Роксипер (Roxiper) (431178) - инструкция по применению ATC-классификация

действующие вещества: розувастатин (в виде кальция розувастатина), периндоприла терт-бутиламин и индапамид;

1 таблетка содержит 10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 4 мг периндоприла терт-бутиламина и 1,25 мг индапамида или 20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 4 мг периндоприла терт-бутиламина и 1,25 мг индапамида, или 10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 8 мг периндоприла терт-бутиламина и 2,5 мг индапамида, или 20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 8 мг периндоприла терт-бутиламина и 2,5 мг индапамида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112 и тип 200, низкой влажности), кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)*, железа оксид желтый (Е 172)*.

* Не содержится в таблетках по 10 мг/8 мг/2,5 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг/4 мг/1,25 мг

красновато-коричневые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR1 с одной стороны;

20 мг/4 мг/1,25 мг

почти розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR2 с одной стороны;

10 мг/8 мг/2,5 мг

светло-розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR3 с одной стороны;

20 мг/8 мг/2,5 мг

бледно-розовато-коричневые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR4 с одной стороны.

Гиполипидемические комбинированные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Код ATС C10BX13.

Роксипер является комбинацией терт-бутиламиновой соли периндоприла — ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), индапамида — хлорсульфонового диуретика и розувастатина — селективного и конкурирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Фармакологические свойства обусловлены свойствами каждого из компонентов, применяемых отдельно, в дополнение к тем, которые связаны с аддитивным синергическим действием комбинации периндоприла и индапамида.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Периндоприл

Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II — вазоконстриктивное вещество, а также приводит к распаду вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида.

Ингибирование периндоприлом АПФ приводит к:

• снижение секреции альдостерона;
• повышение активности ренина в плазме крови, поскольку альдостерон больше не приводит к отрицательной обратной реакции;
• снижение общей периферической резистентности с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках, без сопутствующей солевой и водной задержки или рефлекторной тахикардии при хроническом лечении.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие также у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Периндоприл действует через активный метаболит, периндоприлат. Остальные метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца:

• венодилататорным действием, вероятно, за счет изменений метаболизма простагландинов: уменьшение преднагрузки;
• снижая общее периферическое сосудистое сопротивление: снижение постнагрузки.

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали:

• снижение давления наполнения левого и правого желудочков;
• снижение общего периферического сосудистого сопротивления;
• рост сердечного выброса и улучшение сердечного индекса;
• увеличение регионарного кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индапамид

Индапамид является сульфонамидным производным веществом с индоловым кольцом, родственный фармакологически с тиазидными диуретиками. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов в мочу и в меньшей степени экскрецию калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Розувастатин

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для снижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Связанные с периндоприлом/индапамидом

Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, которые находятся как в положении лежа, так и стоя.

Этот антигипертензивный эффект длится 24 часа. Снижение АД достигается менее чем за месяц без тахифилаксии. Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает синергическое антигипертензивное действие, являющееся результатом эффектов отдельных составляющих лекарственного средства.

В ходе мультицентрового, рандомизированного, двойно слепого открытого контролируемого исследования, PICXEL оценили действие комбинации периндоприла/индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с монотерапией эналаприлом с помощью ЭКГ.

Во время исследования проводили лечение комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг или эналаприл 10 мг 1 раз в сутки пациентов с гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с определенным индексом массы левого желудочка (ИМЛЖ) > 120 г/м2 у мужчин и >100 г/м2 у женщин) в течение 1 года. Дозу комбинации периндоприл/индапамид 8 мг/2,5 мг или эналаприл 40 мг в 1 раз в сутки корректировали в соответствии с АД. 34% пациентов лечили комбинацией периндоприл/индапамида 2 мг/0,625 мг по сравнению с 20% пациентов, принимавших 10 мг эналаприла.

В конце лечения ИМЛЖ больше снизился в группе приема периндоприла/индапамида (-10,1 г/м²) — по сравнению с группой эналаприла (-1,1 г/м²) во всех рандомизированных подгруппах пациентов. Разница ИМЛЖ в группах составляла — 8,3 (доверительный интервал (ДИ) 95% (-11,5,-5,0), p<0,0001).

Наилучшее влияние на ИМЛЖ было достигнуто при применении комбинации периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг.

Показано, что комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов с артериальной гипертензией: -5,8 мм рт. ст. (95% ДИ (-7,9, -3,7), p<0,0001) для систолического артериального давления и -2,3 мм рт. ст. (95% ДИ (-3,6,-0,9), p = 0,0004) для диастолического артериального давления.

Связанные с периндоприлом

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема однократной дозы и сохраняется больше суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательной блокировки ингибитора АПФ (около 80%) через 24 ч после применения.

