Фебуксостат Ксантис таблетки, покрытые пленочной оболочкой 120 мг блистер, №28 Лекарственный препарат

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, магния оксид легкий; оболочка: поливиниловый спирт, частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е172).

Фебуксостат - 120 мг

фармакодинамика. Механизм действия. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа угнетения) in vitro составляет менее 1 нмоль. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не угнетает другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и безопасность. Подагра. Эффективность фебуксостата была подтверждена в III фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований III фазы фебуксостат более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была часть пациентов, у которых в течение последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS III фазы, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была часть пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали больных, перенесших трансплантацию органов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat — APEX) III фазы было рандомизированным двойным слепым многоцентровым продолжительностью 28 нед. Всего были рандомизированы 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=134 ) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).
Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л) (табл. 1 и рис. 1).
Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial — FACT) III фазы было рандомизированным двойным слепым многоцентровым продолжительностью 52 нед. Всего рандомизированы 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=253).
Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в снижении и поддержании концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в 3 последних ежемесячных визитах

¹Результаты у пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n=10): пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509) в ходе анализа были объединены.
*p<0,001 по сравнению с аллопуринолом.
^#p<0,001 по сравнению с дозой 80 мг.
При применении фебуксостата снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и удерживалось долго. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на 2-й неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях III фазы.



Рис. 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по данным объединенных опорных исследований (III фаза)
Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и <2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, в 2 раза превышающей максимальную рекомендуемую.

