Этора таблетки, покрытые пленочной оболочкой 120 мг блистер, №7 Лекарственный препарат

действующее вещество: etoricoxib;

1 таблетка содержит 60 мг, 90 мг или 120 мг эторикоксиба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармелоза, магния стеарат;

оболочка для таблеток по 60 мг и 120 мг: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), глицерол моностеарат (Е 471), индигокармин алюминиевого озерного (Е 132), железа оксид желтый (Е 172), тальк, натрия лаурилсульфат, вода очищенная;

оболочка для таблеток по 90 мг: поливиниловый спирт (Е 1203), титана диоксид (Е 171), глицерол моностеарат (Е 471), тальк, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 60 мг: двояковыпуклые таблетки яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой темно-зеленого цвета, с гравировкой «60» с одной стороны и ровные с другой;

таблетки по 90 мг: двояковыпуклые таблетки яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «90» с одной стороны и ровные с другой;

таблетки по 120 мг: двояковыпуклые таблетки яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой бледно-зеленого цвета, с гравировкой «120» с одной стороны и ровные с другой.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. Коксибы. Код ATС M01A H05.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эторикоксиб представляет собой пероральный селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в пределах клинического диапазона доз.

В процессе клинических фармакологических исследований лекарственное средство Этора дозозависимо ингибировало ЦОГ-2 без ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) при применении в дозах до 150 мг/сут. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой фермента, индуцируемого импульсом провоспаления и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействовано в процессах овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, боли, когнитивная функция). Также может участвовать в процессе заживления язв. ЦОГ-2 было идентифицировано в ткани вокруг язвы желудка у человека, но значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки значительно уменьшал выраженность боли, а также оценку пациента по состоянию заболевания. Эти положительные эффекты наблюдались уже во второй день лечения и сохранялись в течение периода до 52 недель. В процессе исследований с применением эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки эффективность препарата превышала плацебо в течение 12 недель лечения (использовались оценки, применявшиеся в других исследованиях). При исследовании подбора дозы эторикоксиб в дозе 60 мг демонстрировал значительно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг относительно всех трех основных конечных точек после 6 недель лечения. Применение дозы 30 мг при остеоартрите кисти не изучалось.

У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг 1 раз в сутки значительно уменьшал выраженность боли, воспаления, а также подвижности. В процессе исследований оценки доз 60 мг и 90 мг положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В процессе исследования по оценке дозы 60 мг по сравнению с дозой 90 мг обе дозы эторикоксиба — 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки — были более эффективны, чем плацебо. Доза 90 мг была более эффективной, чем доза 60 мг в соответствии с методом Общей оценки боли пациентов (0–100 мм визуальная аналоговая шкала), со средним улучшением -2,71 мм (95% ДИ: -4,98 мм, -0,45 мм).

У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней уменьшал выраженность боли в суставах средней и тяжелой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Уменьшение выраженности боли наблюдается уже через 4 ч после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки обеспечивает значительное уменьшение выраженности боли в позвоночнике, воспаления, ограничения движений, а также улучшает функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались на второй день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. В процессе второго исследования по оценке дозы 60 мг, по сравнению с дозой 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки показал похожую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, которые не демонстрировали адекватного ответа во время применения дозы 60 мг ежедневно в течение 6 недель, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине (0–100 мм визуальная аналоговая шкала), по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно, со средним улучшением -2,70 мм (95% ДИ: -4,88 мм, -0,52 мм).

При клиническом исследовании послеоперационной зубной боли эторикоксиб в дозе 90 мг применялся 1 раз в сутки до трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью в исходном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг оказывал обезболивающий эффект, подобный таковому ибупрофена 600 мг (16,11 против 16,39; P=0,722), и превышал эффект парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг (11,00; P<0,001) и плацебо (6,84; P<0,001), что определялось по показателю полного облегчения боли через 6 часов (TOPAR6). Количество пациентов, которые сообщали о применении препаратов экстренного обезболивания в течение 24 часов, составило 40,8% в группе применения эторикоксиба 90 мг, 25,5% в группе применения ибупрофена 600 мг каждые 6 часов и 46,7% в группе применения парацетамола/кодеина. 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2% пациентов, принимавших плацебо. В этом исследовании начало аналгезивного действия (ощутимое уменьшение выраженности боли) 90 мг эторикоксиба наблюдалось уже через 28 минут после приема препарата.

