фармакодинамика. Механизм действия. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа угнетения) in vitro составляет менее 1 нмоль. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не угнетает другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и безопасность. Подагра. Эффективность фебуксостата была подтверждена в III фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований III фазы фебуксостат более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была часть пациентов, у которых в течение последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS III фазы, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была часть пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали больных, перенесших трансплантацию органов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat — APEX) III фазы было рандомизированным двойным слепым многоцентровым продолжительностью 28 нед. Всего были рандомизированы 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=134 ) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).
Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л) (табл. 1 и рис. 1).
Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial — FACT) III фазы было рандомизированным двойным слепым многоцентровым продолжительностью 52 нед. Всего рандомизированы 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=253).
Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в снижении и поддержании концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в 3 последних ежемесячных визитах

Исследование	Фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки	Фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки	Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки ¹
APEX (28 нед)	48%* (n=262)	65%*, ^# (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 нед)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Объединенные результаты	51%* (n=517)	63%*, ^# (n=519)	22% (n=519)

¹Результаты у пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n=10): пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509) в ходе анализа были объединены.
*p<0,001 по сравнению с аллопуринолом.
^#p<0,001 по сравнению с дозой 80 мг.
При применении фебуксостата снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и удерживалось долго. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на 2-й неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях III фазы.

Рис. 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по данным объединенных опорных исследований (III фаза)
Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и <2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, в 2 раза превышающей максимальную рекомендуемую.