Исследование CONFIRMS. CONFIRMS было рандомизированным контролируемым исследованием III фазы продолжительностью 26 нед, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего были рандомизированы 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По меньшей мере у 65% пациентов отмечали нарушение функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 нед.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составляла 45% в группе применения фебуксостата 40 мг, 67% в группе применения фебуксостата 80 мг и 42% в группе применения аллопуринола 300/200 мг соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек. В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостата у 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг один раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.
При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев не отмечено независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).
Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался до уровня <6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% пациентов).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл. Исходная концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты ≥10 мг/дл отмечалась примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих больных первичная конечная точка эффективности (концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостата у 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, которые получали фебуксостат в дозе 40 мг 1 раз в сутки, составляла 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49% (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки — 31% (72/230 ).
Клинические результаты: доля пациентов, нуждающихся в терапии при приступах подагры. В исследовании APEX в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которые нуждались в терапии при приступах подагры, сравнивали с пациентами, применявшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) и плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. 46–55% пациентов получали лечение приступов подагры с 8-й недели и с 28-й недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 нед исследований (24–28 нед), наблюдались у 15% пациентов группы применения фебуксостата 80 мг и 120 мг, 14% участников группы применения аллопуринола 300 мг и 20% пациентов группы плацебо.
В исследовании FACT в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которые нуждались в терапии при приступах подагры, сравнивали с пациентами обеих терапевтических групп, в которых применяли фебуксостат 80 мг (22%) и аллопуринол 300 мг ( 21%). После 8-недельного профилактического периода частота приступов повысилась и со временем постепенно снизилась (64 и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52-й недели). Приступы подагры в течение последних 4 нед исследований (49–52-я неделя) выявлены у 6–8% пациентов группы применения фебуксостата 80 мг и 120 мг и в 11% больных группы применения аллопуринола 300 мг.
Доля пациентов, нуждающихся в лечении обострений подагры (исследование APEX и FACT), была меньше в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл или <4,0 мг/дл, по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 нед лечения (с 20–24-й недели до 49–52-й недели).
Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении при приступах подагры (1 день каждые 6 мес), составила 31 и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждающихся в лечении при приступах подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.
Долгосрочные расширенные открытые исследования. EXCEL (C02-021) было трехлетним открытым мультицентровым рандомизированным расширенным аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности III фазы, проводившимся для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования III фазы (APEX или FACT). Всего в исследование включено 1086 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69% пациентов коррекции терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалось. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли >6,0 мг/дл, были исключены из исследования.
Уровни концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменились (например у 91 и 93% пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг соответственно, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли <6,0 мг/дл на 36-й месяц).
По данным трехлетнего наблюдения отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24-й и 30–36-й месяц. Менее 4% пациентов нуждались в лечении во время приступов (то есть более чем у 96% больных необходимость в лечении приступов отсутствует).
У 46 и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начала до последнего визита.
FOCUS (TMX-01-005) было 5-летним открытым мультицентровым расширенным исследованием безопасности II фазы, проводившимся с участием пациентов, закончивших 4-недельный прием фебуксостата с двойной слепой дозировкой в исследовании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты <6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.
Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время последнего визита составляла более 80% (81–100%) в каждой из групп применения фебуксостата.
В ІІІ фазе клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, отмечали незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота этих изменений была сходна с таковой при применении аллопуринола (4,2%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного периода, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Послерегистрационные долгосрочные исследования. Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия более низкой эффективности, во время которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микро- или макроангиопатий. Для достижения плазменного уровня мочевой кислоты <6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени и с 200 до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления тяжелых побочных сердечно-сосудистых явлений (ТПССЯ), включавших нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией.
Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с целями лечения, включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили хотя бы одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.
В целом 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 мес, средняя продолжительность воздействия лекарственного средства составляла 728 дней у пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней у пациентов группы аллопуринола (n=3092).
Первичная конечная точка ТПССЯ достигнута с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% против 10,4% пациентов соответственно, относительный риск (ОР) 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал (ДИ) 0,89–1,21).
При анализе отдельных компонентов ТПССЯ частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе фебуксостата по сравнению с аллопуринолом (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73). Частота других ТПССЯ была сходной в группах фебуксостата и аллопуринола, а именно: нелетального инфаркта миокарда (3,6 против 3,8% пациентов; ЧСС 0,93; 95% ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта (2,3 против 2,3% пациентов; ЧСС 1,01; 95% ДИ 0,73–1,41) и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии (1,6 против 1,8% пациентов; ЧСС 0,86; 95% ДИ 0,59–1,26).
Частота смертности по всем причинам также была выше в группе фебуксостата по сравнению с аллопуринолом (7,8 против 6,4% пациентов; ЧСС 1,22; 95% ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловлено более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота возникновения необходимости в госпитализации по поводу сердечной недостаточности, по поводу аритмии, которая не связана с ишемией, венозными тромбоэмболическими осложнениями, и по поводу преходящих ишемических приступов была сопоставимой в группах применения фебуксостата и аллопуринола.
Синдром лизиса опухолей (СЛО). Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.
FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1) двойное слепое опорное исследование III фазы, в котором сравнивали применение фебуксостата в дозе 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозе 200–600 мг/сут (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC), с 1-го по 8-й день каждая.
В исследование включили 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию и имевших среднюю/высокую степень риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1-8 (мг·ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0±225,71 по сравнению с 708,0±234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: −196,794 (95% ДИ −238,600; −154,988), p<0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не выявлено (−0,83±26,98 по сравнению с −4,92±16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 (95% ДИ −0,6467; 8,8406), p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не отмечено (8,1 и 9,2% в группе фебуксостата и аллопуринола соответственно; ОР 0,875 (95% ДИ 0,4408–1,7369), p=0,8488), и клиники синдрома распада опухоли не выявлено (1,7 и 1,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; ОР 0,994 (95% ДИ 0,9691; 1,0199), p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составляла 67,6% по сравнению с 64,7 и 6,4% по сравнению с 6,4% в группах фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения фебуксостата и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например для больных, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.
Фармакокинетика. У здоровых добровольцев C_max в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах 10–120 мг. При дозах 120–300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 ч накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный T_½ фебуксостата составлял около 5–8 ч. Проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.
Всасывание. Фебуксостат быстро (T_max (время достижения C_max) 1,0–1,5 ч) и хорошо (по меньшей мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 или 120 мг 1 раз в сутки C_max соответственно составляет 2,8–3,2 и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей C_max снижалась на 49 и 38%, а AUC — на 18 и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) фебуксостата меняется с 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.
Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них выявлены в плазме крови человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP 1А1, CYP 1А2, CYP 2С8 или CYP 2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.
Выведение. Фебуксостат экскретируется из организма печенью и почками. После перорального применения ¹⁴С-фебуксостата в дозе 80 мг около 49% выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, около 45% дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).
Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не отмечено изменений С_max фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с больными с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·ч/мл у больных с тяжелой почечной недостаточностью. C_max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекции дозы лекарственного средства не требуется.
Печеночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не отмечено существенных изменений С_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда — Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с больными с нормальной функцией печени. Исследования лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводились.
Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата С_max и AUC фебуксостата у женщин были на 24 и 12% соответственно выше, чем у мужчин. Однако С_max и AUC, скорректированные по массе тела, были схожими в обеих группах, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Фебуксостат Ксантис 80 мг и Фебуксостат Ксантис 120 мг. Применять при хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.
Фебуксостат Ксантис 120 мг. Применять для лечения и профилактики гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО.
Фебуксостат Ксантис показан взрослым пациентам.

