Фармакодинамика.

Механизм действия рамиприла

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует энзим дипептидилкарбоксипептидазу (синонимы: ангиотензинпреобразовательный фермент, кининаза II). В плазме крови и тканях этот энзим катализирует превращение ангиотензина I в активную вазоконстрикторную субстанцию ангиотензин ІІ, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводят к вазодилатации.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует уменьшению секреции альдостерона. Средний показатель ответа на монотерапию ингибиторами АПФ был ниже у чернокожих пациентов (африканцев) с артериальной гипертензией (как правило, с низким уровнем ренина), чем у белокожих пациентов.

Фармакодинамическое действие

Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сопротивления артерий. В общем, существенных изменений почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению уровня артериального давления в горизонтальном и вертикальном положениях без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало антигипертензивного действия однократной дозы рамиприла наступает через 1–2 ч после перорального применения лекарственного средства. Максимальный эффект после приема обычно достигается через 3–6 ч после перорального применения. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом проявляется через 3–4 нед. Показано, что антигипертензивный эффект при продолжительной терапии сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному рикошетному повышению артериального давления.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, дополнительно к стандартной терапии получавших рамиприл. В этом исследовании принимали участие пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, которые имели, минимум, еще один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).

Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта при применении как по отдельности, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Исследование HOPE: основные результаты

Показатель	Рамиприл	Плацебо	Относительный риск (95% доверительный интервал)	Значение p
Показатель	%	%
Все пациенты	n = 4,645	n = 4,652
Первичная комбинированная конечная точка	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	< 0,001
Инфаркт миокарда	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	< 0,001
Сердечно-сосудистая смерть	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	< 0,001
Инсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	< 0,001
Вторичные конечные точки
Смерть по какой-либо причине	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Потребность в реваскуляризации	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	не достоверно
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Осложнения, связанные с сахарным диабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

В процессе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было запланировано в рамках исследования HOPE, изучался эффект, возникавший при добавлении рамиприла в дозе 10 мг к имеющейся схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте старше 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было), с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых болело сахарным диабетом II типа (и имело минимум один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа продемонстрировали, что у 117 (6,5%) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4%) участников, получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24%; 95% ДИ [3−40], p = 0,027.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов)] изучалось применение комбинации рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых последствий и летальности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Ввиду подобных фармакодинамических характеристик указанных препаратов эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Следовательно, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом II типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирена, по сравнению с группой приема плацебо, была отмечена большая частота летальных исходов из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также повышения частоты серьезных нежелательных явлений (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).

Педиатрическая популяция

В процессе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73% из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6–16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 и 20 мг из расчета по массе тела. Через 4 недели было обнаружено, что рамиприл неэффективен относительно конечной точки — снижение артериального систолического давления, однако он снижает диастолическое давление при применении наивысшей дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в процессе 4-недельного рандомизированного слепого двойного исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75% из которых была первичная артериальная гипертензия). В процессе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического артериального давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625–2,5 мг), средние дозы (2,5–10 мг) или высокие дозы (5–20 мг)] из расчета по массе тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не оказывал линейного дозозависимого эффекта.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин ингибирует трансмембранный поток ионов кальция в клетках сердца и гладких мышцах сосудов (медленный блокатор кальциевых канальцев или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксационным влиянием амлодипина на гладкие мышцы сосудов, что способствует снижению системного периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин устраняет стенокардию, до конца не выяснен, но он может иметь следующие два действия:

1) амлодипин расширяет периферические артериолы, уменьшая таким образом общее периферическое сопротивление (после нагрузки). Поскольку он не влечет за собой рефлекторную тахикардию, потребление миокардом энергии и потребность в кислороде будет уменьшаться;

2) благодаря описанному механизму действия амлодипин увеличивает поступление кислорода в миокард даже в случае спазма коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Фармакодинамические свойства

У больных артериальной гипертензией разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не приводит к острой артериальной гипотензии.

У больных стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки продлевает общее время возможной физической нагрузки, задерживает начало приступа стенокардии и продлевает время до существенного угнетения сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в таблетках глицерилтринитрата.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, поэтому он пригоден для лечения больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

В длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью классов III и IV по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных результатов, свидетельствующих об ишемической болезни, получающих стабильные дозы ингибиторов АПФ, наперстянки и диуретиков не влиял на общую сердечно-сосудистую смертность. В этой же популяции амлодипин ассоциировался с увеличением сообщений об отеке легких.

Лечение для предупреждения сердечного приступа (ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа» (ALLHAT) для сравнения более новых методов лечения: амлодипин 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или 1–0 (ингибитор АПФ) как терапия первой линии к терапии тиазидным диуретиком хлорталидоном 12,5–25 мг/сут при легкой и умеренной гипертензии.