У пациентов, реагировавших на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность больших артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. В случае добавления, при необходимости, тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск гипокалиемии, что может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Данные клинических исследований при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy) in Dia.

ONTARGET — исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом ІІ типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование с участием пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и диабетической нефропатией.

Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на пациентов с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы и на летальность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек) — исследование преимуществ лечения при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом II типа и/или хрони сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи возникновения инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьезных осложнениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушения функции почек) были наиболее часто в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Связанные с индапамидом

Антигипертензивное действие индапамида в качестве монотерапии длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудам.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, в то время как количество нежелательных эффектов увеличивается. Если лечение недостаточно эффективно, не рекомендуется повышать дозу.

Кроме того, как показано в ходе исследований разной продолжительности с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид:

• не влияет на метаболизм липидов: триглицеридов, ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);
• не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Связанные с розувастатином

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина (ОХС) и триглицеридов и увеличивает концентрации ХС ЛПВП. Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС ЛПНвП), ХС ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I. Розувастатин также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, OХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНВП/ХС ЛПВП, а также аполипопротеина В/аполипопротеина А- I.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала лечения, а 90% максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и поддерживается в течение лечения.

Розувастатин эффективен для взрослых с гиперхолестеролемией, гипертриглицеридемией или без, независимо от расы, пола или возраста и для отдельных групп пациентов, например с сахарным диабетом или с семейной гиперхолестеролемией.

Объединенные данные ІІІ фазы показали эффективность розувастатина при лечении большинства пациентов с гиперхолестеролемией типа ІІа и IIb (средний исходный уровень ХС ЛПНП свыше 4,8 ммоль/л) согласно целевым показателям признанным Европейским обществом по атеросклерозу (EAS; 1998): свыше 80% пациентов, лечившихся дозой 10 мг, достигли целевых уровней ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л).

В большом исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией розувастатин назначали в дозах 20 — 80 мг при интенсивном титровании. Все дозы оказывали полезное влияние на параметры липидов и лечение. После титрования ежедневной дозы 40 мг (12 нед лечения) ХС ЛПНП был снижен на 53%. 33% пациентов достигли целевых показателей EAS для уровней ХС ЛПНП.

В открытом исследовании с участием 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеролемией оценивали влияние розувастатина в дозе 20–40 мг при интенсивном титровании. В общей группе среднее снижение ХС ЛПНП достигало 22%.

В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов розувастатин оказывал аддитивное влияние на снижение триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышении уровней ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45 — 70 лет с низким риском развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) (определенным как риск по фремингемской шкале < 10% после 10 лет) и и средним уровнем ХС ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом [обнаруженным по толщине комплекса интима-медиа (КИМ)] принимали 40 мг розувастатина 1 раз в сутки в течение 2 лет. Розувастатин значительно снизил уровень прогрессирования максимальной толщины КИМ для 12 участков каротидных артерий по сравнению с плацебо на -0,0145 мм/год [95% доверительного интервала -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение исходного уровня достигало -0,0014 мм/год [-0,12%/год (незначительный)] для розувастатина, по сравнению с прогрессией +0,0131 мм/год [1,12% /год (p < 0,0001 )] для плацебо. Не была установлена прямая корреляция между толщиной КИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий. Популяция в исследовании METEOR имела низкий риск развития ССЗ и не представляла целевую популяцию для розувастатина 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать пациентам с тяжелой гиперхолестеролемией и высоким сердечно-сосудистым риском (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании JUPITER оценивали влияние розувастатина на возникновение больших атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений у 17802 мужчин (50 лет) и женщин (60 лет).

Участники исследования были рандомизированы (рандомно поделены) на прием плацебо (n=8901) или розувастатина 20 мг/сут (n=8901) в течение 2 лет в среднем.

Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45% (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В следующем анализе подгруппы пациентов с высоким риском по фремингемской шкале > 20% (1558 участников) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо было выявлено значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт или инфаркт миокарда (р=0,028). Абсолютное снижение риска частоты осложнений составляло 8,8 на 1000 пациенто-лет. В данной группе с высоким риском (p=0,193) общая смертность не изменилась. В следующем анализе подгруппы пациентов (n=9302) с высоким риском по SCORE ≥5% (с экстраполяцией для включения лиц старше 65 лет) происходило значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт и инфаркт миокарда (p = 0,0003) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня осложнений составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая летальность была неизменной в этой группе с высоким риском (p=0,076).

В исследовании JUPITER количество лиц, прекративших прием исследуемого препарата из-за побочных реакций было 6,6% среди принимавших розувастатин и 6,2% среди тех, кто принимал плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% розувастатина, 0,2% плацебо), боль в животе (0,03% розувастатина, 0,02% плацебо) и сыпь (0,02% розувастатина, 0,03% плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями, отмечавшимися чаще или так же, как и плацебо, были: инфекция мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% в группе плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% в группе плацебо, боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% в группе плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% в группе плацебо).

