Рамитон А капсулы твердые 5 мг + 10 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

действующие вещества: ramipril, amlodipine;

1 капсула содержит 5 мг рамиприла и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,934 мг амлодипина бесилата) или 10 мг рамиприла и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,934 мг амлодипина бесилата), или 5 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,868 мг амлодипина бесилата), или 10 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,868 мг амлодипина бесилата);

вспомогательные вещества:

капсулы по 5 мг/5 мг или по 5 мг/10 мг или по 10 мг/5 мг: микрокристаллическая целлюлоза; кальция гидрофосфат безводный; крахмал кукурузный прежелатинизированный; крахмал кукурузный прежелатинизированный низкой влажности; натрия крахмалгликолят (тип А); натрия стеарилфумарат; железа оксид красный (Е 172); титана диоксид (Е 171); желатин;

капсулы по 10 мг/10 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, крахмал кукурузный прежелатинизированный с низким содержанием влаги, натрия крахмалгликолят (тип А), натрия стеарилфумарат, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые 5 мг/5 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 1; крышка: непрозрачная, розового цвета; корпус: непрозрачный, белый; содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета;

капсулы твердые 5 мг/10 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 1; крышка: непрозрачная, красно-коричневого цвета; корпус: непрозрачный, белый; содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета;

капсулы твердые 10 мг/5 мг: желатиновые твердые капсулы, размер № 1; крышка: прозрачная, темно-розового цвета; корпус: непрозрачный, белый; содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета;

капсулы твердые 10 мг/10 мг: желатиновые твердые капсулы, размер № 1; крышка: прозрачная, коричневого цвета; корпус: непрозрачный, белый; содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Комбинированные лекарственные средства ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ в сочетании с антагонистами кальция. Рамиприл и амлодипин. Код ATС C09BB07.

Фармакодинамика.

Механизм действия рамиприла

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует энзим дипептидилкарбоксипептидазу (синонимы: ангиотензинпреобразовательный фермент, кининаза II). В плазме крови и тканях этот энзим катализирует превращение ангиотензина I в активную вазоконстрикторную субстанцию ангиотензин ІІ, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводят к вазодилатации.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует уменьшению секреции альдостерона. Средний показатель ответа на монотерапию ингибиторами АПФ был ниже у чернокожих пациентов (африканцев) с артериальной гипертензией (как правило, с низким уровнем ренина), чем у белокожих пациентов.

Фармакодинамическое действие

Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сопротивления артерий. В общем, существенных изменений почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению уровня артериального давления в горизонтальном и вертикальном положениях без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало антигипертензивного действия однократной дозы рамиприла наступает через 1–2 ч после перорального применения лекарственного средства. Максимальный эффект после приема обычно достигается через 3–6 ч после перорального применения. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом проявляется через 3–4 нед. Показано, что антигипертензивный эффект при продолжительной терапии сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному рикошетному повышению артериального давления.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, дополнительно к стандартной терапии получавших рамиприл. В этом исследовании принимали участие пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, которые имели, минимум, еще один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).

Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта при применении как по отдельности, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Исследование HOPE: основные результаты

В процессе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было запланировано в рамках исследования HOPE, изучался эффект, возникавший при добавлении рамиприла в дозе 10 мг к имеющейся схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте старше 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было), с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых болело сахарным диабетом II типа (и имело минимум один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа продемонстрировали, что у 117 (6,5%) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4%) участников, получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24%; 95% ДИ [3−40], p = 0,027.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов)] изучалось применение комбинации рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых последствий и летальности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Ввиду подобных фармакодинамических характеристик указанных препаратов эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Следовательно, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом II типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирена, по сравнению с группой приема плацебо, была отмечена большая частота летальных исходов из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также повышения частоты серьезных нежелательных явлений (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).