В общей сложности 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте старше 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем 4,9 года. У пациентов был минимум один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе предварительный инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до зачисления) или документально подтверждены другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (всего 51,5%), сахарный диабет II типа (36,1%), липопротеины высокой плотности < 35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9%), текущее курение сигарет (21,9%).

Первичной конечной точкой была ИБС с летальным исходом или нефатальный инфаркт миокарда. Не было существенной разницы в первичной конечной точке между терапией амлодипином и хлорталидоном: отношение рисков (ОР) составляло 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент составной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% против 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25] −1,52] р < 0,001). Однако существенных различий в летальности по всем причинам между терапией амлодипином и терапией хлорталидоном не было. ОР 0,96, 95% ДИ [0,89–1,02] p = 0,20.

Педиатрическое население (возраст старше 6 лет)

В исследовании, в котором принимали участие 268 детей в возрасте 6–17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение дозы 2,5 мг и 5,0 мг амлодипина с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление значительно больше, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значима.

Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и развитие не изучались. Долгосрочная эффективность терапии амлодипином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлена.

Фармакокинетика.

Рамиприл

Абсорбция

После приема внутрь рамиприл быстро абсорбируется из пищеварительного тракта: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая выведение рамиприла с мочой, степень абсорбции составляет минимум 56% и на него существенно не влияет наличие пищи в пищеварительном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови в условиях применения обычных доз (1 раз в сутки) достигается на 4-й день лечения.

Распределение

Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет около 73%, а рамиприлата — 56%.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно почками.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит за несколько фаз. Благодаря мощному насыщающему связыванию с АПФ и медленной диссоциации с энзима, рамиприлат характеризуется пролонгированной терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема многократных доз рамиприла эффективный период полувыведения рамиприлата составляет 13–17 ч после приема дозы 5–10 мг и более длительный после приема низших доз 1,25–2,5 мг. Разница обусловлена насыщающей способностью энзима связываться с рамиприлатом.

После приема однократной пероральной дозы рамиприл и его метаболит не определялись в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечная экскреция рамиприлата снижена у пациентов с нарушенной функцией почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедлен, что обусловлено сниженной активностью печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Период кормления грудью

После перорального применения однократной дозы 10 мг рамиприла его уровень в грудном молоке не определялся. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией, возраст которых составлял 2–16 лет, а масса тела > 10 кг. После применения доз 0,05 — 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался до рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2–3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелировал с логарифмом массы тела (p<0,01), а также с дозой препарата (p<0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозировки. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей были достигнуты уровни экспозиции, сравнимые с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендуемой дозы 10 мг/сут у взрослых.

Амлодипин

Абсорбция

После приема внутрь амлодипин почти полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6–12 ч после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность лекарственного средства. Абсолютная биодоступность составляет 64–80%.

Распределение

Объем распределения составляет 21 л/кг массы тела. Равновесная концентрация в плазме крови (5–15 нг/мл) достигается в течение 7–8 дней применения лекарственного средства. В исследованиях in vitro было обнаружено, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Амлодипин активно метаболизируется в печени (около 90%) до неактивных производных пиридина.

10% исходного соединения и 60% неактивных метаболитов выводится с мочой, 20–25% с калом.

Снижение концентрации в плазме крови носит двухфазный характер. Конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 35–50 часов с учетом приема лекарственного средства 1 раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг массы тела (для пациентов с массой тела 60 кг — 25 л/ч). У больных пожилого возраста — 19 л/час.

Применение лицами пожилого возраста

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, равно как у пациентов пожилого возраста, так и у младших пациентов. У пожилых людей наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и периода полувыведения. Было зарегистрировано увеличение AUC и период полувыведения лекарственного средства у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Амлодипин интенсивно метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% исходного соединения выводится в неизмененном виде с мочой. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не связано со степенью нарушения функции почек. Этих пациентов можно лечить с помощью обычной дозы амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушением функции печени

Информация о применении амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничена. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению продолжительности периода полураспада и увеличению AUC примерно на 40–60%.

Педиатрическая популяция

Исследования фармакокинетики проводили с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте 12 -17 лет (также 34 пациента в возрасте 6 — 12 лет и 28 пациентов в возрасте 13 — 17 лет), получавших амлодипин в дозах 1,25–2 за 1 или 2 приема. Обычно клиренс при пероральном применении (CL/F) у детей в возрасте 6 — 12 лет и у подростков в возрасте 13 — 17 лет составлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно для мальчиков и 16,4 и 21,3 л/час соответственно для девочек. Наблюдается значительная вариабельность экспозиции у разных пациентов. Информация о пациентах в возрасте младше 6 лет ограничена.

Диагнозы, при которых применяют Рамитон А