Ковифлу (Coviflu) (443923) - инструкция по применению ATC-классификация

Вспомогательные вещества: L-гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, кремния диоксид, повидон, натрия стеарилфумарат.
Состав пленочной оболочки опадри желтый 03A520072, гипромеллоза HPMC 2910 (E 464), тальк, титана диоксид (E171), оксид железа желтый (Е172).

Фавипиравир - 200 мг

фармакодинамика. Противовирусная активность in vitro. Фавипиравир продемонстрировал противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов вируса гриппа типа А и типа В с ЕС50 0,014–0,55 мкг/мл.
ЕС50 против сезонных вирусов гриппа типа А и типа В, включая штаммы, устойчивые к адамантану (амантадин и римантадин), осельтамивиру или занамивиру, составлял 0,03–0,94 мкг/мл и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно.
ЕС50 против вирусов гриппа типа А и типа В, устойчивых к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, составлял 0,09–0,47 мкг/мл, и перекрестной устойчивости не наблюдалось.
ЕС50 против вирусов гриппа типа А (включая штаммы, устойчивые к адамантану, осельтамивиру или занамивиру), таких как свиной тип А и птичий тип А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе H5N1 и H7N9), составлял 0,06–3,53 мкг/мл.
Механизм действия. Считается, что фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфатной формы (фавипиравир РТФ). Фавипиравир РТФ селективно угнетает РНК-полимеразу, которая участвует в репликации вируса гриппа. Фавипиравир РТФ проявляет различную активность в отношении ДНК-полимеразы человека α, β и γ: фавипиравир РТФ (1000 мкмоль/л) не проявлял ингибирующего влияния на α-полимеразу; на 9,1–13,5% ингибировал β-полимеразу и на 11,7–41,2% — γ-полимеразу. Ингибирующая концентрация (IC50) фавипиравира РТФ на РНК-полимеразу II человека составляла 905 мкмоль/л.
Резистентность. Не наблюдалось изменений чувствительности вируса гриппа типа А к фавипиравиру и не было выявлено резистентных вирусов. В клинических исследованиях, включая международное исследование III фазы, информации о появлении резистентности к фавипиравиру вирусов гриппа не получено.
Фармакокинетика. Абсорбция. Концентрация в крови. В приведенной ниже таблице представлены фармакокинетические параметры фавипиравира, который применяли перорально 8 здоровых взрослых в дозе 1600 мг дважды в сутки в первый день, затем по 600 мг дважды в сутки в течение 4 дней (1600 мг/600 мг два раза в сутки) с последующим однократным применением дозы 600 мг один раз в сутки.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры фавипиравира

Изменения средней концентрации фавипиравира в плазме крови (среднее ± стандартное отклонение)

После многократного перорального применения фавипиравира в течение 7 дней у здоровых добровольцев, у которых установлена незначительная активность альдегидоксидазы, расчетное значение AUC в неизмененном виде составило 1452,73 мкг·ч/мл в 1-й день и 1324,09 мкг·ч/мл —на 7-й день.
Распределение. Когда 20 здоровых взрослых мужчин применяли перорально фавипиравир в дозах 1200 мг 2 раза в сутки в течение первого дня, а затем 800 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, среднее геометрическое концентрации в сперме составляло 18,341 мкг/мл на 3-й день применения препарата и 0,053 мкг/мл — на 2-й день после отмены препарата. Через 7 дней после прекращения приема препарата его уровни в сперме были ниже предела количественного определения (0,02 мкг/мл) у всех участников исследования. Среднее соотношение концентрации препарата в сперме и его концентрации в плазме крови составляло 0,53 на 3-й день применения препарата и 0,45 — на 2-й день после его отмены. Коэффициент связывания с белками в сыворотке крови составил 53,4–54,4% (in vitro, центрифужная ультрафильтрация) при концентрации лекарственного средства в крови 0,3–30 мкг/мл.
Метаболизм. Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): он метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В исследованиях с использованием микросом печени человека образование гидроксилата составляло от 3,98 до 47,6 пмоль/мг белка/мин, при этом в связи с межиндивидуальной вариабельностью значения активности альдегидоксидазы отличались максимум в 12 раз. Конъюгат глюкуроната выявляли в плазме крови и моче человека как метаболит, отличный от гидроксилированной формы.
Выведение. Фавипиравир выводится преимущественно в гидроксилированной форме с мочой, а также небольшое количество препарата выводится в неизмененном виде. В 7-дневном исследовании с многократным пероральным применением у 6 здоровых взрослых лиц совокупный коэффициент выведения с мочой препарата в неизмененной и гидроксилированной форме составил 0,8 и 53,1% соответственно в течение 48 ч после приема последней дозы.
Во время фармакокинетического исследования, проведенного за пределами Японии, сообщалось о повышении уровня фавипиравира в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени.