Педиатрическая популяция

В процессе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73% из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6–16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 и 20 мг из расчета по массе тела. Через 4 недели было обнаружено, что рамиприл неэффективен относительно конечной точки — снижение артериального систолического давления, однако он снижает диастолическое давление при применении наивысшей дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в процессе 4-недельного рандомизированного слепого двойного исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75% из которых была первичная артериальная гипертензия). В процессе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического артериального давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625–2,5 мг), средние дозы (2,5–10 мг) или высокие дозы (5–20 мг)] из расчета по массе тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не оказывал линейного дозозависимого эффекта.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин ингибирует трансмембранный поток ионов кальция в клетках сердца и гладких мышцах сосудов (медленный блокатор кальциевых канальцев или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксационным влиянием амлодипина на гладкие мышцы сосудов, что способствует снижению системного периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин устраняет стенокардию, до конца не выяснен, но он может иметь следующие два действия:

1) амлодипин расширяет периферические артериолы, уменьшая таким образом общее периферическое сопротивление (после нагрузки). Поскольку он не влечет за собой рефлекторную тахикардию, потребление миокардом энергии и потребность в кислороде будет уменьшаться;

2) благодаря описанному механизму действия амлодипин увеличивает поступление кислорода в миокард даже в случае спазма коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Фармакодинамические свойства

У больных артериальной гипертензией разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не приводит к острой артериальной гипотензии.

У больных стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки продлевает общее время возможной физической нагрузки, задерживает начало приступа стенокардии и продлевает время до существенного угнетения сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в таблетках глицерилтринитрата.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, поэтому он пригоден для лечения больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

В длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью классов III и IV по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных результатов, свидетельствующих об ишемической болезни, получающих стабильные дозы ингибиторов АПФ, наперстянки и диуретиков не влиял на общую сердечно-сосудистую смертность. В этой же популяции амлодипин ассоциировался с увеличением сообщений об отеке легких.

Лечение для предупреждения сердечного приступа (ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа» (ALLHAT) для сравнения более новых методов лечения: амлодипин 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или 1–0 (ингибитор АПФ) как терапия первой линии к терапии тиазидным диуретиком хлорталидоном 12,5–25 мг/сут при легкой и умеренной гипертензии.

В общей сложности 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте старше 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем 4,9 года. У пациентов был минимум один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе предварительный инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до зачисления) или документально подтверждены другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (всего 51,5%), сахарный диабет II типа (36,1%), липопротеины высокой плотности < 35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9%), текущее курение сигарет (21,9%).

Первичной конечной точкой была ИБС с летальным исходом или нефатальный инфаркт миокарда. Не было существенной разницы в первичной конечной точке между терапией амлодипином и хлорталидоном: отношение рисков (ОР) составляло 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент составной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% против 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25] −1,52] р < 0,001). Однако существенных различий в летальности по всем причинам между терапией амлодипином и терапией хлорталидоном не было. ОР 0,96, 95% ДИ [0,89–1,02] p = 0,20.

Педиатрическое население (возраст старше 6 лет)

В исследовании, в котором принимали участие 268 детей в возрасте 6–17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение дозы 2,5 мг и 5,0 мг амлодипина с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление значительно больше, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значима.

Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и развитие не изучались. Долгосрочная эффективность терапии амлодипином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлена.

Фармакокинетика.

Рамиприл

Абсорбция

После приема внутрь рамиприл быстро абсорбируется из пищеварительного тракта: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая выведение рамиприла с мочой, степень абсорбции составляет минимум 56% и на него существенно не влияет наличие пищи в пищеварительном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови в условиях применения обычных доз (1 раз в сутки) достигается на 4-й день лечения.

Распределение

Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет около 73%, а рамиприлата — 56%.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно почками.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит за несколько фаз. Благодаря мощному насыщающему связыванию с АПФ и медленной диссоциации с энзима, рамиприлат характеризуется пролонгированной терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема многократных доз рамиприла эффективный период полувыведения рамиприлата составляет 13–17 ч после приема дозы 5–10 мг и более длительный после приема низших доз 1,25–2,5 мг. Разница обусловлена насыщающей способностью энзима связываться с рамиприлатом.

После приема однократной пероральной дозы рамиприл и его метаболит не определялись в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечная экскреция рамиприлата снижена у пациентов с нарушенной функцией почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедлен, что обусловлено сниженной активностью печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Период кормления грудью

После перорального применения однократной дозы 10 мг рамиприла его уровень в грудном молоке не определялся. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией, возраст которых составлял 2–16 лет, а масса тела > 10 кг. После применения доз 0,05 — 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался до рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2–3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелировал с логарифмом массы тела (p<0,01), а также с дозой препарата (p<0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозировки. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей были достигнуты уровни экспозиции, сравнимые с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендуемой дозы 10 мг/сут у взрослых.