Фармакокинетика.

Периндоприл

Абсорбция и биодоступность

После перорального применения абсорбция периндоприла происходит быстро, а концентрация пиков достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Распределение

Объем распределения свободного периндоприла составляет около 0,2 л/кг. Связывание белков периндоприла с белками плазмы крови составляет 20%, особенно с АПФ, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл является пролекарством. 27% от общего количества всосавшегося периндоприла превращается в активный метаболит периндоприлат. Кроме того, образуется еще пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3–4 часов.

Поскольку наличие пищи в желудке приводит к снижению превращения периндоприла в периндоприлат и, следовательно, уменьшению биодоступности, периндоприл следует применять перорально утром перед приемом пищи.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 часов, обусловливая стабильное состояние в течение 4 дней.

Линейность/нелинейность

Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью снижается выведение периндоприлата.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (клиренса креатинина).

Периндоприлат выводится из кровообращения путем диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Цирроз

При циррозе печени изменяется кинетика периндоприла, при этом печеночный клиренс начальной молекулы уменьшается наполовину, однако количество образовавшегося периндоприлата не меняется, поэтому при этом заболевании дозу лекарственного средства можно не изменять (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индапамид

Абсорбция

Индапамид быстро высвобождается и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте.

Максимальная концентрация индапамида в плазме крови достигается через 1 час после приема препарата.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%.

Выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет 14 — 24 часов (в среднем 18 часов). Регулярный прием препарата не приводит к накоплению индапамида. 70% индапамида выводится в большинстве своем почками и 22% выводится вместе с калом в виде неактивных метаболитов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические параметры препарата неизменны у пациентов с нарушением функции почек.

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин проходит ограниченный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, не имеющему клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, 2С19, 3А4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90% ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращении.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозе. Геометрический средний плазменный клиренс составляет около 50 литров в час (коэффициент вариации 21,7%). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер важен для выведения розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет никакого изменения по фармакокинетическим параметрам после многократного ежедневного применения.

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатина у взрослых значительно не влияли возраст и пол. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией подобна или ниже фармакокинетики взрослых добровольцев (см. раздел «Дети» ниже).

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза AUC и Сmax розувастатина у пациентов — представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

При исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев — в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, были примерно на 50% больше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В ходе исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени не было выявлено ни одного доказательства повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью. Однако повышенная, минимум, в 2 раза системная экспозиция наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда-Пью.

Генетические полиморфизмы

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, включает транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическими полиморфизмами SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связаны с высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Эти отдельные генотипы не установлены в клинической практике, но для пациентов с такими типами полиморфизмов рекомендуется более низкая ежедневная доза розувастатина.

Фармакокинетические параметры для детей в возрасте 10 — 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией полностью не охарактеризованы. В небольшом фармакокинетическом исследовании 18 детей показано, что влияние розувастатина (в таблетках) на детей сравнимо с влиянием на взрослых. Не ожидается значительное отклонение от пропорциональности дозы.

Роксипер не следует применять детям и подросткам, поскольку эффективность и переносимость лекарства для детей и подростков не установлены.

Повышение КК > 10×ВМН и мышечные симптомы после физических упражнений или чрезмерной физической активности в течение 52-недельного клинического исследования наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина для детей, подростков и взрослых подобен.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет вести непрерывное наблюдение баланса «польза/риск» лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны подавать информацию о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Роксипер показан для заместительной терапии при выраженной гипертензии и наличия одного из следующих факторов: первичной гиперхолестеролемии (тип IIb) или смешанной дислипидемии (тип IIb) или гетерозиготной семейной гиперхолестеролемии, — у взрослых состояние которых адекватно контролируется розувастатином, периндоприлом и индапамидом, при одновременном применении в тех же дозах, что и в комбинации.

Связанные с розувастатином:

• повышенная чувствительность к розувастатину;
• заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, устойчивое повышение уровня трансаминаз в плазме крови и повышение уровня любой трансаминазы в плазме более чем в 3 раза сверх верхней границы нормы;
• миопатия;
• сопутствующий прием циклоспорина;
• беременность и период кормления грудью. Также противопоказаны женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.

Связанные с периндоприлом:

• гиперчувствительность к периндоприлу или любому другому ингибитору АПФ;
• наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предварительным лечением ингибиторами АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• II или III триместр беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• одновременное назначение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»);
• сопутствующее применение с сакубитрилом/валсартаном. Терапию следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с индапамидом:

• гиперчувствительность к индапамиду или любому другому сульфонамиду;
• печеночная энцефалопатия;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• гипокалиемия;
• применение в комбинации с неантиаритмическими препаратами, вызывающими тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Противопоказания к применению лекарственного средства

Все противопоказания, связанные с каждым компонентом, и повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Из-за недостаточности соответствующих терапевтических данных Роксипер не следует применять:

• пациентам на диализе.
• пациентам с невылеченной сердечной недостаточностью.