для лечения новых или повторных пандемических инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых лечение другими противовирусными средствами было неэффективным или недостаточно эффективным.

применение препарата следует начать немедленно после появления гриппоподобных симптомов.
Общий период лечения должен составлять 5 дней. Обычная доза фавипиравира для взрослых составляет 1600 мг (8 таблеток) перорально дважды в сутки в 1-й день лечения, после чего применяют по 600 мг (3 таблетки) перорально дважды в сутки в течение 4 дней.
Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Поскольку у лиц пожилого возраста физиологические функции часто бывают сниженными, применять у них Ковифлу следует с осторожностью, контролируя общее состояние пациента.
Пациенты детского возраста (<18 лет). Препарат не предназначен для применения у детей.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлда — Пью, по 6 человек для каждого класса) при применении Ковифлу перорально в дозах 1200 мг 2 раза в сутки в течение 1-го дня, а затем 800 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значение C_max и AUC на 5-й день были соответственно примерно в 1,6 раза и 1,7 раза выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени и в 1,4 раза и 1,8 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда — Пью, 4 человека) при применении фавипиравира внутрь в дозе 800 мг дважды в сутки в течение 1-го дня, а затем 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней по сравнению с здоровыми взрослыми добровольцами значения C_max и AUC на 3-й день были соответственно примерно в 2,1 и 6,3 раза выше.
Ситуации, когда применение препарата требует осторожности. Лекарственное средство следует с осторожностью применять у пациентов с активной подагрой или подагрой в анамнезе, а также у больных с гиперурикемией (у таких пациентов может повыситься уровень мочевой кислоты в крови, а следовательно, симптомы могут усилиться).
Дети. Препарат не предназначен для применения у детей.

беременность или подозрение на беременность: в исследованиях на животных наблюдались смерть эмбриона на ранних сроках и тератогенные эффекты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Реакции повышенной чувствительности к любому компоненту препарата в анамнезе.

побочные реакции у лиц, принимавших участие в исследовании применения препарата для лечения гриппа. В клинических исследованиях, проведенных в Японии, и в международном исследовании III фазы (исследования, проводившиеся с уровнями доз ниже утвержденной дозы) побочные реакции наблюдались у 100 из 501 участника (19,96%), у которых оценивали безопасность применения препарата (включая отклонения от нормы результатов лабораторных анализов).
Наиболее распространенные побочные реакции включали повышение уровня мочевой кислоты в крови у 24 человек (4,79%), диарею — у 24 человек (4,79%), уменьшение количества нейтрофилов — у 9 человек (1,80%), повышение уровня АсАТ (глутамат-оксалоацетаттрансаминазы) — у 9 человек (1,80%), повышение уровня АлАТ (глутамат-пируваттрансаминазы) —у 8 человек (1,60%).
Клинически значимые побочные реакции (на аналогичные лекарственные средства). Сообщалось о нижеприведенных клинически значимых побочных реакциях при применении других лекарственных средств, предназначенных для терапии при гриппе. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и в случае выявления каких-либо нарушений терапию следует прекратить и принять соответствующие меры.
– Шок, анафилаксия.
– Пневмония.
– Фульминантный гепатит, дисфункция печени, желтуха.
– Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.
– Острое поражение почек.
– Уменьшение количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.
– Неврологические и психиатрические симптомы (нарушение сознания, делирий, галлюцинации, бред, судороги и т.д.).
– Хотя причинно-следственная связь не установлена, сообщалось о психоневрологических симптомах, таких как аномальное поведение, после применения препаратов против вируса гриппа, включая лекарственное средство Ковифлу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
– Геморрагический колит.
Другие побочные реакции. Если возникают побочные реакции, перечисленные ниже, следует провести симптоматическое лечение.
Таблица 2