Амлодипин

Абсорбция

После приема внутрь амлодипин почти полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6–12 ч после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность лекарственного средства. Абсолютная биодоступность составляет 64–80%.

Распределение

Объем распределения составляет 21 л/кг массы тела. Равновесная концентрация в плазме крови (5–15 нг/мл) достигается в течение 7–8 дней применения лекарственного средства. В исследованиях in vitro было обнаружено, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Амлодипин активно метаболизируется в печени (около 90%) до неактивных производных пиридина.

10% исходного соединения и 60% неактивных метаболитов выводится с мочой, 20–25% с калом.

Снижение концентрации в плазме крови носит двухфазный характер. Конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 35–50 часов с учетом приема лекарственного средства 1 раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг массы тела (для пациентов с массой тела 60 кг — 25 л/ч). У больных пожилого возраста — 19 л/час.

Применение лицами пожилого возраста

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, равно как у пациентов пожилого возраста, так и у младших пациентов. У пожилых людей наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и периода полувыведения. Было зарегистрировано увеличение AUC и период полувыведения лекарственного средства у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Амлодипин интенсивно метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% исходного соединения выводится в неизмененном виде с мочой. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не связано со степенью нарушения функции почек. Этих пациентов можно лечить с помощью обычной дозы амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушением функции печени

Информация о применении амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничена. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению продолжительности периода полураспада и увеличению AUC примерно на 40–60%.

Педиатрическая популяция

Исследования фармакокинетики проводили с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте 12 -17 лет (также 34 пациента в возрасте 6 — 12 лет и 28 пациентов в возрасте 13 — 17 лет), получавших амлодипин в дозах 1,25–2 за 1 или 2 приема. Обычно клиренс при пероральном применении (CL/F) у детей в возрасте 6 — 12 лет и у подростков в возрасте 13 — 17 лет составлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно для мальчиков и 16,4 и 21,3 л/час соответственно для девочек. Наблюдается значительная вариабельность экспозиции у разных пациентов. Информация о пациентах в возрасте младше 6 лет ограничена.

Лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов, артериальное давление которых должным образом контролируется рамиприлом и амлодипином, что назначают одновременно в той же дозе, что и в комбинации.

Повышенная чувствительность к рамиприлу, амлодипину, производным дигидропиридинов, ингибиторов АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) или любому вспомогательному веществу.

Противопоказания, связанные с применением рамиприла:

• ангионевротический отек (наследственный, идиопатический или вследствие предварительного применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II) в анамнезе;
• одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказанное пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»);
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Цилазаприл не следует начинать принимать раньше чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и раздел «Особенности применения»);
• экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии в одной функционирующей почке;
• артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния;
• ІІ и ІІІ триместр беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Противопоказания, связанные с применением амлодипина:

• выраженная артериальная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный шок);
• сужение выходного отдела левого желудочка (например выраженный стеноз устья аорты);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Рамиприл

Противопоказаны комбинации

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловыми), а также аферез липопротеинов низкой плотности с декстран сульфатом, из-за повышенного риск тяжелых анафилактоидных реакций. Если необходимо такое лечение, следует рассмотреть вопрос использования другого типа диализной мембраны или применение другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение цилазаприлом следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше, чем через 36 ч после последней дозы цилазаприла (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Применять с осторожностью

Двойная блокада РААС: данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек , по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Ингибиторы mTOR или вилдаглиптин: наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, рацекадотрилом и ингибиторы mTOR (например темисиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Осторожно следует применять в начале терапии.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители соли, содержащие калий: хотя калий в плазме крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих цилазаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному увеличению уровня калия в плазме крови. Следует также быть осторожным при одновременном применении цилазаприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в плазме крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм, как известно, действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому комбинация цилазаприла с вышеперечисленными препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и контролем уровня калия в плазме крови.

Циклоспорин: гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови.

Гепарин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может наблюдаться гиперкалиемия. Рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, увеличивающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия.