Безопасность

Международная исследовательская программа длительного применения эторикоксиба и диклофенака при артрите (MEDAL)

Программа MEDAL была проспективно разработанной программой относительно результатов безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы, полученных по объединенным данным трех рандомизированных, двойных слепых, контролируемых активным препаратом сравнения исследований (исследования MEDAL, EDGE II и EDGE).

В исследовании MEDAL, направленном на определение влияния на сердечно-сосудистую систему, принимали участие 17804 пациента с остеоартритом и 5700 — с ревматоидным артритом, применявших эторикоксиб в дозе 60 мг (остеоартрит) или 90 мг (остеоартрит и ревматоидный артрит) или диклофенак в дозе 150 мг/сут в среднем в течение 20,3 месяца (максимально — 42,3 месяца, медиана — 21,3 месяца). В этом исследовании были зафиксированы только серьезные побочные реакции и прекращение приема препарата вследствие каких-либо побочных реакций.

В процессе исследований EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. В исследовании EDGE участвовали 7111 пациентов с остеоартритом, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут (в 1,5 раза выше рекомендуемой дозы для лечения остеоартрита), или диклофенак в дозе 150 мг/сут в среднем 9,1 месяца - 16,6 месяца, медиана - 11,4 месяца). В исследовании EDGE II принимали участие 4086 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение эторикоксибом в дозе 90 мг/сут или диклофенаком в дозе 150 мг/сут в среднем 19,2 месяца (максимум 33,1 месяца, медиана — 24 месяца).

В объединенной программе MEDAL принимал участие 34701 пациент с остеоартритом и ревматоидным артритом, получавших лечение в течение периода в среднем 17,9 месяца (максимум — 42,3 месяца, медиана — 16,3 месяца); около 12800 пациентов получали лечение более 24 месяцев. У пациентов, зарегистрированных в этой программе, были различные начальные факторы риска сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, аортокоронарным шунтированием или чрескожной коронарной ангиопластикой в течение 6 месяцев до регистрации в исследовании были исключены из исследования. В исследованиях было разрешено применение гастропротекторных препаратов и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах.

Общая безопасность

Не было существенных отличий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции чаще наблюдались при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым (подробно о результатах см. ниже). Побочные реакции со стороны ЖКТ и печени возникали значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также побочных реакций, которые рассматривались как серьезные или приводящие к отмене препарата в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.

Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) сравнима в эторикоксибе и диклофенаке (данные подведены в таблице 1). Не было существенных отличий в показателях частоты тромботических осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с кардиоваскулярным риском. При отдельном рассмотрении относительный риск возникновения подтвержденных серьезных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг был одинаковым.

Таблица 1

Показатели подтвержденных тромботических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (объединенная программа MEDAL)

†Осложнений на 100 пациенто-лет; ДИ – доверительный интервал.

N – общее количество пациентов в популяции по протоколу.

По протоколу: все осложнения во время исследуемой терапии или в течение 14 дней после ее прекращения (за исключением пациентов, которые приняли <75% исследуемого препарата или принимали неисследуемые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) >10% всего периода).

По намерению лечиться: все подтвержденные осложнения до окончания исследования (в т. ч. у пациентов, которые могли испытать вмешательство, не связанное с исследованием, с последующим прекращением приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов в группе эторикоксиба – 17412, в группе диклофенака – 17289.

Показатель сердечно-сосудистой смертности, как и общей смертности, был схож в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные осложнения

Около 50% пациентов, принимавших участие в исследовании MEDAL, имели артериальную гипертензию в анамнезе на начальном этапе. В этом исследовании частота прекращения лечения вследствие побочных реакций, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значительно выше в группе применения эторикоксиба, чем в группе диклофенака. Частота такой побочной реакции, как застойная сердечная недостаточность (прекращение приема препарата и серьезные реакции), была аналогична как при приеме эторикоксиба 60 мг, так и при приеме диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приеме эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг (статистически значимое различие при приеме эторикоксиба 90 мг по сравнению с 150 мг диклофенака в группе ОА MEDAL). Частота подтвержденных побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (явления, серьезные и требовавшие госпитализации или неотложной помощи), была незначительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с отеками, значительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимое различие при приеме эторикоксиба 90 мг, но не эторикоксиба).