Связанные с периндоприлом и индапамидом

Сопутствующее применение не рекомендовано

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в плазме крови и появлялись признаки токсичности. Сопутствующее применение тиазидных диуретиков дополнительно повышает риск токсичности лития при применении ингибиторов АПФ. Применение в комбинации с индапамидом и литием не рекомендуется, но если комбинированная терапия необходима, следует проводить тщательный контроль уровня лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Баклофен

Усиление антигипертензивного действия. Необходимо проводить мониторинг артериального давления и функции почек, в случае необходимости следует скорректировать дозу.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (в том числе ацетилсалициловая кислота в высоких дозах)

Прием НПВП (в том числе ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов циклооксигеназы-2 и неселективных НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВП и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в плазме крови, что может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно это касается пациентов пожилого возраста. Пациентов следует обеспечить надлежащим количеством жидкости и следует рассмотреть вопросы мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии, а также периодического контроля в дальнейшем.

Сопутствующее применение, требующее наблюдения

Имипраминподобные антидепрессанты (трициклические препараты), нейролептики: усиление гипотензивного действия и увеличение риска развития ортостатической гипотензии (дополнительный эффект).

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение гипотензивного действия (задержка соли и воды под влиянием кортикостероидов).

Другие антигипертензивные средства: применение других антигипертензивных препаратов с комбинацией периндоприл/индапамид может привести к дополнительному эффекту снижения артериального давления.

Связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) , что влияет на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, по сравнению с применением одного препарата. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен: у пациентов с сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопроточные мембраны для диализа или гемофильтрации (например, полиакриловые мембраны) и для афереза липопротеинов низкой плотности с декстрансульфатом — повышается риск возникновения тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или другого класса антигипертензивных препаратов.

Сакубитрил/валсартан

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана повышает риск развития ангионевротического отека. Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сопутствующее применение не рекомендовано

Алискирен: у других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина

Опубликованы данные о том, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе острая почечная недостаточность) по сравнению с такими при монотерапии препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (т.е. комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин

Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдем).

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, отдельно или в комбинации), добавки калия или заменители солей, содержащих калий

Хотя калий обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих периндоприл, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), содержащие добавки калия или заменители соли могут привести к значительному увеличению уровня калия в плазме крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении периндоприла с другими агентами, повышающими содержание калия в плазме крови, например с триметопримом и ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому одновременное применение периндоприла с указанными препаратами не рекомендуется. Но, если одновременное назначение вышеупомянутых веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно применяющих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск возникновения гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Противодиабетические препараты (инсулин, гипогликемические сульфонамиды с каптоприлом и эналаприлом)

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может повышать эффект снижения уровня глюкозы в крови с риском гипогликемии. Это явление оказалось более вероятным в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно увеличивать.

При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог привести к недостаточности воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть восстановлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

При сопутствующем применении эплеренона или спиронолактона в дозах 12,5 — 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракции ранее принимавшие ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск возникновения гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушении функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатинемии еженедельно во время первого месяца лечения и в дальнейшем.

Рацекадотрил

Известно, что ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут вызвать развитие ангионевротического отека. Этот риск возрастает при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, применяемым для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, одновременно применяющих ингибиторы mTOR, повышается риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее осторожности

Антигипертензивные средства и вазодилататоры

Сопутствующее применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Сопутствующее применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатические или иммуноугнетающие препараты, кортикостероиды (систематическое применение) или прокаинамид

Сопутствующее применение этих препаратов с ингибиторами АПФ увеличивает риск лейкопении.

Анестетические препараты

Ингибиторы АПФ могут повышать гипотензивные эффекты некоторых анестетических препаратов.

Препараты золота

Сообщалось о редких нитроидных реакциях (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) у пациентов во время терапии с введением препаратов золота (натрия ауротималат) и одновременной терапии с ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин)

У пациентов с комбинацией глиптина и ингибитора АПФ повышается риск возникновения ангионевротического отека вследствие того, что глиптин снижает активность дипептилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Циклоспорин

Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется контролировать уровень калия в плазме крови.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в плазме крови.

