нарушение функции почек

В исследованиях на животных наблюдалась почечная токсичность препарата. Механизм развития почечной токсичности до конца не изучен. Нельзя исключить значимость этих исследований для человека. Всем пациентам перед назначением ремдесивира следует определить коэффициент скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Применение препарата пациентам с СКФ <30 мл/мин противопоказано.

Вспомогательные вещества

Ремдесивир содержит натриевую соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, которая очищается почками и накапливается у пациентов с нарушением функции почек, что может потенциально негативно влиять на их функцию. Поэтому ремдесивир не следует применять пациентам с СКФ <30 мл/мин.

Риск снижения противовирусной активности препарата при одновременном применении с хлорохином или гидроксихлорохином

Не рекомендуется одновременное применение ремдесивира и хлорохинфосфата или гидроксихлорохинсульфата на основе in vitro исследований, демонстрирующих антагонистический эффект хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусное действие ремдесивира.

Ремдесивир должен применяться в медицинских учреждениях, в которых пациенты находятся под наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые пациенты

День 1: разовая нагрузочная доза ремдесивира составляет 200 мг, вводят путем внутривенной инфузии.

День 2 и далее: 100 мг 1 раз в сутки, вводят путем внутривенной инфузии.

Длительность лечения должна составлять не менее 5 дней, но не более 10 дней.

Люди пожилого возраста

Для применения ремдесивира пациентам в возрасте старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с почечной недостаточностью. Пациентам с СКФ ≥30 мл/мин не требуются коррекции дозы ремдесивира для лечения COVID-19. Ремдесивир не следует применять пациентам с СКФ <30 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Неизвестно, нужна ли коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому пациентам с нарушениями функции печени ремдесивир следует применять только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Перед началом лечения ремдесивиром и ежедневно во время приема ремдесивира у всех пациентов следует проводить лабораторное исследование печени.

Способ введения

Ремдесивир назначают для внутривенной инфузии после восстановления и дальнейшего разведения. Лекарственное средство нельзя применять в виде внутримышечной инъекции.

Готовить инфузионный раствор нужно в асептических условиях непосредственно перед процедурой введения. Перед введением следует визуально проверить раствор на наличие твердых частиц или изменения цвета, в случае их наличия раствор следует утилизировать и приготовить новый.

Ремдесивир следует растворить в 19 мл воды для инъекций и развести в растворе хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9%) в течение 30–120 минут перед введением путем внутривенной инфузии.

Инструкции по восстановлению

Получают необходимое количество одноразовых флаконов с места хранения. Для каждого флакона:

• восстанавливают лиофилизированный порошок ремдесивира, добавив в асептических условиях 19 мл стерильной воды для инъекций, и используют для каждого флакона шприц и иглу соответствующего размера;
• выкидывают флакон, если вакуум препятствует введению стерильной воды для инъекций во флакон;
• немедленно встряхивают флакон в течение 30 секунд;
• оставляют содержимое флакона на 2–3 минуты. В результате должен образоваться прозрачный раствор;
• если содержимое флакона растворился не полностью, еще раз встряхивают флакон в течение 30 секунд и отстаивают содержимое в течение 2–3 минут. При необходимости эту процедуру повторяют, пока содержимое флакона полностью не растворится;
• после растворения один флакон содержит 100 мг/20 мл (5 мг/мл) раствора ремдесивира;
• парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально проверять на наличие механических включений и изменения цвета, если это позволяют сделать раствор и контейнер;
• Рразвести раствор сразу после восстановления.

Инструкции по разведению

Во время смешивания следует быть осторожными, чтобы предотвратить непреднамеренное загрязнение микроорганизмами. Поскольку этот препарат не содержит консервантов или бактериостатических средств для приготовления готового раствора для парентерального применения, необходимо соблюдать асептический метод приготовления лекарственных средств.

По возможности, рекомендуется всегда вводить лекарственные средства для внутривенного применения сразу после приготовления.

• С помощью таблицы 1 определяют объем 0,9% физиологического раствора, который необходимо отобрать из инфузионного мешка.

Таблица 1

Рекомендуемые инструкции по разведению ремдесивира, лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, для взрослых

ПРИМЕЧАНИЕ: 100 мл следует зарезервировать для пациентов со строгим ограничением жидкости, например при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) или почечной недостаточности.

• Отбирают необходимый объем физиологического раствора из инфузионного мешка с помощью шприца и иглы соответствующего размера. Отбрасывают физиологический раствор, который отобрали из мешка.
• Отбирают из флакона с ремдесивиром необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций, используя шприц соответствующего размера (см. таблицу 1). Любой неиспользованный объем, что остался во флаконе с ремдесивиром, отбрасывают.
• Вводят необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций в выбранный инфузионный мешок.
• Осторожно вращают мешок 20 раз, чтобы перемешать раствор в мешке. Не встряхивать.
• Приготовленный разведенный раствор остается стабильным в течение 4 часов при комнатной температуре (20 — 25 °C) или 24 часа в холодильнике (2 — 8 °C).

Таблица 2

Рекомендуемая скорость инфузии разведенного ремдесивира, лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, взрослым

Не применяется для педиатрического населения.

Классификация побочных реакций по частоте развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000) частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы:

редко — гиперчувствительные реакции.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто — повышение трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто — сыпь.

Процедурные осложнения:

редко — инфузионная реакция.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

1 год.

Хранить разбавленный раствор для инфузий до 4 часов при температуре ниже 25 °C или 24 часа в холодильнике (2 °C — 8 °C).

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 флакону в картонной коробке, по 6 картонных коробок в картонной коробке.

По рецепту.

Аспиро Фарма Лимитед/Aspiro Pharma Limited.

Си.№321, Биотех парк, Фейз-III, Каркапатла Виледж, Маркук Мандал, Сиддипет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия/Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist- 502281, Telangana State, India.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.