Триметоприм и комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазолом (котримоксазолом): у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ и триметоприм, и комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазолом (котримоксазолом), наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии. Известно, что у некоторых пациентов, получающих цилазаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Следует также быть осторожным при одновременном применении цилазаприла с другими лекарственными средствами, повышающими содержание калия в плазме крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм, как известно, действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому комбинация цилазаприла с вышеперечисленными препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и контролем уровня калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например диуретики) и другие средства, которые могут снижать артериальное давление (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, альфузосин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): возможно усиление риска.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут снижать антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется контроль артериального давления.

Алопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменять количество клеток крови: повышена вероятность гематологических реакций.

Соли лития: ингибиторы АПФ могут уменьшать экскрецию лития, поэтому может повышаться его токсичность. Рекомендуется контроль уровня лития в плазме крови.

Антидиабетические средства, включая инсулин: возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в плазме крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) и ацетилсалициловая кислота: возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Поэтому сочетанное применение ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек и увеличению уровня калия в плазме крови.

Ингибиторы неприлизина (НЕП): сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ (таких как рамиприл) и ингибиторов НЕП (таких как рацекадотрил).

Амлодипин

Амлодипин безопасен при сочетанном применении с тиазидными диуретиками, блокаторами β-адренорецепторов, нитратами длительного действия, сублингвально применяемым нитроглицерином, НПВП, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.

Воздействие других лекарственных средств на амлодипин:

• Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 мощного или умеренного действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к повышению риска, что может привести к повышению риска возникновения гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выражено у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.
• Индуктры CYP3A4: при одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может отличаться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и учитывать регулирование дозы во время и после одновременного приема лекарств, особенно при применении с сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, препараты зверобоя).

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта лекарственного средства.

Клинические исследования взаимодействия показали, что циметидин, алюминий/магний (антацид) и силденафил не влияли на фармакокинетику амлодипина.

Такролимус. При одновременном введении лекарственного средства с амлодипином риск увеличения концентрации такролимуса в крови.

Чтобы избежать токсичности такролимуса, назначение амлодипина пациенту, принимающему такролимус, требует мониторинга уровней такролимуса в крови и коррекцию его дозы в случае необходимости.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать их экспозицию.

Дантролен (инфузия). У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, которые ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства

Амлодипин может усугублять эффект других антигипертензивных лекарственных средств.

Клинические исследования взаимодействия не показали влияния амлодипина на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола, варфарина или циклоспорина. Амлодипин не оказывает влияния на лабораторные показатели.

Циклоспорин. Никаких исследований взаимодействия циклоспорина с амлодипином не проводилось у здоровых добровольцев или других популяциях, за исключением пациентов после трансплантации почки, где наблюдалось увеличение переменной остаточной концентрации циклоспорина (в среднем 0–40%). Следует учитывать необходимость мониторинга уровня циклоспорина у пациентов с трансплантатом почки, получающих амлодипин; при необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы циклоспорина.

Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. У пациентов, получающих кларитромицин с амлодипином, возможен повышенный риск гипотонии. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к росту экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением симвастатина отдельно. Для пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина должна быть ограничена до 20 мг/сут.

Рекомендуется применять лекарственное средство с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих диуретики, поскольку возможна потеря объема и/или количество соли. Следует контролировать функцию почек и содержание калия в плазме крови.

Рамиприл

Двойная блокада РААС. Имеются доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в частности, развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при частом контроле функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Особые категории пациентов

Беременность. Ингибиторы АПФ не следует применять во время беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым, пациентам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При диагностировании беременности следует немедленно прекратить прием ингибиторов АПФ и при необходимости начать лечение альтернативными лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии

Пациенты со значительным повышением активности РААС. У пациентов со значительным повышением активности РААС риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшение функции почек вследствие угнетения АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенного повышения активности РААС, нуждающегося в медицинском надзоре, в частности постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

• с тяжелой артериальной гипертензией;
• с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
• с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например со стенозом аортального или митрального клапана);
• с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
• у которых имеется или может развиться недостаток жидкости или электролитов (включая получающих диуретики);
• с циррозом печени и/или асцитом;
• которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением лекарственных средств, вызывающих артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов до начала лечения (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно учесть риск возникновения перегрузки объемом).

Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда

Пациенты с риском сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения требуется тщательное медицинское наблюдение.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство

Если это возможно, то лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек

Функцию почек следует оценивать до и во время проведения лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль необходим пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Есть риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Ангионевротический отек

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии ангионевротического отека прием лекарственного средства следует прекратить. Нужно немедленно приступить к неотложной терапии. Пациент должен находиться под контролем в течение минимум 12–24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше, чем через 36 ч после последней дозы цилазаприла. Лечение цилазаприлом не следует начинать раньше, чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску отека Квинке (например отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует соблюдать осторожность при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, уже принимающим ингибитор АПФ.

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус), может быть повышен риск развития ангионевротического отека, например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактические реакции при десенсибилизации

При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием рамиприла.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось гиперкалиемия. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте старше 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови (например гепарин, котримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если сочетанное применение указанных лекарственных средств считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Калий в плазме крови

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. Эффект обычно не значителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, особенно антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может возникнуть гиперкалиемия. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также контролировать уровень калия в плазме крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипонатриемия

У некоторых пациентов, принимавших рамиприл, наблюдался синдром нарушения секреции антидиуретического гормона с дальнейшим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/Агранулоцитоз

Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. Для выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Более частый контроль желательно осуществлять в начале лечения и за пациентами с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут привести к изменению картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические отличия

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерно то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Амлодипин

Безопасность и эффективность применения амлодипина для купирования гипертонического криза не была установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Пациенты с сердечной недостаточностью нуждаются в особом подходе. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота случаев отека легких была выше в группе, которая лечилась амлодипином, чем в группе плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличить риск предстоящих сердечно-сосудистых событий и летальности.

Применение пациентам с нарушением функции печени

У больных с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается, однако рекомендаций по дозированию лекарственного средства пока нет. Поэтому применение амлодипина следует начинать с нижнего уровня дозирования и следует соблюдать осторожность как при начальном лечении, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный контроль.

Применение пациентам пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

К этой категории пациентов следует применять обычные дозы лекарственного средства. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек. Амлодипин не удаляется путем диализа.

Амлодипин не оказывает влияния на результаты лабораторных исследований.

Важная информация о вспомогательных веществах

Это лекарственное средство содержит натрий, поэтому пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия, следует соблюдать осторожность при его применении.

Лекарственное средство показано пациентам, артериальное давление которых должным образом контролируется отдельно назначаемыми монокомпонентными лекарственными средствами в дозах, которые рекомендованы для фиксированной комбинации.

Рекомендуемая начальная суточная доза — 1 капсула.

Лекарственное средство следует принимать ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Не следует разжевывать или измельчать капсулу.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии гипертензии.

В случае необходимости, дозу лекарственного средства можно изменить или индивидуально титровать компоненты свободной комбинации.

Суточную дозу можно повысить до максимальной — 10 мг/10 мг (1 капсула по 10 мг/10 мг 1 раз в сутки).

Взрослые

Пациентам, которые лечатся диуретиками, следует соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов может происходить чрезмерное выведение жидкости и/или натрия хлорида из организма. Функция почек и уровень калия в плазме крови должны быть под контролем.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лечение рамиприлом следует начинать только под наблюдением врача.

Максимальная суточная доза должна составлять 2,5 мг рамиприла, поэтому данное лекарственное средство не применяют пациентам с нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Оптимальная начальная и поддерживающая доза для больных с почечной недостаточностью должна быть скорректирована индивидуально путем отдельного титрования дозы рамиприла и амлодипина.

Суточную дозу рамиприла для пациентов с почечной недостаточностью следует рассчитывать на основе показателей клиренса креатинина:

• если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, нет необходимости корректировать начальную дозу (2,5 мг/сут); максимальная суточная доза составляет 10 мг;
• если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сут) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
• если клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг/сут, а максимальная суточная доза — 5 мг;
• для пациентов с артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе:
• при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени;
• начальная доза составляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза — 5 мг;
• лекарственное средство следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы амлодипина не требуется.