Исследование CONFIRMS. CONFIRMS было рандомизированным контролируемым исследованием III фазы продолжительностью 26 нед, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего были рандомизированы 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По меньшей мере у 65% пациентов отмечали нарушение функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 нед.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составляла 45% в группе применения фебуксостата 40 мг, 67% в группе применения фебуксостата 80 мг и 42% в группе применения аллопуринола 300/200 мг соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек. В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостата у 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг один раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.
При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев не отмечено независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).
Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался до уровня <6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% пациентов).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл. Исходная концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты ≥10 мг/дл отмечалась примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих больных первичная конечная точка эффективности (концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостата у 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, которые получали фебуксостат в дозе 40 мг 1 раз в сутки, составляла 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49% (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки — 31% (72/230 ).
Клинические результаты: доля пациентов, нуждающихся в терапии при приступах подагры. В исследовании APEX в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которые нуждались в терапии при приступах подагры, сравнивали с пациентами, применявшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) и плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. 46–55% пациентов получали лечение приступов подагры с 8-й недели и с 28-й недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 нед исследований (24–28 нед), наблюдались у 15% пациентов группы применения фебуксостата 80 мг и 120 мг, 14% участников группы применения аллопуринола 300 мг и 20% пациентов группы плацебо.
В исследовании FACT в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которые нуждались в терапии при приступах подагры, сравнивали с пациентами обеих терапевтических групп, в которых применяли фебуксостат 80 мг (22%) и аллопуринол 300 мг ( 21%). После 8-недельного профилактического периода частота приступов повысилась и со временем постепенно снизилась (64 и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52-й недели). Приступы подагры в течение последних 4 нед исследований (49–52-я неделя) выявлены у 6–8% пациентов группы применения фебуксостата 80 мг и 120 мг и в 11% больных группы применения аллопуринола 300 мг.
Доля пациентов, нуждающихся в лечении обострений подагры (исследование APEX и FACT), была меньше в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл или <4,0 мг/дл, по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 нед лечения (с 20–24-й недели до 49–52-й недели).
Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении при приступах подагры (1 день каждые 6 мес), составила 31 и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждающихся в лечении при приступах подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.
Долгосрочные расширенные открытые исследования. EXCEL (C02-021) было трехлетним открытым мультицентровым рандомизированным расширенным аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности III фазы, проводившимся для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования III фазы (APEX или FACT). Всего в исследование включено 1086 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69% пациентов коррекции терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалось. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли >6,0 мг/дл, были исключены из исследования.
Уровни концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменились (например у 91 и 93% пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг соответственно, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли <6,0 мг/дл на 36-й месяц).
По данным трехлетнего наблюдения отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24-й и 30–36-й месяц. Менее 4% пациентов нуждались в лечении во время приступов (то есть более чем у 96% больных необходимость в лечении приступов отсутствует).
У 46 и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начала до последнего визита.
FOCUS (TMX-01-005) было 5-летним открытым мультицентровым расширенным исследованием безопасности II фазы, проводившимся с участием пациентов, закончивших 4-недельный прием фебуксостата с двойной слепой дозировкой в исследовании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты <6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.
Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время последнего визита составляла более 80% (81–100%) в каждой из групп применения фебуксостата.
В ІІІ фазе клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, отмечали незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота этих изменений была сходна с таковой при применении аллопуринола (4,2%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного периода, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Послерегистрационные долгосрочные исследования. Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия более низкой эффективности, во время которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микро- или макроангиопатий. Для достижения плазменного уровня мочевой кислоты <6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени и с 200 до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления тяжелых побочных сердечно-сосудистых явлений (ТПССЯ), включавших нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией.
Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с целями лечения, включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили хотя бы одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.
В целом 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 мес, средняя продолжительность воздействия лекарственного средства составляла 728 дней у пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней у пациентов группы аллопуринола (n=3092).
Первичная конечная точка ТПССЯ достигнута с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% против 10,4% пациентов соответственно, относительный риск (ОР) 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал (ДИ) 0,89–1,21).
При анализе отдельных компонентов ТПССЯ частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе фебуксостата по сравнению с аллопуринолом (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73). Частота других ТПССЯ была сходной в группах фебуксостата и аллопуринола, а именно: нелетального инфаркта миокарда (3,6 против 3,8% пациентов; ЧСС 0,93; 95% ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта (2,3 против 2,3% пациентов; ЧСС 1,01; 95% ДИ 0,73–1,41) и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии (1,6 против 1,8% пациентов; ЧСС 0,86; 95% ДИ 0,59–1,26).
Частота смертности по всем причинам также была выше в группе фебуксостата по сравнению с аллопуринолом (7,8 против 6,4% пациентов; ЧСС 1,22; 95% ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловлено более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота возникновения необходимости в госпитализации по поводу сердечной недостаточности, по поводу аритмии, которая не связана с ишемией, венозными тромбоэмболическими осложнениями, и по поводу преходящих ишемических приступов была сопоставимой в группах применения фебуксостата и аллопуринола.
Синдром лизиса опухолей (СЛО). Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.
FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1) двойное слепое опорное исследование III фазы, в котором сравнивали применение фебуксостата в дозе 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозе 200–600 мг/сут (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC), с 1-го по 8-й день каждая.
В исследование включили 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию и имевших среднюю/высокую степень риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1-8 (мг·ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0±225,71 по сравнению с 708,0±234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: −196,794 (95% ДИ −238,600; −154,988), p<0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не выявлено (−0,83±26,98 по сравнению с −4,92±16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 (95% ДИ −0,6467; 8,8406), p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не отмечено (8,1 и 9,2% в группе фебуксостата и аллопуринола соответственно; ОР 0,875 (95% ДИ 0,4408–1,7369), p=0,8488), и клиники синдрома распада опухоли не выявлено (1,7 и 1,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; ОР 0,994 (95% ДИ 0,9691; 1,0199), p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составляла 67,6% по сравнению с 64,7 и 6,4% по сравнению с 6,4% в группах фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения фебуксостата и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например для больных, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.
Фармакокинетика. У здоровых добровольцев C_max в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах 10–120 мг. При дозах 120–300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 ч накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный T_½ фебуксостата составлял около 5–8 ч. Проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.
Всасывание. Фебуксостат быстро (T_max (время достижения C_max) 1,0–1,5 ч) и хорошо (по меньшей мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 или 120 мг 1 раз в сутки C_max соответственно составляет 2,8–3,2 и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей C_max снижалась на 49 и 38%, а AUC — на 18 и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) фебуксостата меняется с 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.
Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них выявлены в плазме крови человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP 1А1, CYP 1А2, CYP 2С8 или CYP 2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.
Выведение. Фебуксостат экскретируется из организма печенью и почками. После перорального применения ¹⁴С-фебуксостата в дозе 80 мг около 49% выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, около 45% дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).
Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не отмечено изменений С_max фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с больными с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·ч/мл у больных с тяжелой почечной недостаточностью. C_max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекции дозы лекарственного средства не требуется.
Печеночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не отмечено существенных изменений С_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда — Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с больными с нормальной функцией печени. Исследования лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводились.
Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата С_max и AUC фебуксостата у женщин были на 24 и 12% соответственно выше, чем у мужчин. Однако С_max и AUC, скорректированные по массе тела, были схожими в обеих группах, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Фебуксостат Ксантис (Febuxostat Xantis)