Кардиоренальные результаты, полученные в исследованиях EDGE и EDGE II, соответствовали данным, о которых сообщалось в исследовании MEDAL.

В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота прекращения лечения в любой группе лечения эторикоксибом (60 или 90 мг) составляла до 2,6% при артериальной гипертензии, до 1,9% при отеках и до 1,1% при застойной сердечной недостаточности, при этом более высокая частота отмены препарата наблюдалась при приеме эторикоксиба 90 мг, чем 60 мг.

Результаты желудочно-кишечной переносимости в программе MEDAL

Значительно меньший показатель отмены препарата вследствие возникновения какого-либо клинического осложнения со стороны ЖКТ (например диспепсия, абдоминальная боль, язвы) наблюдался при применении эторикоксиба, чем диклофенака, в каждом из трех исследований программы MEDAL. Показатели отмены препарата вследствие клинических реакций со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования были следующими: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты программы MEDAL по безопасности для ЖКТ

Общие реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, считавшихся осложненными, включала перфорации, обструкции и осложненные кровотечения; подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, считавшихся неосложненными, включала неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Значительно меньший показатель частоты общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдался при применении эторикоксиба, чем диклофенака. Отсутствовала существенная разница между эторикоксибом и диклофенаком относительно показателя частоты осложненных реакций. Для подгруппы таких реакций, как кровотечение в верхнем отделе ЖКТ (объединенные осложненные и неосложненные), не было существенного отличия между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба относительно влияния на верхний отдел ЖКТ по сравнению с диклофенаком не было статистически значимым у пациентов, одновременно применявших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах (около 33% пациентов).

Показатель частоты на 100 пациенто-лет подтвержденных осложненных и неосложненных клинических реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ (перфорации, язвы и кровотечения) составлял 0,67 (95% ДИ 0,57; 0,77) при приеме эторикоксиба и 0,97 (95 % ДИ 0,85;1,10) при приеме диклофенака, при этом относительный риск составлял 0,69 (95% ДИ 0,57; 0,83).

Определялся показатель частоты подтвержденных реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ у пациентов пожилого возраста; наибольшее снижение наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет (1,35 [95% ДИ 0,94; 1,87]) реакций на 100 пациентов-лет при приеме эторикоксиба по сравнению с 2,78 [95% ДИ 2,14; 3,56] при приеме диклофенака).

Показатели частоты подтвержденных клинических реакций со стороны нижнего отдела ЖКТ (перфорация тонкой или толстой кишки, обструкция или кровотечение) не отличались статистически при применении эторикоксиба и диклофенака.

Результаты программы MEDAL по безопасности для печени

Эторикоксиб был ассоциирован со статистически значительно меньшей частотой отмены препарата вследствие побочных реакций со стороны печени, чем диклофенак. В объединенной программе MEDAL 0,3% пациентов, применявших эторикоксиб, и 2,7% пациентов, применявших диклофенак, прекратили применение препарата вследствие побочных реакций со стороны печени. Показатель на 100 пациенто-лет составил 0,22 при применении эторикоксиба и 1,84 при применении диклофенака (р-значение было < 0,001 для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком). Однако в программе MEDAL большинство побочных реакций со стороны печени было несерьезным.

Дополнительные данные по безопасности для сердечно-сосудистой системы относительно тромботических осложнений

В процессе клинических исследований, за исключением исследований программы MEDAL, около 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозах ≥ 60 мг/сут в течение 12 недель и дольше. Не было значимого отличия показателей подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или других НПВП (за исключением напроксена). Однако частота таких реакций была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с теми, кто получал напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Различие антитромботической активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов группы риска возникновения тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и поэтому возможно эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных не известно.

Дополнительные данные по безопасности для ЖКТ

Во время двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследований кумулятивная частота возникновения гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 120 мг 1 раз в сутки, чем у пациентов, получавших лечение напроксеном в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофеном в дозе 800 мг 3 раза в день. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба, чем плацебо.