Амлодипин не подвергается диализу. Амлодипин следует с особой осторожностью назначать пациентам, находящимся на диализе.

При лечении лекарственным средством следует контролировать функцию почек и уровень калия в плазме крови. При ухудшении функции почек применение лекарственного средства следует прекратить, а дозы его компонентов необходимо адекватно откорректировать.

Пациенты пожилого возраста

Начальные дозы рамиприла должны быть как можно ниже; дальнейшее титрование дозы должно производиться более постепенно из-за вероятности развития побочных реакций. Применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам в возрасте старше 75 лет или очень ослабленным пациентам.

Пациентам пожилого возраста можно назначать обычные дозы амлодипина, однако при повышении дозы следует соблюдать осторожность.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения в этой возрастной категории пациентов.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении активных компонентов отдельно, указаны в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — < 1 /100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Рамиприл

Профиль безопасности рамиприла включает такие побочные реакции, как стойкий сухой кашель и реакции, вызванные гипотонией. К серьезным побочным реакциям относятся инсульт, инфаркт миокарда, отек Квинке, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны органов зрения: нечасто — нарушение зрения, включая нечеткость зрения; редко — конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко — нарушение слуха, звон в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; нечасто — бронхоспазм, в том числе обострение астмы, заложенность носа; частота неизвестна — рак легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — воспаление в пищеварительном тракте, расстройства пищеварения, желудочно-кишечный дискомфорт, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто — панкреатит (единичные случаи с летальным исходом при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкой кишки, боль в верхнем участке живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; редко — глоссит; частота неизвестна — афтозный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина; редко — холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения; частота неизвестна — острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в единичных случаях — с летальным исходом).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, усиление диуреза, обострение уже имеющейся протеинурии, повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто повышение уровня калия в плазме крови; нечасто — анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна — снижение уровня натрия в плазме крови.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — вертиго, парестезии, агевзия, дисгевзия; редко — тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна — церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных функций, чувство жжения, паросмия.

Со стороны психики: нечасто — депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость; редко — спутанность сознания; частота неизвестна — нарушение внимания.

Со стороны сердца: нечасто — ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардию, аритмию, сердцебиение, периферические отеки.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе; нечасто — приливы, гиперемия; редко — стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; частота неизвестна — синдром Рейно.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия; редко — уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению и агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов; частота неизвестна — недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, в частности макулопопулезная; нечасто — ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может иметь летальное последствие), зуд, повышенная потливость; редко — эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз; очень редко — реакция фоточувствительности; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; нечасто — артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто — транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; частота неизвестна — гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — боль в грудной клетке, слабость; нечасто — пирексия; редко — астения.

Амлодипин

При применении амлодипина чаще всего сообщали о таких побочных реакциях: сонливость, головокружение, головная боль, пальпитация, приливы, боли в брюшной полости, тошнота, отеки голеней, отеки и утомляемость.

Со стороны органов зрения: нечасто — нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — звон в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, ринит; очень редко — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая запор и диарею), тошнота; нечасто — рвота, сухость во рту; очень редко — панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гипертрофический гингивит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — желтуха*, гепатит* (в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — нарушение мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто — гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто — тремор, расстройства вкуса, синкопе, гипестезия, парестезии; очень редко — артериальная гипертензия, периферическая нейропатия; частота неизвестна — экстрапирамидальное расстройство.

Со стороны психики: нечасто — изменение настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия; редко — спутанность сознания.

Со стороны сердца: часто — учащенное сердцебиение; очень редко — инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию предсердий).

Со стороны сосудов: часто — гиперемия, приливы; нечасто — артериальная гипотензия; очень редко — васкулит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, усиленное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема; очень редко — ангионевротический отек, отек Квинке, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, светочувствительность; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — отек голеностопного сустава; нечасто — артралгия, миалгия, мышечные спазмы, боль в спине.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто — импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — отек, утомляемость; нечасто — боль за грудиной, астения, боль, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто — увеличение или уменьшение массы тела; очень редко — повышение уровня печеночных ферментов*.

*В большинстве случаев с холестазом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 6 капсул в блистере, по 5 блистеров в пачке.

По рецепту.

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Адомед Фарма С.А.