Связанные с индапамидом

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Препараты, вызывающие желудочковую тахикардию типа «пируэт»: из-за риска гипокалиемии индапамид следует применять с осторожностью при сопутствующем приеме лекарственных средств, вызывающих желудочковую тахикардию типа «пируэт», таких как: антиаритмические средства класса Ia (хинидин, гидрохинин, дизопирамид); антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилиум); некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид); другие вещества, такие как бепридил, цисаприд, дифеманил, внутривенный эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, внутривенный винкамин, метадон, астемизол, терфенадин. Нужно предотвращать низкий уровень калия и, в случае необходимости, корректировать его; проводить контроль QT-интервала.

Препараты, снижающие уровень калия, амфотерицин B (внутривенное введение), системные глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системное введение), тетракозактид, стимулирующие слабительные: повышается риск гипокалиемии (аддитивное действие). Следует проверять уровень калия в плазме крови и, в случае необходимости, корректировать его; особенная осторожность требуется при применении гликозидов дигиталиса. Не следует применять слабительные препараты, стимулирующие перистальтику.

Сердечные гликозиды: существует риск усиления токсического действия сердечных гликозидов. Необходимо проводить мониторинг калия в плазме крови и ЭКГ-контроль.

Сопутствующее применение, требующее наблюдения

Метформин: при функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых, увеличивается риск возникновения молочнокислого ацидоза вследствие применения метформина. Не следует применять метформин при уровне креатинина в плазме крови выше 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства: при дегидратации, связанной с применением диуретиков при применении йодоконтрастных средств, особенно в высоких дозах, увеличивается риск развития острой почечной недостаточности. Необходимо восстановить водный баланс до назначения йодоконтрастных средств.

Соли кальция: риск гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Циклоспорин: риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без каких-либо изменений уровней циклоспорина в кровообращении, даже при отсутствии уменьшения объема жидкости/соли.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное введение)

Снижение антигипертензивного эффекта (удержание соли и воды связанное с кортикостероидами).

Связанные с розувастатином

Воздействие на розувастатин препаратов, принимаемых одновременно

Транспортные ингибиторы белка

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт и эфлюксного переносчика BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Циклоспорин

При сопутствующем применении розувастатина с циклоспорином AUC розувастатина в среднем в 7 раз превышают показатели у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина исходя из ожидаемого роста его экспозиции (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно друг от друга. Дозы 30 и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). В таком случае следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Однако побочные реакции из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом нельзя исключать (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное введение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Если необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина следует корректировать. При ожидаемом росте воздействия (AUC) приблизительно в 2 раза прием розувастатина следует начать с дозы 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая концентрация розувастатина не превышала концентрацию при суточной дозе 40 мг розувастатина, которая наблюдается при отсутствии взаимодействия с другими лекарственными средствами. Например, доза 20 мг розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение экспозиции в 1,9 раза) или доза 10 мг розувастатина вместе с комбинацией атазанавира/ритонавира (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде% изменения, представляют собой разницу% в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение отмечено значком ↑, отсутствие изменений значком ↔, уменьшение — ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на лекарственные средства, принимаемые одновременно

Антагонисты витамина K

В начале терапии или во время титрования дозы розувастатина у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например варфарин или другой антикоагулянт кумарина), может возрасти международное нормализованное отношение (МНО). После отмены розувастатина или уменьшения его дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозамещающая терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в клинических исследованиях, и она хорошо переносилась.

Дигоксин

Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолезе (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Литий

Совместное применение лития и комбинации периндоприла и индапамида обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза/тромбоцитопении/анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной почечной функцией и при отсутствии других факторов риска при приеме ингибиторов АПФ нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развивались серьезные инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не подвергались интенсивной антибиотикотерапии. В случае применения периндоприла рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо извещать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадке).

Реноваскулярная гипертензия

В случае назначения ингибиторов АПФ пациентам с двусторонним стенозом почек или стенозом артерии единственной функционирующей почки повышается риск возникновения гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Предрасполагающим фактором может быть лечение диуретиками. Потеря функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в плазме крови даже у пациентов со стенозом одной из почек.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, при применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла. Это может произойти во время лечения. В таких случаях применение периндоприла следует немедленно прекратить и начать тщательное наблюдение и лечение до полного исчезновения симптомов. В случае отека лица и губ состояние может улучшиться без лечения, но применение антигистаминных препаратов уменьшит выраженность симптомов.

Ангионевротический отек гортани может быть летальным. При отеке языка, голосовой щели или гортани возможно возникновение обструкции дыхательных путей, в этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать введение раствора эпинефрина 1:1000 подкожно (0,3–0,5 мл) и/или меры по освобождению дыхательных путей .

У представителей негроидной расы, применявших ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами других рас.