дозировка
Подагра. Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 нед лечения, следует рассмотреть повышение дозы фебуксостата до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства проявляется довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 нед. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание ее на уровне <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Рекомендуемая продолжительность профилактики приступов подагры — не менее 6 мес.
СЛО. Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.
Применение фебуксостата следует начинать за 2 дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 сут; однако продолжительность терапии можно продлить до 9 сут в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценкой.
Пациенты пожилого возраста. Для этой категории пациентов коррекции дозы не требуется.
Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводились.
Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.
СЛО. Из опорного исследования III фазы (FLORENCE) были исключены только лица с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требовалась.
Способ применения. Фебуксостат Ксантис применяется перорально, независимо от приема пищи.
Дети. Безопасность и эффективность применения фебуксостата у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по применению отсутствуют.

гиперчувствительность к активному веществу или любому другому вспомогательному веществу лекарственного средства, указанному в разделе СОСТАВ.

наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, применявших дозу 10–300 мг) и в процессе постмаркетингового наблюдения у больных с подагрой отмечены обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти побочные реакции были в большинстве случаев легкой или средней степени тяжести. В период постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности к фебуксостату, иногда с системными реакциями, и о редких случаях внезапной сердечной смерти.
Частоту следующих побочных эффектов фебуксостата классифицировали следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10 000 до <1/1000 ). Частота развития побочных реакций основывается на результатах исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата у пациентов с подагрой.
В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.
Таблица 2. Побочные реакции, которые отмечали в III фазе комбинированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой

*Побочные реакции, которые отмечены в период постмаркетингового наблюдения.
**Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, которые требовали терапевтического вмешательства, наблюдались в исследованиях III фазы, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.
***См. Фармакодинамика относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в III фазе индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.

Описание отдельных побочных реакций. В рамках постмаркетингового наблюдения получали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности к фебуксостату, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности к фебуксостату могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированной макулопапулезной сыпью, генерализованной или эксфолиативной сыпью, а также поражением кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов (печень и почки, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит).
Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.
СЛО. В ходе рандомизированного двойного слепого опорного исследования III фазы FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, которые подвергались химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), только у 22 (6,4%) пациентов выявлены побочные реакции, а именно у 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени.
В целом в ходе исследования FLORENCE дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостата у пациентов с подагрой не выявлено, за исключением трех указанных ниже побочных реакций (см. табл. 2).
Со стороны сердца: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.
Со стороны сосудистой системы: нечасто — кровотечения.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играют важную роль. Это позволяет осуществлять наблюдение за соотношением польза/риск при применении лекарственного средства. Работники здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