Исследование функции почек у пациентов пожилого возраста

В процессе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами оценивалось влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза в сутки), напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) и плацебо на выведение натрия с мочой, артериальное давление и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте 60 - 85 лет, придерживающиеся диеты с содержанием соли 200 мЭкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказали подобное влияние на выведение натрия с мочой при 2-недельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение, что касается плацебо систолического артериального давления, однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического давления по сравнению с начальным уровнем: эторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность составляет около 100%. После приема 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация в плазме крови (среднее геометрическое значение Cmax=3,6 мкг/мл) наблюдается приблизительно через 1 час (Tmax) после приема взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC0-24hr составляет 37,8 мкг×ч/мл. В рамках клинического дозирования фармакокинетика эторикоксиба линейна.

При приеме препарата в дозе 120 мг при приеме пищи (пища с высоким содержанием жиров) не наблюдалось влияния на степень абсорбции эторикоксиба. Скорость абсорбции изменялась, что характеризовалось снижением Сmax на 36% и увеличением Тmax на 2 часа. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые. Во время клинических исследований эторикоксиб применяли независимо от приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб примерно на 92% связывается с белками плазмы человека с концентрацией 0,05 - 5 мкг/мл. Объем распределения при равновесном состоянии (Vdss) составляет около 120 л у человека.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через гематоэнцефалический барьер у крыс.

Метаболизм

Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1% дозы выделяется с мочой в виде неизмененного препарата. Основной путь метаболизма – это формирование производной 6'-гидроксиметила путем катализации ферментами цитохрома. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 могут также катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo.

У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является 6'-карбоксиловой кислоты дериват эторикоксиба, образующаяся при последующей оксидации производной 6'-гидроксиметила. Эти основные метаболиты либо не проявляют активности, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение

После разового введения здоровым добровольцам 25 мг эторикоксиба, меченного радиоизотопом, 70% радиоактивного препарата выводится с мочой и 20% с калом, главным образом в виде метаболитов. Менее 2% выводится в виде неизмененного препарата.

Выведение эторикоксиба происходит почти полностью путем метаболизма с последующим выведением почками. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки с показателем кумуляции примерно 2, что соответствует периоду полувыведению около 22 часа. Клиренс плазмы крови после внутривенного введения 25 мг составляет около 50 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (возраст старше 65 лет) похожа на фармакокинетику у младших пациентов.

Пол

Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель AUC примерно на 16% больше, чем у здоровых добровольцев при такой же дозе. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через сутки средний показатель AUC был похож на показатель у здоровых добровольцев, принимавших препарат в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки не изучалось в этой группе пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных о пациентах с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда – Пью).

Нарушение функции почек

Фармакокинетика разовой дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, значительно не отличается от фармакокинетики у здоровых добровольцев. При гемодиализе препарат почти не выводится (клиренс диализа – около 50 мл/мин).

Фармакокинетика эторикоксиба у детей (в возрасте младше 12 лет) не изучалась.

В процессе исследований фармакокинетики (n=16), проводившихся с участием подростков (в возрасте 12 - 17 лет), фармакокинетика у пациентов с массой тела 40-60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки, и у пациентов с массой тела более 60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, была сходна с фармакокинетикой у взрослых, применявших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба детям не установлены.

Эторикоксиб противопоказан детям в возрасте младше 16 лет.

Симптоматическая терапия при остеоартрите, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, а также при болях и признаках воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.

Непродолжительное лечение умеренной послеоперационной боли, связанной со стоматологическими операциями.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно быть основано на оценке всех индивидуальных рисков у пациента.

Лекарственное средство Этора противопоказано:

- при гиперчувствительности к действующему или любому вспомогательному веществу препарата;

- при активной пептической язве или активном желудочно-кишечном кровотечении;

- пациентам, у которых возникал бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2;

- в период беременности и кормления грудью;

- при тяжелых нарушениях функции печени (альбумин плазмы крови < 25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлда – Пью);

- если рассчитан почечный клиренс креатинина <30 мл/мин;

- детям в возрасте младше 16 лет;

- при воспалительных заболеваниях кишечника;

- при застойной сердечной недостаточности (NYHA II-IV);

- пациентам с артериальной гипертензией, у которых показатели артериального давления постоянно выше 140/90 мм рт. ст. и недостаточно контролируются;

- при диагностированной ишемической болезни сердца, заболеваниях периферических артерий и/или цереброваскулярных заболеваниях.

Влияние на ЖКТ

Сообщалось об осложнениях со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эторикоксиб.