Самый высокий риск появления ангионевротического отека при применении ингибитора АПФ возможен у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, что не связано с терапией ингибиторами АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека кишечника у пациентов при лечении ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предварительного ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека кишечника был поставлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Возможность ангионевротического отека кишечника необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с другими ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрила), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином также повышает риск развития ангионевротического заболевания. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поэтому перед началом лечения ингибиторами НЭП (например рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином у пациентов, уже применяющих ингибитор АПФ, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации (например к осиному или пчелиному яду), наблюдались анафилактоидные реакции. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью аллергикам, лечащимся десенсибилизацией, и избегать применения пациентам, проходящим иммунотерапию ядом. Однако эти реакции можно предотвратить, временно прекратив применение ингибитора АПФ в течение не менее 24 часов перед лечением пациентов, требующих применения ингибиторов АПФ и десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с сульфатом декстрана, случаются анафилактоидные реакции, представляющие угрозу жизни. Такие реакции устранялись временной отменой приема ингибиторов АПФ перед каждым плазмаферезом.

Пациенты, которым проводится гемодиализ

Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, действующими путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять это лекарственное средство не рекомендуется.

Уровни калия

Главным риском лечения тиазидами и тиазидными диуретиками является снижение концентрации калия и гипокалиемия. У пациентов, плохо питающихся и/или принимающих сразу несколько препаратов, у пациентов пожилого возраста, у больных с циррозом печени и асцитом, у пациентов с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью следует предотвратить появление гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л). У таких пациентов гипокалиемия увеличивает кардиотоксичность сердечных гликозитов и риск появления аритмий.

Комбинация периндоприла и индапамида не предотвращает начало гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью. При терапии антигипертензивным препаратом в сочетании с диуретиком следует проводить регулярный контроль уровней калия в плазме крови.

Калийсберегающие препараты, содержащие калий пищевые добавки, или заменители соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или содержащими калий пищевыми добавками не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст более 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием, или других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в плазме крови (например гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), особенно антагонистов альдостерона или блокаторов ангиотензина. рецепторов, ацетилсалициловой кислоты в дозе 3 г/сут, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП, иммунодепрессантов, таких как циклоспорин или такролимус. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную, аритмию. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеперечисленных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, тщательно контролируя уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если во время лечения ингибиторами АПФ пациенты планируют беременность, их следует заменить альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения беременным. Если подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях реакции светочувствительности у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики. При возникновении таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. Если необходимо повторное применение диуретика, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение противопоказано. Роксипер не подходит пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Для таких пациентов рекомендуется титрование отдельных доз монокомпонентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для некоторых пациентов с гипертензией без видимых поражений почек, у которых анализы показывают функциональную почечную недостаточность, лечение следует прекратить. Восстанавливать лечение следует и начать с самой низкой дозы или только с одним компонентом.

Для таких пациентов обычное медицинское наблюдение будет включать частый контроль уровня калия и креатинина после 2 недель лечения, затем каждые 2 месяца в течение периода терапевтической стабильности. Сообщалось о почечной недостаточности, в основном у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с основной почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии.

Препарат обычно не рекомендуют в случае двустороннего стеноза почек или стеноза артерии единственной почки.

У пациентов, применявших высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, отмечали случаи протеинурии (определенной по «тесту полоски»), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не указывала на острое или прогрессирующее заболевание почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Функция почек и диуретики

Тиазидные и родственные диуретики более эффективны при нормальной функции почек или при незначительном ее нарушении (уровень креатинина в плазме крови взрослых

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови следует корректировать по отношению к возрасту, массе тела и полу, по формуле Кокрофта:

clcr = (140 — возраст) × масса тела/ 0,814 × уровень креатинина в плазме крови,

где: возраст выражен в годах, масса тела — в килограммах, уровень креатинина в плазме крови — в микромолях на литр. Эта формула подходит для мужчин пожилого возраста. Для женщин результат следует умножить на 0,85.

Гиповолемия, возникающая в начале лечения из-за потери воды и натрия вследствие применения диуретика, может вызвать снижение клубочковой фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек такая транзиторная функциональная почечная недостаточность исчезает без каких-либо последствий, но может усугубить состояние пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью.

Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов

Существует риск резкого снижения артериального давления у пациентов с дефицитом натрия (особенно у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо систематически проверять наличие симптомов дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при рвоте или диарее.

У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови.

При возникновении значительной артериальной гипотензии у пациента может потребоваться внутривенное введение изотонического солевого раствора. Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием для последующего приема лекарственного средства. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления можно начать с низшей дозы или одним компонентом препарата.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случае сердечной недостаточности, водного и электролитного дисбаланса)

Значительная стимуляция РААС, особенно во время значительного водного и электролитного дисбаланса (строгая диета с ограничением натрия или удлиненное лечение диуретиками), наблюдалась у пациентов, артериальное давление которых первоначально было низким, в случаях стеноза почечных артерий, при сердечной недостаточности с застойными явлениями или циррозом. отеком и асцитом.