сердечно-сосудистые заболевания. Лечение хронической гиперурикемии. Пациентам с предыдущими серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например с инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) не следует назначать лечение фебуксостатом, за исключением случаев, когда отсутствуют другие надлежащие варианты терапии.
В исследованиях APEX и FACT в общей группе применения фебуксостата отмечали увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с группой аллопуринола (в том числе летальный исход в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт): 1,3 по сравнению с 0,3 случая на 100 пациенто-лет, — в отличие от исследования CONFIRMS (детальное описание исследования см. в разделе Фармакодинамика). Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, о которых сообщалось в комбинированных исследованиях III фазы (исследования APEX, FACT и CONFIRMS), составила 0,7 по сравнению с 0,6 случая на 100 пациенто-лет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений составила 1,2 и 0,6 случая на 100 пациенто-лет в группах фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверными, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были заболевания, возникшие в результате атеросклероза и/или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности, в анамнезе.
В пострегистрационном исследовании CARES (подробно см. в разделе Фармакодинамика) частота ТПССЯ была сходной в группах фебуксостата и аллопуринола (ОР 1,03; 95% ДИ 0,89–1,21), но наблюдался высокий уровень частоты случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73).
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛО. Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО и применяющие фебуксостат, при наличии клинических показаний нуждаются в наблюдении кардиолога.
Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам. В рамках постмаркетингового наблюдения поступали редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, в том числе об угрожающем жизни синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и острых анафилактических реакциях/шоке. В большинстве случаев такие реакции возникали в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких пациентов отмечали нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, и они нуждаются в наблюдении в отношении развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, в том числе синдрома Стивенса — Джонсона, применение фебуксостата следует немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента возникла аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, или острые анафилактические реакции/шок, повторное назначение фебуксостата противопоказано.
Обострение (приступ) подагры. Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения заболевания. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в связи с выходом уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВП или колхицин на период не менее 6 мес для профилактики приступов подагры.
В случае развития приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов. У пациентов с ускоренным образованием уратов (например на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша — Нихана) возможно существенное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не выявлено в опорном клиническом исследовании фебуксостата при СЛО. В виду ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам с синдромом Леша — Нихана.
Меркаптопурин/азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности. Каких-либо исследований взаимодействия у людей не проводилось.
Если комбинации избежать невозможно, рекомендуется снизить дозу меркаптопурина/азатиоприна. На основании имитационного моделирования и анализа данных доклинического исследования на крысах, при одновременном применении фебуксостата дозу меркаптопурина/азатиоприна следует снизить до 20% или меньше предварительно назначенной дозы, чтобы избежать возможных гематологических воздействий (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Состояние пациента следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна следует впоследствии корректировать на основании оценки терапевтического ответа и возникновения возможных токсических эффектов.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостата у этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.
Теофиллин. Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало каких-либо фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных о фебуксостате в дозе 120 мг нет.
Заболевания печени. В ходе комбинированной III фазы клинических исследований у 5,0% пациентов, получавших фебуксостат, отмечали незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.
Заболевания щитовидной железы. У 5,5% пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) в долгосрочных открытых расширенных исследованиях. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции щитовидной железы.
Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы препарат не показан.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Ограниченный опыт применения фебуксостата в период беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять в период беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и негативно влияет на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.
Фертильность. В исследовании фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сут не выявлено зависимости побочных реакций от дозы. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Поступали сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушении четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, которые применяют фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

меркаптопурин/азатиоприн. В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат угнетает ксантиноксидазу, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови и вызвать токсическую реакцию. Исследование взаимодействия фебуксостата с препаратами (кроме теофиллина), которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводились с участием людей.
Имитационное моделирование и анализ данных доклинического исследования на крысах указывают на то, что в случае одновременного введения фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует снизить до 20% или меньше ранее назначенной дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исследования взаимодействия фебуксостата во время другой цитотоксической химиотерапии не проводились. В ходе опорного исследования пациентам со СЛО с несколькими режимами химиотерапии назначали фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако в ходе этого исследования взаимодействия «лекарственный препарат — лекарственный препарат» и «лекарственный препарат — заболевание» не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, назначаемыми одновременно, исключать нельзя.
Розиглитазон/субстраты CYP 2C8. Фебуксостат является слабым ингибитором CYP 2C8 in vitro. В ходе исследования у здоровых добровольцев сочетанное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократно введенной перорально дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует отсутствие угнетения фебуксостатом фермента CYP 2C8 in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP 2C8 не предусматривает коррекции дозы этих препаратов.
Теофиллин. Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не отмечалось каких-либо фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предосторожностей. Данных о фебуксостате в дозе 120 мг нет.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВП и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (C_max составляет 28%, AUC — 41%, T_½ — 26%). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением выраженности побочных реакций.
Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их дозы.
Индукторы глюкуронизации. Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 нед одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин. Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.
Также не следует менять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.
Одновременное применение фебуксостата с варфарином не предусматривает изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 или 120 мг один раз в сутки) с варфарином у здоровых добровольцев не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP 2D6. По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP 2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, отмечали увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP 2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP 2D6 in vivo.
Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP 2D6 нет необходимости в коррекции их дозы.
Антацидные средства. При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечаются задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 ч) и снижение C_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

в случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.