С осторожностью следует назначать НПВП пациентам с повышенным риском осложнений со стороны ЖКТ; пациентам пожилого возраста, пациентам, применяющим любой другой НПВП или ацетилсалициловую кислоту одновременно, или пациентам с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, а именно язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.

Существует дополнительный риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ (желудочно-кишечная язва или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В процессе длительных клинических исследований не наблюдалось выраженного различия в безопасности по ЖКТ при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВП + ацетилсалициловая кислота.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Клинические исследования указывают на то, что применение лекарственных средств класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми НПВП. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает при увеличении дозы и длительности применения эторикоксиба, препарат следует назначать на кратчайший период времени и в самых низких эффективных суточных дозах. Следует периодически пересматривать потребность пациентов в симптоматическом уменьшении выраженности боли и реакции на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) назначать эторикоксиб следует только после тщательной оценки риска развития осложнения.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применение ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Поэтому не следует отменять антиагрегантные препараты.

Влияние на почки

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, сопровождающихся нарушением почечной перфузии, применение эторикоксиба может приводить к ослаблению образования простагландинов и, как следствие, к почечному кровотоку, тем самым ухудшая функцию почек. Высокий риск развития такой реакции существует у пациентов с уже имеющимися выраженными нарушениями функции почек, некомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов следует контролировать функции почек.

Задержка жидкости, отеки и гипертензия

Как и при применении других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия наблюдались у пациентов, которым применяли эторикоксиб. Все НПВП, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Информацию о реакции в зависимости от дозы см. в разделе «Фармакологические свойства. Фармакодинамика». С осторожностью препарат назначают пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также пациентам с отеками, возникшими по другим причинам. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует принять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более частой и тяжелой гипертензии по сравнению с некоторыми другими НПВП и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Поэтому артериальная гипертензия следует контролировать до начала лечения эторикоксибом, и особое внимание следует уделить контролю за артериальным давлением во время лечения эторикоксибом. Артериальное давление следует контролировать в течение 2 нед после начала лечения, а затем периодически. Если артериальное давление существенно повышается, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Влияние на печень

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (приблизительно в 3 или более раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН)) наблюдалось у около 1% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях и применявших эторикоксиб в дозах 60 мг и 90 мг/сут в течение периода до 1 года.

Следует наблюдать состояние всех пациентов с симптомами нарушения функции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза выше ВПН) эторикоксиб следует отменить.

Общие указания

Если в течение лечения у пациента наблюдается нарушение функции любой из систем органов, указанных выше, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Необходимо обеспечить соответствующее медицинское наблюдение при применении эторикоксиба пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или сердца.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом пациентов с дегидратацией. Рекомендуется провести регидратацию до начала применения эторикоксиба.

О развитии серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, в том числе эксфолиативного дерматита, синдрома Стивенса Джонсона и токсического эпидермального некролиза, очень редко сообщалось при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 во время постмаркетингового наблюдения (см. раздел «Побочные реакции»). Наивысший риск развития таких реакций у пациентов – в начале терапии, а начало их проявлений в большинстве случаев – в течение первого месяца лечения. Серьезные реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия и ангионевротический отек) наблюдались у пациентов, применяющих эторикоксиб. Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любой препарат в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых проявлениях сыпи на коже, повреждениях слизистой оболочки или других признаках гиперчувствительности.

При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.

С осторожностью назначают одновременно эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих циклооксигеназу/синтез простагландинов, не рекомендовано женщинам, планирующим беременность.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Лекарственное средство Этора применяют перорально. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Начало эффекта препарата наступает быстрее при приеме перед приемом пищи. Это следует учитывать при необходимости быстрого уменьшения выраженности симптомов.

Поскольку риск нарушения сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба возрастает при повышении дозы и длительности экспозиции, необходимо проводить кратчайшие курсы лечения при применении наименьших эффективных суточных доз. Следует периодически переоценивать потребность в уменьшении выраженности симптомов и ответ на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Остеоартрит

Рекомендованная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном уменьшении выраженности симптомов, увеличение дозы до 60 мг 1 раз в сутки может повысить эффективность терапии. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном уменьшении выраженности симптомов, доза до 90 мг 1 раз в сутки может улучшать терапевтический эффект. При достижении клинической стабилизации пациента целесообразно снизить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения терапевтического эффекта рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном уменьшении выраженности симптомов, доза до 90 мг 1 раз в сутки может улучшать терапевтический эффект. При достижении клинической стабилизации пациента целесообразно снизить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения терапевтического эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Острая боль

При появлении острой боли эторикоксиб применяют только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит

Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. Во время клинических исследований острого подагрического артрита эторикоксиб применяли в течение 8 дней.