Таким образом, блокирование этой системы ингибитором АПФ может вызвать, особенно в момент первого применения и в течение первых 2 недель лечения, неожиданное снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, демонстрируя функциональную почечную недостаточность. Иногда это может иметь вид острого приступа, хотя и редко, но с разным периодом приступа.

В таких случаях лечение периндоприлом следует начинать с низкой дозы и повышать ее постепенно.

Реноваскулярная гипертензия

Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть приемлемыми для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих хирургическую коррекцию, или если такая операция невозможна.

Прием периндоприла/индапамида пациентам со стенозом почечных артерий или с подозрением на него следует начать в медицинском учреждении.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью при лечении пациентов с обструкцией выводного тракта левого желудочка (например стеноз аорты или гипертрофическая кардиомиопатия).

Кашель

При применении ингибиторов АПФ иногда появляется сухой кашель — непродуктивный, стойкий. Он исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует рассматривать как часть дифференциального диагноза кашля. Если назначение ингибитора АПФ все еще считается необходимым, можно рассмотреть вопрос о продолжении лечения.

Интерстициальное заболевание легких

Известно об единичных случаях интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии (см. «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания легких применение статинов следует прекратить.

Печеночная недостаточность

Лечение ингибитором АПФ иногда сопровождалось появлением синдрома, начинавшегося как холестатическая желтуха, прогрессировавшая до спонтанного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм этого синдрома не выяснен. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ на фоне которых развивается желтуха или отмечается повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночная энцефалопатия

При ухудшении функции печени тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию. Применение диуретика следует прекратить после ее появления.

Уровни натрия

Концентрацию натрия в плазме крови следует определять перед началом лечения и через равные промежутки времени во время лечения. Все диуретики могут вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Поскольку уменьшение концентрации натрия в плазме крови сначала может быть бессимптомным, необходим регулярный контроль. У пациентов пожилого возраста и больных с циррозом печени определение концентрации натрия в плазме крови следует проводить чаще (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Гипонатриемия с гиповолемией может являться причиной дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря хлорид-ионов может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень этого эффекта незначительны.

Удлинение интервала QT

Пациенты с удлиненным интервалом QT также имеют определенный риск независимо от причины удлинения интервала (врожденное или ятрогенное). Гипокалиемия, равно как и брадикардия, действует как фактор, способствующий развитию опасных аритмий, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», иногда с летальным исходом.

Во всех случаях у таких больных следует чаще контролировать уровень калия в плазме крови. Первое измерение концентрации калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения.

При обнаружении низких уровней калия следует произвести корректировку дозировки.

Уровни кальция

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызвать незначительное транзиторное увеличение концентрации кальция в плазме крови. Устойчивая гиперкальциемия может быть обусловлена наличием гиперпаратиреоза. Поэтому лечение диуретиком следует прекратить до проверки паращитовидной железы.

Мочевая кислота

У пациентов с гиперурикемией могут наблюдаться приступы подагры.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения следует проверять функцию почек и уровень калия. Начальную дозу корректируют в соответствии с показателями артериального давления, особенно при дефиците воды и электролитов, во избежание гипотензии.

Пациенты с атеросклерозом

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, но особое внимание следует уделять пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью мозгового кровообращения, начиная лечение с низкой дозы.

Пациенты, больные сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия) лечение следует начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозой.

Пациентам, больным сахарным диабетом, принимающим пероральные противодиабетические средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровни гликемии во время первых месяцев лечения ингибитором АПФ.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в плазме крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать, когда целесообразно проводить формальный уход за сахарным диабетом. Однако этот риск преобладает уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении статинов, поэтому он не должен становиться основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов с риском сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6 — 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия) следует проверять как химические, так и биохимические показатели согласно национальным. наставлениями.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета достигала 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в группе плацебо, в целом у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6 — 6,9 ммоль/л.

Глюкоза в крови

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в плазме крови, в частности, при гипокалиемии.

Сердечная недостаточность/тяжелая сердечная недостаточность

Пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV) или пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровней калия) лечение следует начинать под контролем со сниженной начальной дозой. Пациентам с гипертензией и сердечной недостаточностью не следует прекращать лечение блокаторами β-адренорецепторов: ингибитор АПФ следует добавить к блокатору β-адренорецептора.

Этнические особенности

Так же, как и с другими ингибиторами АПФ, периндоприл вероятно менее эффективно снижает артериальное давление у темнокожих пациентов, по сравнению с другими, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение влияния розувастатина на пациентов-представителей народов Азии по сравнению с пациентами-представителями народов Кавказа (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Хирургия/анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызывать артериальную гипотензию в случае анестезии, особенно когда вводимый анестетик является препаратом с гипотензивным потенциалом.