предостережение
1. Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи смерти эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять Ковифлу у женщин с установленной или подозреваемой беременностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
2. При применении лекарственного средства у женщин репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть получен отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно объяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции женщине и ее партнеру во время лечения и в течение 7 дней после окончания его применения (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если во время лечения возникает подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
3. Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата у пациентов мужского пола следует подробно объяснить им, какими рисками сопровождается лечение этим препаратом, и настоятельно рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после его окончания (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными (см. Применение в период беременности или кормления грудью и Фармакокинетика).
4. Перед началом лечения следует детально объяснить информацию об эффективности препарата и риски (включая риск влияния на плод).
5. Перед началом лечения следует тщательно взвесить целесообразность его применения.
Меры предосторожности
1. Ковифлу — это препарат, применение которого следует рассматривать только в случае вспышки новых или возникших повторно инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых другие противовирусные лекарственные средства являются неэффективными или недостаточно эффективными. При проведении терапии препаратом следует ознакомиться с самой свежей информацией и назначать препарат только соответствующим пациентам.
2. Фавипиравир не является эффективным против бактериальных инфекций.
3. Фавипиравир не предназначен для применения у детей (см. Дети).
4. Независимо от способа введения или типа противогриппозных вирусных средств у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гриппа, были зарегистрированы случаи аномального поведения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Во избежание несчастных случаев, таких как падение из-за необычного поведения, в качестве превентивной меры пациентов или их опекунов нужно проинструктировать о том, что:

• может возникнуть аномальное поведение,
• если пациенты проходят лечение дома, опекуны или другие лица должны принимать превентивные меры для предотвращения несчастных случаев, таких как падение, в течение как минимум 2 дней после начала лихорадки.

Тяжелые формы аномального поведения, которые приводили к несчастным случаям при падении, чаще наблюдались у мальчиков школьного возраста и несовершеннолетних. Известно, что такие симптомы с большей вероятностью выявляли в течение 2 дней после начала лихорадки.
Следует тщательно наблюдать за пациентами, и, если отмечаются какие-либо отклонения, лечение следует прекратить и принять соответствующие меры.
5. Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может осложниться бактериальными инфекциями или сопровождаться симптомами, которые легко спутать с гриппоподобными. В случае бактериальной инфекции или подозрения на бактериальную инфекцию следует принять соответствующие меры, такие как применение антибактериальных препаратов.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Противопоказано применять препарат Ковифлу у женщин с известной или подозреваемой беременностью. В исследованиях на животных с уровнями экспозиции, аналогичными или ниже клинической экспозиции, наблюдались смерть эмбриона на ранних сроках (у крыс) и тератогенные эффекты (у обезьян, мышей, крыс и кроликов).
Кормление грудью. При применении лекарственного средства Ковифлу у женщин, кормящих грудью, следует прекратить грудное вскармливание. В ходе исследований было установлено, что основной метаболит фавипиравира — гидроксилированных форма — проникает в грудное молоко.
Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи смерти эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять фавипиравир у женщин с установленной или подозреваемой беременностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
При применении фавипиравира у женщин репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть получен отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно объяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции женщине и ее партнеру во время лечения и в течение 7 дней после окончания его применения. Если во время лечения возникает подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата у пациентов мужского пола следует подробно объяснить им, какими рисками сопровождается лечение этим препаратом, и настоятельно рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после окончания его применения (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными (см. Фармакокинетика).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Отсутствуют данные о влиянии фавипиравира на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

лекарственное средство Ковифлу не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): он метаболизируется преимущественно альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой. Этот препарат ингибирует альдегидоксидазу и CYP 2C8, но не индуцирует изоферменты системы CYP (см. Фармакокинетика).
Меры предосторожности при одновременном применении с другими лекарственными средствами
Таблица 3
Лекарственные средства, одновременно с которыми фавипиравир следует применять с осторожностью

In vitro фавипиравир необратимо ингибировал альдегидоксидазу в зависимости от дозы и времени и ингибировал CYP 2C8 в зависимости от дозы. Не наблюдалось ингибирующей активности в отношении ксантиноксидазы и слабой ингибирующей активности в отношении CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Гидроксилированный метаболит проявлял слабое ингибирующее действие в отношении CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.
Индуктивного влияния фавипиравира на CYP не наблюдалось.
Таблица 4
Влияние сопутствующих лекарственных средств на фармакокинетику фавипиравира

Таблица 5
Влияние фавипиравира на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств

данные о передозировке фавипиравира отсутствуют.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.