Послеоперационная боль, связанная со стоматологическим оперативным вмешательством. Рекомендуемая доза – 90 мг на 1 раз в сутки в течение максимум 3 дней. Для некоторых пациентов может потребоваться дополнительное послеоперационное обезболивание.

Дозы, превышающие рекомендуемые для каждого показания, не обладают дополнительной эффективностью или не изучались. Поэтому:

- доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг/сут;

- доза при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг/сут;

- доза при острой подагре не должна превышать 120 мг/сут в течение максимального периода лечения 8 дней;

- доза при острой боли после стоматологического оперативного вмешательства не должна превышать 90 мг/сут в течение максимального 3-дневного периода.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Как и при применении других препаратов, препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Нарушение функции печени

Независимо от показания пациентам с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) независимо от показания не следует превышать дозу 30 мг 1 раз в сутки.

Клинический опыт применения ограничен, особенно в отношении пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Отсутствует клинический опыт применения пациента с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда – Пью), поэтому препарат противопоказан таким пациентам.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Применение эторикоксиба пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин противопоказано.

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в процессе клинических исследований с участием 9295 пациентов, включая 6757 пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилитом (около 600 пациентов с остеоартритом).

Во время клинических исследований профиль нежелательных явлений был одинаковым у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, применявших эторикоксиб в течение 1 года или более.

В процессе клинического исследования с участием пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб назначали в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней. Профиль нежелательных явлений в этом исследовании был в целом таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

В программе оценки безопасности сердечно-сосудистой системы по данным трех контролируемых исследований с активным препаратом сравнения 17412 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали эторикоксиб (в дозах 60 мг или 90 мг) в среднем в течение около 18 месяцев. Данные о безопасности и более подробную информацию об этой программе представлены в разделе «Фармакологические свойства».

В процессе клинических исследований с участием пациентов с острой послеоперационной болью после стоматологических, абдоминально-гинекологических хирургических вмешательств, включая 1222 пациента, применявших эторикоксиб (в дозах 90 мг или 120 мг), профиль нежелательных явлений был в целом таким же, как в исследованиях при участии пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось с большей частотой при применении препарата, чем плацебо, в процессе клинических исследований с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилитом, применявших эторикоксиб в дозе 30 мг, 60 мг или 90 мг в течение 12 недель (исследование по программе MEDAL, краткосрочные исследования острой боли и постмаркетинговый опыт).

Таблица 2

* Категория частоты определяется для каждого срока побочного явления по частоте в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

‡ Побочная реакция идентифицирована в процессе постмаркетингового наблюдения. Частота определялась по максимальной частоте в клинических исследованиях (данные собраны по утвержденным показаниям и дозам).

† Категория частоты «редко» определялась в соответствии с Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2-й просмотр, сентябрь 2009) на основании рассчитанного верхнего предела 95 % ДИ для 0 явлений с учетом количества участников, принимавших лекарственное средство Этора, в анализе данных III фазы, объединенных по дозе и показаниям (n=15470).

ß Гиперчувствительность включает понятия: аллергия, медикаментозная аллергия, медикаментозная гиперчувствительность, гиперчувствительность, гиперчувствительность неуточненная, реакция гиперчувствительности и неуточненная аллергия.

§ По результатам анализа длительных, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата сравнения клинических исследований, селективные ингибиторы ЦОГ-2 были связаны с увеличением риска возникновения серьезных артериальных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. Основываясь на имеющихся данных, маловероятно, что увеличение абсолютного риска возникновения таких явлений превысит 1% в год (нечасто).

При применении НПВП сообщалось о следующих серьезных побочных реакциях: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром, поэтому нельзя исключать их возникновение при применении эторикоксиба.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и дальше контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

4 года.

Не требует специальных температурных условий. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

По рецепту.

РОНТИС ХЕЛЛАС МЕДИКАЛ ЭНД ФАРМАСЬЮТИКАЛС ПРОДАКТС С.А.

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS S.A.