Таким образом, рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, таким как периндоприл, было прекращено по возможности за день до хирургического вмешательства.

Спортсмены

Спортсменам следует учитывать, что это лекарственное средство содержит активное вещество индапамид, что может вызвать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты сульфаниламида или производные сульфаниламида могут вызывать идиосинкратическую реакцию, что приводит к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, кратковременной близорукости и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазных болей и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель от начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно быстрее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать в себя анамнез аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, редко — рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина во всех дозах, особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период встречались чаще при дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкиназы (КК)

Уровни КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения УК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни КК значительно повышены (> 5×ВПН [верхний предел нормы]), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень КК > 5×ВПН, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов следует сравнить риск и возможную пользу при применении лекарственного средства; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КК (>5×ВПН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КК. Следует прекратить лечение, если уровни КК значительно повышены (> 5×ВПН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5×ВПН). Если симптомы исчезают и уровень КК возвращается в норму, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время и после применения статинов, в частности розувастатина. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в плазме крови, которые не исчезают даже после прекращения приема статинов.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного воздействия на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Предрасполагающее влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»).

Розувастатин не следует применять для пациентов с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения).

Роксипер не следует применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает такие симптомы, как мышечная слабость, боль или дряблость.

Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение розувастатина и фузидовой кислоты возможно только под тщательным контролем.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Есть сообщения о том, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин сопутствуя различным ингибиторам протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина для пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применять перорально.

Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки, желательно с утра перед приемом пищи.

Комбинация фиксированных доз неприемлема для начальной терапии.

Перед переходом к применению лекарственного средства Роксипер, следует проводить контроль состояния пациентов, которые применяют одновременно те же стабильные дозы монокомпонентов. Дозу препарата Роксипер следует определять на основе доз отдельных компонентов для перехода на комбинацию.

Если изменение дозы необходимо для любого активного вещества фиксированной комбинации по какой-либо причине (например, диагностированное сопутствующее заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие препаратов), следует повторно применить отдельные компоненты для определения дозы.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста креатинин в плазме крови следует скорректировать соответственно возрасту, весу и полу. Пациентам пожилого возраста назначать терапию можно после проверки функции почек и артериального давления.

Нарушение функции почек

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение противопоказано. Роксипер не подходит пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Для этих пациентов рекомендуется титрование отдельных доз монокомпонентов (см. раздел «Особенности применения»).

Для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин не требуется коррекция дозы.

Обычный медицинский осмотр включает в себя тщательный контроль уровней креатинина и калия.

Нарушение функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности лечение противопоказано. Роксипер противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной форме (см. раздел «Противопоказания»).

Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью повышения экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить обследование функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Нет данных о пациентах с показателями выше 9 по классификации Чайлда-Пью.

Этнические особенности

Повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов-представителей народов Азии (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Генетические полиморфизмы

Известны определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызвать повышенную экспозицию розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать меньшую суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин представляет собой субстрат для различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрации розувастатина в плазме крови через взаимодействие с транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира/типа) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного приема этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Профиль безопасности периндоприла соответствует профилю безопасности ингибиторов АПФ.

Частые побочные реакции, которые наблюдались при применении:

• периндоприла: головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, нарушение зрения, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диарея, искажение вкуса (дисгевзия), диспепсия, тошнота, рвота, зуд, кожная сыпь, судороги мышц, астения;
• индапамида: реакции гиперчувствительности, преимущественно дерматологические, у пациентов, склонных к аллергическим и астматическим реакциям и макуло-папулезной сыпи.

Побочные реакции классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестна (единичные сообщения).

1) Частота побочных реакций рассчитана на основании спонтанных сообщений в течение клинических исследований.

2) См. раздел «Особенности применения».

3) Частота зависит от наличия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, наличие в анамнезе гипертензии).

4) См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития побочных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.

Дополнительная информация, касающаяся розувастатина

У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тесту полоски). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до «++» или более зарегистрированы через некоторое время у < 1% пациентов, применявших дозы 10 мг и 20 мг и у около 3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или спонтанно исчезала при продолжении применения препарата. Обзор данных клинических исследований и пострегистрационного применения не выявил причинно-следственной связи между протеинурией и острой или прогрессирующей болезнью почек.

У пациентов, лечившихся розувастатином, наблюдалась гематурия; данные клинических исследований указывают на то, что частота ее появления низкая.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, было сообщено при применении розувастатина, а также других статинов.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КК повышены (>5×ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

При приеме некоторых статинов наблюдали следующие побочные реакции:

• половая дисфункция;
• частные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Лекарственное средство не нуждается в специальных температурных условиях хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Новое место/KRKA, d.d., Novo mesto.